脂肪乳與藥物中毒課件

1、脂肪乳與藥物中毒 主要內容脂肪乳的構成與特點脂肪乳解毒作用 改進的脂肪乳劑中，大豆油含量減少，添加了生物活性脂肪酸，如橄欖油。Helfrick & Abelson5 個月女孩靜脈輸注 10% 橄欖油乳劑恢復健康并長大Intralipid100% 大豆油 Lipofundin MCT/LCT物理混合MCT/LCTClinOleic80% 橄欖油20% 大豆油 Structolipid結構脂肪乳SMOFlipid 大豆油/MCT/魚油大豆油/MCT/橄欖油/魚油Omegaven魚油添加劑1961198419981996194420002005脂肪乳劑的發(fā)展脂肪酸分類：鏈長 長鏈脂肪酸（形成長鏈甘油

2、三酯LCT） 碳原子超過14個的脂肪酸 中鏈脂肪酸（形成中鏈甘油三酯MCT） 含612個碳原子的脂肪酸 短鏈脂肪酸 含24個碳原子的脂肪酸 脂肪乳的分類：LCT 以大豆油為原料得到的LCT 自1964 年問世以來,在臨床廣泛應用 1424個碳原子的甘油三酯代謝供能需線粒體膜上的生物氧 化酶系統(tǒng)（肉毒堿）參與約60%的脂肪酸為必需脂肪酸脂肪乳的分類：MCT較少依賴肉毒堿，可迅速進入細胞線粒體氧化不能提供必需脂肪酸含的辛酸具有中樞神經系統(tǒng)毒性, 可產生麻醉樣作用甚至導致昏迷使用純MCT可產生酮體, 限制用于糖尿病、酸中毒和酮中毒患者脂肪乳的分類：SCT尚未生產，處于動物試驗和臨床試用階段主要由未吸

3、收的膳食纖維在結腸經酵解而成, 是結腸黏膜細胞的主要能量來源用于預防和治療腸道黏膜的結構和功能損害靜脈用短鏈脂肪酸制劑具有一定毒性傳統(tǒng)脂肪乳的優(yōu)勢和劣勢長鏈脂肪乳物理混合中/長鏈脂肪乳優(yōu)勢輸液耐受性較好包括兩種必需脂肪酸：亞油酸(N-6)和亞麻酸(N-3) 優(yōu)勢不依賴肉毒堿轉運氧化代謝快、供能快劣勢供能慢血漿甘油三酯較高多不飽和脂肪酸含量過多免疫系統(tǒng)影響肺功能影響脂質過氧化 劣勢MCT水解過快辛酸的中樞神經系統(tǒng)毒性如何保持優(yōu)點，同時減少缺點 把MCFA和LCFA放置在同一個甘油分子上，降低MCFA的水解速度，提高LCFA的水解速度使之成為： 結構脂肪乳不同脂肪乳，水解供能模式圖能量釋放時間LC

4、TMCTSTG正常生理需求英脫利匹特物理混合MCT/LCT結構脂肪乳(STG)+LCFAMCFA甘油三酯結構示意圖MCTLCT乳糜微粒示意圖Structured TGMCT/LCTLCTSTG飽和脂肪酸多不飽和脂肪酸單不飽和脂肪酸椰子油中的主要脂肪酸增加了心血管疾病的危險包括內皮細胞毒性、細胞凋亡以及炎癥在內的急性不良反應膳食中應限制攝入大豆油（亞油酸）及魚油(EPA 和 DHA) 中的主要脂肪酸包括必需脂肪酸有利于維護細胞膜結構和功能脂質過氧化的主要脂肪酸膳食中應限制攝入橄欖油(油酸)中的主要脂肪酸減少心血管疾病風險應該成為膳食中的主要脂肪酸脂肪酸分類：飽和度脂肪酸分類： w命名法-3: 從

