慢加急性肝衰竭共識討論肝衰竭定義及分型診斷課件

1、慢加急性肝衰竭共識討論肝衰竭定義及分型診斷慢加急性肝衰竭共識討論肝衰竭定義及分型診斷慢加急性肝衰竭共識討論肝衰竭定義及分型診斷肝衰竭包括的范圍類型、時間限線和根底目前定義存在的空白新定義的需要新定義包含的內(nèi)容病原學普遍性臨床特點診斷治療預(yù)后慢加急性肝衰竭相關(guān)問題第一頁，共69頁。慢加急性肝衰竭共識討論肝衰竭定義及分型診斷慢加急性肝衰竭共識肝衰竭包括的范圍類型、時間限線和根底目前定義存在的空白新定義的需要新定義包含的內(nèi)容病原學普遍性臨床特點診斷治療預(yù)后慢加急性肝衰竭相關(guān)問題第二頁，共69頁。肝衰竭包括的范圍慢加急性肝衰竭相關(guān)問題第二頁，共69頁。機 制第三頁，共69頁。機 制第三頁，共69頁。特

2、性慢性肝炎(%)n=118亞急性肝壞死(%)n=52P病毒 24440.02年齡4032630.001黃疸前有癥狀35690.001隱匿發(fā)生持續(xù)時間2w12310.001腦水腫腹水肝性腦病0002523210.001膽紅素16mg/L26770.001高膽紅素持續(xù)時間10w38750.001血清白蛋白30g/L40650.001慢性肝炎和亞急性肝壞死的比較第四頁，共69頁。特性慢性肝炎(%)亞急性肝壞死(%)P病毒 24440.0226w肝衰竭發(fā)生的時間限線1w超急性急性4w8w先前無肝病亞急性慢性肝衰竭AASLD日本法國中國英國美國急性肝衰竭慢加急肝衰竭4w6w8w12w美國印度英國慢性肝炎

3、/慢性肝病自發(fā)失代償慢性肝病第五頁，共69頁。26w肝衰竭發(fā)生的時間限線1w超急性急性4w8w先前無肝病亞正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或肝移植急性打擊慢性肝衰竭的急性打擊時間(年)第六頁，共69頁。正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或急性打擊慢性肝衰竭正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或肝移植急性打擊慢加急肝衰竭的結(jié)局恢復(fù)到基線死亡或肝移植時間(年)第七頁，共69頁。正常肝臟失代償器官衰竭肝功能逐漸惡化死亡或急性打擊慢加急肝衰慢性肝損害急性肝損害慢性肝損害急性肝損害急性和慢性肝打擊第八頁，共69頁。慢性肝損害急性肝損害慢性肝損害急性肝損害急性和慢性肝打擊第八定義和分型第

4、九頁，共69頁。定義和分型第九頁，共69頁。ACLF定義：英國肝功能急劇惡化，病史超過24周；通常伴誘發(fā)事件，導(dǎo)致臨床病癥急劇加重，伴有黃疸、肝性腦病和/或肝腎綜合征和高SOFA/APACH評分Sen S. Williams R, Jalan R. Liver 2002非臨床定義SOFA：器官衰竭是必要的，遲發(fā)的特性時間限線：2-4周？嚴重性評估模糊 時間和分值變化？強調(diào)肝??？第十頁，共69頁。ACLF定義：英國肝功能急劇惡化，病史超過24周；通常伴誘ALCF 定義要求(美國,kamath)ACLF的診斷標準(無ALF或失代償肝硬化)臨床生化放射學組織學ACLF的鑒別標準(有可能在其他情況下出

5、現(xiàn))共同標準(出現(xiàn)在ALF或失代償肝硬化)腹水、顱內(nèi)壓增高第十一頁，共69頁。ALCF 定義要求(美國,kamath)ACLF的診斷標準(定義ACLF (Diedier Samuel,法國)定義患者組：同源、異種疾病按照病因分組和預(yù)后依賴，不包含在定義中組織病理學有幫助，推薦經(jīng)頸靜脈肝活檢以評價潛在肝硬化或嚴重纖維化定義預(yù)后模型獲得ICU和非ICU患者的數(shù)據(jù)肝衰竭進展的時間過程： 2周定義治療標準：評估治療的效果第十二頁，共69頁。定義ACLF (Diedier Samuel,法國)定義患者日本的ALF/SALF/ACLF(Yasuhiro Takikawa)慢加急肝衰竭定義或未知慢性肝病根底

