抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)課件

1、抗高血壓藥物和利尿藥第十二章Antihypertensive Agents and DiureticsP269抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)1抗高血壓藥物和利尿藥第十二章Antihypertensive本章學習要求1、了解抗高血壓藥的發(fā)展。2、熟悉抗高血壓藥物的分類、作用靶點和作用機理。3、了解腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)在血壓調節(jié)過程中的作用；掌握該系統(tǒng)中ACE抑制劑和AII受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展過程?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩帉W專業(yè)2本章學習要求1、了解抗高血壓藥的發(fā)展。抗高血壓藥物及利尿藥藥4、掌握卡托普利、依那普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地爾硫卓、氫氯噻嗪的結構、性質及臨床用途。5、熟悉利

2、血平、鹽酸維拉帕米、桂利嗪、呋塞米的結構、性質及臨床應用。6、掌握卡托普利的合成?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩帉W專業(yè)34、掌握卡托普利、依那普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地爾 抗高血壓藥物第一節(jié)Antihypertensive Agents抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)4 抗高血壓藥物第一節(jié)Antihypertensive Age影響血壓高低的因素心輸出量：與心臟、腎臟及靜脈血管（容量血管）有關。全身血管阻力：與小動脈（阻力血管）有關。受交感神經系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的調節(jié)抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)5影響血壓高低的因素心輸出量：與心臟、腎臟及靜脈血管（容量血管交感神經藥物 中樞性降壓

3、藥、神經節(jié)阻斷藥、 作用于神經末梢 的藥物、受體阻斷劑、受體阻斷劑。 血管擴張藥物作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物 血管緊張素轉換酶（ACE)抑制劑、 血管緊張素受體拮抗劑 鈣離子通道拮抗劑 利尿降壓藥抗高血壓藥物按作用機理分類抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)6交感神經藥物抗高血壓藥物按作用機理分類抗高血壓藥物及利尿藥藥神經節(jié)阻斷藥主要是與ACh競爭N2受體，切斷神經沖動的傳導，引起血管舒張，血壓下降。降壓作用強而可靠，但副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等，現(xiàn)已少用。 主要為具有位阻的胺類或季銨類化合物。P275一、交感神經藥物抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)7神經節(jié)阻斷藥主要是與ACh競爭N

4、2受體，切斷神經沖動的傳導， 利舍平Reserpine從印度蘿芙木植物提取的一種生物堿。抑制NE等神經遞質進入囊泡中儲存，使其被MAO破壞失活，從而導致神經末梢遞質耗竭。降壓作用溫和而持久，適于輕度高血壓。此外，還有鎮(zhèn)靜安定作用，故對老年和有精神病癥狀的患者尤為適宜。 P272作用于神經末梢的藥物抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)8 利舍平Reserpine從印度蘿芙木植物提取的一種生物利舍平的不穩(wěn)定性在光和氧的存在下極易氧化。先生成3,4-二去氫利舍平，進一步氧化生成3,4,5,6-四去氫利舍平, 進一步氧化生成褐色和黃色的聚合物，所以應避光保存。P272抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)9利舍平的不穩(wěn)

5、定性在光和氧的存在下極易氧化。先生成3,4-二去在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個酯基，生成利舍平酸。 在光和熱的影響下，本品的3-H能發(fā)生差向異構化，生成無效的3-異利舍平?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩帉W專業(yè)10在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個酯基，生成利米諾地爾Minoxidil又名長壓定，作用強而持久，可用于頑固性高血壓、原發(fā)性高血壓和腎性高血壓等。久用出現(xiàn)多毛癥，已有將其作為治療男性脫發(fā)外用藥的報道。 P276二、血管擴張藥物抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)11米諾地爾Minoxidil又名長壓定，作用強而持久，可用于頑三、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物R

6、enin-angiotensin-aldosterone systemRAS或RAAS P278抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)12三、作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物Renin-an（一）血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）含巰基的ACE抑制劑含二羧基的ACE抑制劑含磷?；腁CE抑制劑 P279抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)13（一）血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）含巰基的ACE抑制劑卡托普利Captopril第一個用于臨床的ACE抑制劑。有2個手性中心，均為S構型。對各型高血壓均有明顯的降壓作用。 副作用較少，可口服。P2821、含巰基的ACE抑制劑 抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)14卡