5、 端算起，第一個雙鍵出現在第3位碳原子上-6:從 端算起，第一個雙鍵出現在第6位碳原子上-9:從 端算起，雙鍵出現在第9位碳原子上命名法按照距碳鏈(非羧酸)端第一個雙鍵的位置分類a-Linolenic acid: -3CCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-HCCHHCCCCHHHHHHHHOCO-Oleic acid: -9CCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH endCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-HLinoleic acid: -6

6、 end end-亞麻酸： -3端端端亞油酸： -6油酸： -9-3多不飽和脂肪酸 抑制炎癥反應 代謝過程中和-6多不飽和脂肪酸競爭同一種代謝酶。當 -3 代謝占主導時，生成促炎性較低的類二十烷酸。 抑制免疫體外研究顯示DHA和EPA抑制了有絲分裂原及抗原激活T細胞的增殖反應研究顯示，腸外-3 多不飽和脂肪酸可以延長動物移植模型中移植組織的存活時間研究顯示，魚油能減少動物模型和人體中的自身免疫性疾病 脂肪酸分類：命名法 -6多不飽和脂肪酸 促進炎癥反應 代謝過程產生大量促炎介質 抑制免疫抑制中性粒細胞的趨化作用和吞噬作用 抑制淋巴細胞增殖和活性抑制自然殺傷細胞 (NK) 以及淋巴因子激活的殺傷

7、細胞活性抑制單核細胞趨化性和增殖 脂肪酸分類：命名法 -9單不飽和脂肪酸 抑制炎癥反應 代謝過程中不產生類二十烷酸前體 通過防止某些趨化分子（細胞間粘附分子 ICAM-1）的釋 放，顯示抗炎作用 支持正常免疫與-6多不飽和脂肪酸的抑制作用相比，對體外或來自體內的淋巴細胞增殖或自然殺傷（NK）細胞活性無影響與大豆油和中鏈甘油三酯相比，對體外及來自體內的中性粒細胞反應無影響 脂肪酸分類：命名法保留正常的免疫功能對接受腸外脂肪乳劑的病人來說是一個重要考慮因素。-6多不飽和脂肪酸抑制免疫功能，其含量應限制在脂肪酸能保留或支持正常免疫功能的范圍內。-9單不飽和脂肪酸呈現中性的免疫作用，支持患者正常的免疫

8、功能-3多不飽和脂肪酸具炎癥和免疫抑制作用脂肪酸分類：命名法脂肪乳的作用供給能量、節(jié)氮 供能：1g9 kcal 需要量：1-1.5g/kgd1提供必需脂肪酸 -亞麻酸、亞油酸 免疫調控藥理作用解毒作用脂肪乳的解毒作用 近年來，各種動物實驗與臨床病例報道拓展性地發(fā)現了脂肪乳的新作用：脂溶性藥物急性中毒的新型解毒劑。靜注脂肪乳（intravenous lipid emulsion） 復蘇也成為臨床急性藥物中毒推薦使用的治療方法。 2006年，Rosenblatt等首次進行臨床病例報道：在局麻藥物 （布比卡因）過量后的 CPR中應用脂肪乳靜注可治療心臟驟停。同年，Litz 等也對應用脂肪乳劑治療局麻

9、藥物 （羅哌卡因）中毒的臨床病例進行了報道。 實現了基礎向臨床的完美轉化！臨床實例 2006年， Rosenblatt報道了一則以肌間溝阻滯法對1例58歲的患者進行肩袖修補的臨床案例。在利用神經刺激法對患者的肩部血管淋巴系統(tǒng)進行確認識別后，按照劑量遞增的方式對患者使用20mL濃度為0.5的丁哌卡因和20mL濃度為1.5的馬比佛卡因。在最后一次注射的3s過后，患者失去知覺，隨即出現強直-陣攣性發(fā)作。通過調節(jié)氧氣供給量并注射50 mg異丙酚，強直-陣攣性發(fā)作逐漸緩解直到停止。當患者再次發(fā)作后，對異丙酚的注射劑量進行二次調節(jié)。隨著無脈電活動出現，開始實施心肺復蘇。經過將近20 min的恢復治療，對患

