項(xiàng)目二 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性課件

1、任務(wù)1：結(jié)構(gòu)特異性和結(jié)構(gòu)非特異性藥物 任務(wù)2：影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素 任務(wù)3：理化性質(zhì)、電子分布密度、鍵合特性、立體結(jié)構(gòu)等對藥效的影響項(xiàng)目二 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性學(xué)習(xí)目標(biāo)1、掌握影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素2、掌握理化性質(zhì)、電子分布密度、鍵合特性、立體結(jié)構(gòu)等對藥效的影響3、了解結(jié)構(gòu)特異性和結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物- 藥物活性主要取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)，與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系不大，當(dāng)結(jié)構(gòu)改變時活性并無大的變化結(jié)構(gòu)特異性藥物- 結(jié)構(gòu)特異性藥物作用靶點(diǎn)是不同的受體，其活性除與藥物分子的理化性質(zhì)有關(guān)外，主要還與藥物分子與受體的相互作用和相互匹配有關(guān)，化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加變化，會直接影響其藥效的性質(zhì)

2、。任務(wù)1：結(jié)構(gòu)特異性和結(jié)構(gòu)非特異性藥物任務(wù)2：影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素一、影響藥物藥效的主要因素（1）藥物在作用部位的濃度 藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效。（2）藥物和受體的相互作用 藥物和作用部位受體相互作用，形成復(fù)合物，產(chǎn)生生物化學(xué)和生物物理的變化。補(bǔ)充內(nèi)容：受體理論(一)受體的基本概念受體是存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核上的大分子化合物(如蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等)，能與特異性配體(藥物、遞質(zhì)、激素、內(nèi)源性活性物質(zhì))結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。與受體結(jié)合的特異性物質(zhì)稱為配體或配基。受體上能與配體相結(jié)合的活性基團(tuán)，稱受點(diǎn)或位點(diǎn)。(二)受體特性受體具有飽和性、特異性、可逆性、高親和力、

3、結(jié)構(gòu)專一性、立體選擇性、區(qū)域分布性。（三）受體的主要特征包括： 受體與配體結(jié)合的特異性是受體的最基本特點(diǎn)，保證信號傳導(dǎo)的正確性。配體和受體的結(jié)合是一種分子識別過程，它依靠氫鍵、離子鍵與范德華力的作用使兩者結(jié)合，配體和受體分子空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性是特異性結(jié)合的主要因素。 受體細(xì)胞藥物與受體間相互作用藥物與蛋白結(jié)合情況：中間綠色為藥物分子，A、B、C、D為四個主要結(jié)合點(diǎn)，周圍為組成蛋白的部分氨基酸 。特異性除了可以理解為一種受體僅能與一種配體結(jié)合之外，還可以表現(xiàn)為在同一細(xì)胞或不同類型的細(xì)胞中，同一配體可能有兩種或兩種以上的不同受體；同一配體與不同類型受體結(jié)合會產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)，例如腎上腺素作用于皮膚

4、粘膜血管上的受體使血管平滑肌收縮，作用于支氣管平滑肌等使其舒張。 高度的親和力 配體與受體結(jié)合的飽和性 任務(wù)3：掌握理化性質(zhì)、電子分布密度、鍵合特性、立體結(jié)構(gòu)等對藥效的影響一、藥物的理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系 （一）藥物溶解度和分配系數(shù)對藥效的影響1.脂水分配系數(shù)P ：藥物的脂溶性和水溶性的相對大小一般以脂水分配系數(shù)P表示。 藥物在生物相中的平衡濃度與在水相中的平衡濃度之比。 P=Co/Cw 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性的特點(diǎn)。藥物分子的水溶性大小與以下因素有關(guān)：（1）分子的極性和所含極性基團(tuán)相關(guān)（2）其形成氫鍵的能力（3）晶格能藥物分子結(jié)構(gòu)中如果含有較大的烴基、鹵素原子、碳鏈和脂環(huán)等非極性部