7、托普利Captopril第一個用于臨床的ACE抑制劑。P卡托普利的副作用 引起皮疹和味覺障礙；當劑量減少或停藥后，這些副作用通?？梢韵?，且青霉胺（含有巰基）也有相似的副作用。因此證實了這些副作用與巰基的存在有關。P284抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)15卡托普利的副作用 引起皮疹和味覺障礙；P284抗高血壓藥物及卡托普利的不穩(wěn)定性及體內代謝由于巰基的存在，卡托普利易被氧化，發(fā)生二聚反應而生成二硫聚合物。體內有4050的藥物以原藥形式排泄，而剩下的以二硫聚合物或卡托普利-半胱氨酸結合物排泄。P283抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)16卡托普利的不穩(wěn)定性及體內代謝由于巰基的存在，卡托普利易被氧化抗高血

8、壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)17抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)17卡托普利的合成抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)18卡托普利的合成抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)18依那普利Enalapril活性強于卡托普利，口服生物利用度良好，作用時間較長，每日口服1次。 為前藥，體內經酯酶水解成依那普利拉而發(fā)揮作用。 不含巰基，沒有味覺消失的副作用。P2862、二羧基的ACE抑制劑 抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)19依那普利Enalapril活性強于卡托普利，口服生物利用度良依那普利依那普利拉抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)20依那普利依那普利拉抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)20賴諾普利Lisinopril活性強于卡托普利，作用

9、時間較長，每日口服1次。不含巰基，沒有味覺消失的副作用。 不經肝臟代謝，適合于肝功能不全的高血壓患者。P285抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)21賴諾普利Lisinopril活性強于卡托普利，作用時間較長， 洛沙坦Losartan降壓作用類似于ACE抑制劑，但干咳等副作用降低，可口服。服用本品所引起的心血管效應歸因于母體藥物和其代謝物的聯(lián)合作用。P293（二）血管緊張素(A)受體拮抗劑抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)22 洛沙坦Losartan降壓作用類似于ACE抑制劑，但干咳等洛沙坦的體內代謝約14%的洛沙坦發(fā)生氧化代謝，氧化產物的作用是洛沙坦的1014倍。 P294抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)23

10、洛沙坦的體內代謝約14%的洛沙坦發(fā)生氧化代謝，氧化產物的作用 纈沙坦Valsartan 第一個不含咪唑環(huán)的A受體拮抗劑，作用稍強于洛沙坦。其結構中的酰胺基與洛沙坦的咪唑環(huán)上的N一樣，可與受體形成氫鍵。 P291抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)24 纈沙坦Valsartan 第一個不含咪唑環(huán)的A受體拮抗1, 4-二氫吡啶類（如硝苯地平）芳烷基胺類（如維拉帕米）苯并硫氮雜卓類（如地爾硫卓）二苯基哌嗪類 (如氟桂嗪 )P296四、鈣離子拮抗劑 （Calcium Antagonists，Ca-A）抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)251, 4-二氫吡啶類（如硝苯地平）P296四、鈣離子拮抗劑抗1, 4-二氫吡啶

11、類 1, 4-二氫吡啶類是目前特異性高、作用很強的一類鈣拮抗劑，具有很強的擴血管作用。結構通式：地平dipineP296抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)261, 4-二氫吡啶類 1, 4-二氫吡啶類是目前特異性硝苯地平Nifedipine第一個用于臨床的二氫吡啶類鈣拮抗劑。 具有強烈的血管擴張作用，對冠脈痙攣所致的變異性心絞痛有較好的療效，對重癥高血壓的療效好，但無抗心律失常作用。經肝臟代謝，代謝物均無活性。 P298抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)27硝苯地平Nifedipine第一個用于臨床的二氫吡啶類鈣拮硝苯地平的不穩(wěn)定性對光敏感，在光照和氧化劑存在條件下分別生成兩種降解氧化產物。P298抗高血

12、壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)28硝苯地平的不穩(wěn)定性對光敏感，在光照和氧化劑存在條件下分別生成20世紀80年代以后，又有大量的二氫吡啶類鈣拮抗劑上市，稱第二代Ca-A。第二代Ca-A具有更高的血管選擇性，如腦血管、冠狀血管等，增加這些部位的血流量?？垢哐獕核幬锛袄蛩幩帉W專業(yè)2920世紀80年代以后，又有大量的二氫吡啶類鈣拮抗劑上市，稱第 尼群地平Nitrendipine 尼莫地平Nimodipine 尼群地平的降壓持續(xù)時間長；尼莫地平選擇性擴張腦血管，增加腦血流。P297抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)30 尼群地平Nitrendipine 尼莫地平Nimodi 氨氯地平 Amlodipine 直接舒張