6、上發(fā)生的急性肝衰竭，伴有腦病和凝血酶原活動度降低(105Lau(2002)各種惡性腫瘤13826%淋巴瘤/乳腺癌蒽環(huán)類抗生素/固醇類激素血清HBV DNA105Yeo(2004)肝細胞癌3324%HBeAg+Nagamatsu(2003)肝細胞癌14622%HBeAg+Jang(2004)肝細胞癌10236%ALTYeo(2004)淋巴瘤2241%肝內(nèi)cccDNAHui(2005)*多變量分析結(jié)果Lau hepatol intl 2021第二十五頁，共69頁。經(jīng)化療的癌癥病人HBV再活化的發(fā)生和風險因素*急性病例數(shù)HBHBV再活化相關(guān)的免疫抑制癌癥的強烈化療免疫調(diào)節(jié)藥物(抗細胞因子)心臟、腎臟

7、和肝移植骨髓移植HIV感染引起的嚴重免疫缺陷Lau hepatol intl 2021第二十六頁，共69頁。HBV再活化相關(guān)的免疫抑制癌癥的強烈化療Lau hepato利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人發(fā)生爆發(fā)性肝炎的風險224例連續(xù)的惡性淋巴瘤經(jīng)利妥昔單抗治療的隱性乙型肝炎病人納入研究20%發(fā)生爆發(fā)性肝炎隱性乙型肝炎的定義：HBsAg陰性-, PCR測定HBV DNA+變量風險比95%可信區(qū)間P值 利妥昔單抗16.842.10-137.40.0008類固醇激素5.010.61-40.880.133抗核抗體(+)3.810.471-31.040.21COX比例風險模型分析Hui a

8、nd Lau et.al. Gastroenterology 2005第二十七頁，共69頁。利妥昔單抗(抗CD-20)增加隱性乙型肝炎病人發(fā)生爆發(fā)性肝英國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=312酒精性203(65)肝后性54(17.3)自身免疫性13(4.2)病因不明14(4.5)原發(fā)膽汁性肝硬化10(3.2)其他病因18(5.7)Wilson病血色素沉著病膽囊纖維化原發(fā)性硬化性膽管炎Aliment Pharmacol Ther 2006第二十八頁，共69頁。英國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=312酒精性20德國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=143n(%),n=27酒精性108(

9、75)14(52)肝后性20(14)9(33)病因不明5(4)2(7.4)其他病因 10(7)2(7.4)自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性硬化性膽管炎第二十九頁，共69頁。德國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=143n(%)澳大利亞ACLF病因肝硬化病因n(%),n=196酒精性136(70.9)肝后性22(11.2)病因不明20(10.2)其他病因18(9.2)血色素沉著病原發(fā)性膽汁性肝硬化1抗胰蛋白酶缺乏免疫Eur J Gastroenterol hepatolo 2000第三十頁，共69頁。澳大利亞ACLF病因肝硬化病因n(%),n=196酒精性丹麥ACLF病因肝硬化病因n(%)

10、,n=8酒精性7(87.5)1抗胰蛋白酶缺乏1(17.5)Liver Transpl 2001第三十一頁，共69頁。丹麥ACLF病因肝硬化病因n(%),n=8酒精性7(87韓國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=10乙型肝炎病毒8(80)病因不明2(20)Liver Int 2005第三十二頁，共69頁。韓國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=10乙型肝炎病毒中國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=338乙型肝炎病毒275(81.4)酒精性45(13.3)病因不明18(5.3)Transpl Proceedings 2005第三十三頁，共69頁。中國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=338乙

11、型肝炎病中國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=42乙型肝炎病毒22(52.4)酒精性11(26.2)病因不明7(16.7)Wilson病2(4.8)Indian Gastroenterol 2007第三十四頁，共69頁。中國ACLF病因肝硬化病因n(%),n=42乙型肝炎病毒診斷和鑒別診斷第三十五頁，共69頁。診斷和鑒別診斷第三十五頁，共69頁。ACLF綜合征的臨床特性肝功能異常黃疸、低蛋白血癥，腹水循環(huán)障礙在ACLF中，肝硬化循環(huán)改變進一步加重；其中包括平均動脈壓 MAP、全身血管阻力SVR、腎血流量RBFMARS相關(guān)研究證明可以引起通過有效地改善ACLF的血流動力學，提高患者生存率多器官

12、衰竭門體分流型肝性腦病PSE肝腎綜合征HRS高病死率Sen Liver 2002, Helmy, hepatology 2001,Liver transpl 2001第三十六頁，共69頁。ACLF綜合征的臨床特性肝功能異常Sen Liver 200膽紅素結(jié)果與疾病的嚴重性膽紅素升高水平與ACLF嚴重性一致膽紅素水平高于ALF (！)ACLF經(jīng)MARS治療采用膽紅素作為納入標準(20mg/dl)人工肝支持系統(tǒng)降低血清膽紅素提高患者生存率Mitzner, liver transpl 2000& J hepatol 2002, Stange, Liver transpl 2000, heeman,