10、者使用3 mg腎上腺素、2 mg阿托品、300 mg胺碘達隆、40 U后葉加壓素并進行4次心臟除顫。在實施心肺分流（體外循環(huán)）前，使用了100mL的脂肪乳。經過一次附加心臟除顫后，馬上出現了可識別的心律現象。使用1mg的阿托品和腎上腺素后的15 s內，恢復了竇性心律。自開始對患者注射脂肪乳并拔管2 h后，患者完成了神經恢復過程。臨床報道用脂肪乳解毒有效的藥物有：Na通道拮抗劑局麻藥三環(huán)類抗抑郁藥多塞平丙咪嗪阿米替林度硫平氟卡尼丙胺苯丙酮可卡因Ca通道阻滯劑維拉帕米地爾硫卓受體阻滯劑心得安卡維地洛其他氟哌啶醇理論依據(局麻藥中毒)1.脂質沉積理論 脂肪乳會對脂溶性藥物產生一種藥理性沉積效應。脂肪

11、乳能提取組織中的局部麻醉藥物到脂質相中，導致組織中藥物濃度下降，從而達到減輕藥物毒性的目的。 有研究選用了兩種親脂性染料酸性藍25 和維多利亞藍，兩者的脂水分配系數分別與利多卡因和布比卡因相同，兩種染料溶液分別和脂肪乳相混合。充分混勻后，超速離心樣品分為脂質豐富的上層液和脂質稀少的下層液，觀察發(fā)現上層液內染料增加，下層液內減少，脂水分配系數越高，效果越明顯，這個實驗也從側面證明了脂質沉積理論的正確。有研究表明脂肪乳對藥物log D (水脂分布指數) 2的藥物解毒有效如布比卡因（目前研究最多）logD = 3.652.增加心臟能量供應 脂肪酸是心臟在非應激狀態(tài)和靜息狀態(tài)中產生心肌 的主要底物。心

12、臟缺血或心衰時，大量脂肪酸供給改善了心臟功能。3.離子通道理論 脂肪乳可能通過增加細胞內鈣濃度來恢復心肌細胞功能。 對美國中毒控制中心 （PCCS）的 名主任進行封閉式調查，調查反饋不同毒控中心在處理以下類型藥物中毒時脂肪乳的推薦使用率。適應癥及禁忌癥很高的脂溶性藥物局部麻醉藥物：布比卡因抗精神病藥：安非他酮、喹硫平、文拉法辛、舍曲林、佐匹克隆、三環(huán)類抗抑郁藥物；心血管藥物： 鈣拮抗劑：維拉帕米、地爾硫卓 受體拮抗劑：普奈洛爾適應癥：血流動力學不穩(wěn)定、休克、房室傳導阻滯、惡性心律失常等； 持續(xù)抽搐； 常規(guī)治療，包括液體復蘇、血管活性藥物等治療無效。相對禁忌：過敏體質：大豆、雞蛋過敏者； 肝??； 脂代謝紊亂。適應癥及禁忌癥用法用量 大不列顛和愛爾蘭麻醉師協(xié)會（AAGBI）在2010年發(fā)布了官方指南 在治療局麻藥物中毒導致的心搏驟停中： min內注射完1.5ml/kg的20%脂肪乳劑； 同時以15ml/kg/h的速度注射20%的脂肪乳劑； 如果有效血流動力學的心臟功能不能恢復，單次劑量注射最多可重復兩次，三次用藥的間隔時間在5min內，首次注射5min后繼續(xù)注射的速度需要增加至30ml/kg/h; 20%脂肪乳劑需一直使用至血流動力學穩(wěn)定或累積量超過12ml/kg副作用1.高脂血癥及胰腺炎；2.ARDS：可增加肺動脈壓、