5、分，會導(dǎo)致藥物的脂溶性增大。改變分子的結(jié)構(gòu)將對脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著的影響。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。血腦屏障定義：血腦屏障是指腦毛細(xì)血管阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進(jìn)入腦組織的結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)初，科學(xué)家給動物靜脈注射苯丙胺后，此藥可以分布到全身的組織器官，唯獨(dú)腦組織沒有它的蹤跡。注射臺盼藍(lán)涂料以后，全身組織都著色，而腦和脊髓則不著色。以后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)很多藥物和染料注入動物體后，都有類似的分布情況。這些事實(shí)都啟示人們想到有保護(hù)腦組織的“屏障”存在。脂溶性越高的溶質(zhì)通過屏障進(jìn)入腦組織的速度也越快。水溶性越強(qiáng)，通過血腦屏障的能力也越差。 （二）藥物的解離度對藥

6、效的影響藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，再起作用，因此藥物須有適宜的解離度。（離子型難以通過脂質(zhì)組成的細(xì)胞膜） 弱酸類、弱堿類藥物的解離常數(shù)pKa: 弱酸類：pKa=pH+LgRNH3+/RCOO- 弱堿類：pKa=pH+LgRNH2/RCOOH改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，有時會對弱酸或弱堿性藥物的解離度產(chǎn)生較大的影響。二、電子云密度對藥效的影響 由于原子的電負(fù)性不同，由不同原子組成的分子就存在著電子云密度分布不均勻的狀態(tài)，藥物的電性性質(zhì)與生物活性有密切關(guān)系，受體大多是蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)是由肽組成的，其電子云密度分布也是不均勻的。如果電荷密度分布正好和其特定受體相適應(yīng)，那么藥物的

7、正、負(fù)電荷和受體的負(fù)、正電荷產(chǎn)生靜電引力，同時藥物與受體接近到一定程度時，相互間的范德華力增加，藥物與受體容易形成復(fù)合物而增加活性。三、鍵合特性對藥效的影響1、共價鍵合類型共價鍵合為不可逆結(jié)合，主要發(fā)生在化學(xué)治療藥物作用機(jī)制上，如抗腫瘤藥物2、非共價鍵合類型（1）氫鍵：結(jié)合形式有：C-H,N-H,F-H,O-H -OH,-NH,-SH, FH, HCl氫鍵的作用： a.通過形成氫鍵增加藥物的穩(wěn)定性，如：嘌呤核嘧啶堿之間的氫鍵，蛋白質(zhì)-螺旋三級結(jié)構(gòu)通過氫鍵 b.藥物分子與溶劑分子形成氫鍵增加其溶解度：形成分子內(nèi)或分子間氫鍵，在極性溶劑中的s減小，非極性溶劑中的s增加，如水楊酸甲酯（2）離子-偶極

8、和偶極-偶極相互作用 離子-偶極和偶極-偶極的形成： 常見于羰基類化合物，這種相互作用對穩(wěn)定藥物受體復(fù)合物起到重要作用。（3）電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物：如苯甲酸鈉與咖啡因形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物安鈉咖，可增加咖啡因的穩(wěn)定性和溶解度。（4）范德華力：非極性分子中的不同原子產(chǎn)生的暫時的不對稱電荷分布即這種暫時的偶極，使藥物分子和生物分子相互作用時得到弱引力即范德華力（5）疏水性相互作用：藥物分子和生物分子的非極性鏈部分相互作用時，由于其間的親脂能力接近，結(jié)合較緊密，使得兩者周圍圍繞的能量較高的分子層破壞，形成無序水分子狀態(tài)，即疏水結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致體系能量較低。1.幾何異構(gòu)對藥效的影響順式（Z）、反式(E)異構(gòu)體理化性質(zhì)不同，吸收、分布、排泄不同，藥效也不同。四、藥物的立體結(jié)構(gòu)對藥效的影響2.光學(xué)異構(gòu)對藥效的影響（1）不同的光學(xué)異構(gòu)體具有相同的活性 如：左旋和右旋氯喹具有相同的抗瘧作用（2）不同的光學(xué)異構(gòu)體活性強(qiáng)弱不同一種異構(gòu)體的活性高于另一種異構(gòu)體一種異構(gòu)體有活性，而另一種沒有：如布洛芬只有右旋體有活性（3）不同的光學(xué)異構(gòu)體