13、Hepatology 2002第三十七頁，共69頁。膽紅素結(jié)果與疾病的嚴重性膽紅素升高水平與ACLF嚴重性一致M急性肝衰竭疾病嚴重性標志(19982005日本調(diào)查結(jié)果)生存死亡P總膽紅素9.4(4.5-16.9)13.2(5.6-23.5)n.s.凝血酶原時間41.8(30.0-47.7)23.0(19.6-36.6)0.022(Yasuhiro Takikawa)第三十八頁，共69頁。急性肝衰竭疾病嚴重性標志(19982005日本調(diào)查結(jié)果)ALCF:診斷實驗?zāi)壳吧袩o單項診斷實驗肝活檢：尚無單項組織病理學特性對ACLF有診斷意義模式1肝細胞氣球樣變；玫瑰花形成；細胞內(nèi)膽汁淤積模式2顯著小管增殖

14、；粗糙的濃縮膽栓；嗜酸性變；高度纖維化第三十九頁，共69頁。ALCF:診斷實驗?zāi)壳吧袩o單項診斷實驗第三十九頁，共69頁。肝臟是ALCF的重要概念嗎？代償良好慢性肝病遭受直接損傷(首次打擊)膿毒血癥 (二次打擊) 全身炎癥反響綜合征(SIRS) 多器官衰竭(MOF)代償/失代償肝病根底上發(fā)生膿毒血癥(首次打擊) SIRS MOF(二次打擊) 嚴重肝功能障礙第四十頁，共69頁。肝臟是ALCF的重要概念嗎？代償良好慢性肝病遭受直接損傷(首與ALF的區(qū)別ALF指預(yù)先不存在肝硬化的患者出現(xiàn)凝血異常(通常INR1.5)、不同程度的意識改變(腦病)，疾病持續(xù)時間少于26周ACLF在慢性肝病(先前診斷或未診斷

15、)根底上，因急性誘因作用，臨床表現(xiàn)為黃疸和凝血障礙，4周內(nèi)并發(fā)腹水和/或肝性腦病第四十一頁，共69頁。與ALF的區(qū)別ALF第四十一頁，共69頁。表 慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別 1型2型病程快速惡化、腦水腫緩慢惡化自然恢復(fù)可能有有限人工肝支持系統(tǒng)治療有效有限病死率/肝移植1周20%10%6周40%50%3月50%80%第四十二頁，共69頁。表 慢加急性肝衰竭亞型區(qū)別 1型2型病程快速惡化、腦水腫緩慢結(jié) 論ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜合征ALCF的臨床標志是代償良好的肝病發(fā)生急性肝功能障礙；導(dǎo)致黃疸、門體分流型腦病、伴或不伴腹水、多器官功能障礙和預(yù)后不良膿毒血癥加重肝硬化循環(huán)障

16、礙，在ACLF的病理生理過程中起著重要作用第四十三頁，共69頁。結(jié) 論ALCF是有別于ALF和失代償肝硬化急性惡化的臨床綜述 評第四十四頁，共69頁。述 評第四十四頁，共69頁。極具文學色彩的ACLF定義大法官Potter Stewart：“I cannot define it, but I know it when I see it.“我無法定義它，但看到它時我能認識它美國Kamath：“pornography definition “情色定義第四十五頁，共69頁。極具文學色彩的ACLF定義大法官Potter Stewart圖 慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、發(fā)病機制及病癥圖解 脂肪肝非酒精性

17、肝病慢性肝炎無病癥肝硬化(未診斷)肝硬化(已診斷)失代償肝硬化肝炎病毒非肝炎病毒細菌感染(膿毒血癥)酒精及其他毒物靜脈曲張出血HBV突破黃疸？(是否必須?)膽紅素水平?首發(fā)病癥?失代償病癥?2、4、6、12周?腹水?肝性腦病?肝腎綜合征?靜脈曲張出血?慢性肝病的組成急性致傷因素ACLF“肝衰竭發(fā)病機制和病癥第四十六頁，共69頁。圖 慢加急肝衰竭的組成、致傷因素、發(fā)病機制及病癥圖解 脂ACLF共識討論稿的缺乏或問題1ACLF不應(yīng)與肝衰竭割裂開來研究將ACLF分成1、2型是否合理，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)按草案ACLF與CLF差異只在前者多了一個“急字，但發(fā)病4周者如何分類未見說明對CLF如何分型，草案未