13、血管平滑肌，具有降壓作用，同時可改善心絞痛發(fā)作，并對心肌無負性肌力作用，故心衰病人患有高血壓和心絞痛時首選該藥物。作用時間長, 生物利用度近100%，其吸收不受食物影響。P299抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)31 氨氯地平 Amlodipine 直接舒張血管平滑肌，具有1, 4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的構效關系 1, 4-二氫吡啶環(huán)是必要的，若氧化性為吡啶或還原為哌啶，則活性消失。二氫吡啶環(huán)的氮原子上不宜有取代基，若有須在體內代謝中易于離去。P297抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)321, 4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的構效關系 1, 4-二氫吡C2和C6位上的取代基大多為甲基，只有氨氯地平例外，卻具

14、有更好的活性。C3和C5位上的酯基優(yōu)于其它基團，且為不同的酯基時的活性優(yōu)于相同的酯基。當C3和C5位上的酯基不同時，C4位的碳原子為手性碳，光學異構體的作用有很大的差異，一般S異構體的活性較強。抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)33C2和C6位上的取代基大多為甲基，只有氨氯地平例外，卻具有更C4位的芳香取代基以取代苯基較好，若C4位為小的非平面烷基或環(huán)烷基，則活性大為減弱。苯環(huán)上的取代基X的大小和位置對活性有很大的影響，而電性效應的影響不大。X以鄰位或間位取代時活性最大。抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)34C4位的芳香取代基以取代苯基較好，若C4位為小的非平面烷基或芳烷基胺類 維拉帕米Verapamil

15、 兼有抗心絞痛和抗心律失常作用，其S(-)異構體是室上性心動過速病人的首選藥物， R(+)異構體用于治療心絞痛。口服吸收完全，但存在首過效應，生物利用度低（約20）。 P303抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)35芳烷基胺類 維拉帕米Verapamil 兼有抗心絞痛和抗心苯并硫氮雜卓類 地爾硫卓Diltiazem用于治療包括變異型心絞痛在內的各種缺血性心臟病，也有減緩心率作用，降壓作用平穩(wěn)、緩和。 副作用較少。P301抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)36苯并硫氮雜卓類 地爾硫卓Diltiazem用于治療包括變地爾硫卓的體內代謝P302抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)37地爾硫卓的體內代謝P302抗高血壓藥物

16、及利尿藥藥學專業(yè)37二苯基哌嗪類 氟桂嗪Flunarizine 桂利嗪Cinnarizine對血管平滑肌的鈣通道有選擇性的抑制作用，主要用于腦血管疾病。P305抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)38二苯基哌嗪類 氟桂嗪Flunarizine 桂利Diuretics第二節(jié)利尿藥P306碳酸酐酶抑制劑髓袢升支利尿藥醛固酮拮抗劑 抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)39Diuretics第二節(jié)利尿藥P306碳酸酐酶抑制劑抗高血壓 乙酰唑胺Acetazolamide 為碳酸酐酶抑制劑（抑制能力是磺胺藥物的1000倍）。造成代謝性酸血癥，且長期服用會產生耐受性，目前很少單獨作為利尿藥使用。 可降低青光眼病人的眼內壓，

17、現(xiàn)主要用于治療青光眼。 P308一. 碳酸酐酶抑制劑抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)40 乙酰唑胺Acetazolamide 為碳酸酐酶抑制劑二、髓袢升支利尿藥通過抑制髓袢升支粗段皮質部和遠曲小管前段，抑制Na+和Cl-的轉運，使原尿Na+重吸收減少而發(fā)揮利尿作用。該類藥物作用迅速，且不受酸堿平衡變化的影響。 抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)41二、髓袢升支利尿藥通過抑制髓袢升支粗段皮質部和遠曲小管前段，噻嗪類 氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 能抑制腎小管對Na+和Cl-的再吸收，從而促進腎臟對NaCl的排泄；有降壓作用，常與其它降壓藥合用。可用于多種類型的水腫及高血壓。大劑量或長期

18、服用時，應與氯化鉀同服。 P310抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)42噻嗪類 氫氯噻嗪 Hydrochloro磺酰胺類 呋塞米Furosemide作用于腎髓質升支部位，抑制Na+和Cl-的重吸收，是噻嗪類利尿藥的810倍。能有效治療心因性水腫、肝硬化引起的腹水、腎性浮腫等，還有溫和的降壓作用?？诜行?，利尿作用迅速，持續(xù)時間較短。P312抗高血壓藥物及利尿藥藥學專業(yè)43磺酰胺類 呋塞米Furosemide作用于腎髓質升支苯氧乙酸類 依他尼酸Etacrynic Acid為強利尿藥，作用強而迅速，時間較短。臨床用于充血性心力衰竭、急性肺水腫、腎性水腫、肝硬化腹水及其它利尿劑無效的嚴重水腫等疾病。易引起電解質紊亂，需同時補氯化鉀。P313抗高血壓藥物及利