18、予明確第四十七頁，共69頁。ACLF共識討論稿的缺乏或問題1ACLF不應(yīng)與肝衰竭割裂ACLF共識討論稿的缺乏或問題22型ACLF易與失代償性肝硬化的后期相重疊將血清T.Bil定為85mol/L是否恰當？失代償性肝硬化或終末期肝病黃疸不一定突出，但在終末期到達本標準者比比皆是迄今為止發(fā)現(xiàn)ACLF的T.Bil升高十分突出，故眾多學者提出其界定值應(yīng)342mol/L20mg/dl第四十八頁，共69頁。ACLF共識討論稿的缺乏或問題22型ACLF易與失代償性表 肝衰竭的分型命名定義急性肝衰竭（ALF） 急性起病，2周以內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)亞急性肝衰竭（SALF） 起病較急，15日26周出現(xiàn)肝衰竭的臨床

19、表現(xiàn)慢加急性肝衰竭（ACLF） 在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性肝功能失代償慢性肝衰竭（CLF） 在終末期肝病基礎(chǔ)上，出現(xiàn)慢性肝功能失代償肝衰竭診治指南, 2006, 8PTA 40%；CLF：171mol/L第四十九頁，共69頁。表 肝衰竭的分型命名定義急性肝衰竭急性起病，2周慢加急性肝衰竭ACLF定義Wasmuth等有肝硬化的組織學改變有肝硬化室驗室或超聲證據(jù)最近發(fā)生黃疸、腹水、凝血障礙和或肝性腦病級，符合肝失代償定義，且須住ICU病房 不存在可影響肝功能的肝細胞癌HCC或代謝性肝腫瘤等在近3月內(nèi)未用免疫抑制治療Wasmuth HE, et al. J Hepatol, 2005, 42(2):1

20、95-201. 第五十頁，共69頁。慢加急性肝衰竭ACLF定義Wasmuth等Wasmuth慢加急性肝衰竭ACLF定義Jalan等有代償性慢性肝病最近因膿毒癥或上消化道出血等發(fā)生肝功能惡化述評：臨床上膿毒癥或上消化道出血等常為肝失代償?shù)谋憩F(xiàn)Jalan R, et al. Blood Purification, 2002, 20:252第五十一頁，共69頁。慢加急性肝衰竭ACLF定義Jalan等Jalan R, 慢加急性肝衰竭ACLF定義Schmidt等：8例MARS酒精性肝硬化：6例酒精性脂肪肝：1例Alpha1-AT缺乏癥合并感染：1例評述： 8例病人幾乎都是肝硬化Schmidt, et a

21、l. Liver Transpl, 2001, 7:1034第五十二頁，共69頁。慢加急性肝衰竭ACLF定義Schmidt等：8例MARS慢性肝衰竭定義慢性肝病根底上發(fā)生多種肝功能的進展性降低伴有間歇性肝性腦病發(fā)作，是門脈明顯高壓和慢性終末期肝病的標志Diehl AM. Cecil textbook of medicine. 2000. 813-816.第五十三頁，共69頁。慢性肝衰竭定義慢性肝病根底上發(fā)生多種肝功能的進展性降低Die肝衰竭的病理改變典型改變：肝壞死包括大塊和亞大塊壞死及肝功能失代償 - 肝壞死：主要表現(xiàn)為急起全身病癥如黃疸、肝性腦病 以非氮質(zhì)性為主 - 肝硬化：主要表現(xiàn)為肝功

22、能失代償非典型改變： - 肝細胞功能的全面癱瘓paralized或頓挫stuned 而非壞死，如水腫型肝細胞高度腫脹 - 肝硬化根底上發(fā)生的肝衰竭有時亦不完全是失代償： 如ACLF第五十四頁，共69頁。肝衰竭的病理改變第五十四頁，共69頁。第五十五頁，共69頁。第五十五頁，共69頁。第五十六頁，共69頁。第五十六頁，共69頁。表 急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別特征急性慢性起病速度急劇緩慢肝臟急性萎縮顯著不明顯腹壁側(cè)支循環(huán)多無有腹水無或有常見撲翼樣震顫可見常見躁狂常見罕見血清膽紅素顯著升高輕中度升高或正常血氨升高或不升高顯著升高血清氨基酸除支鏈氨基酸外，普遍增加芳香氨基酸增加，支鏈氨基酸降低中

23、樞神經(jīng)系統(tǒng)腦水腫常見，易形成腦疝神經(jīng)膠質(zhì)異常極常見（型星狀膠質(zhì)細胞增生）肝臟病變壞死表現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)第五十七頁，共69頁。表 急性肝性腦病和慢性肝性腦病的區(qū)別特征急性慢性起病速度急類型 定 義 亞 型 亞 型 分 型A 急性肝衰竭相關(guān)HE B 門-體分流相關(guān)HE， 且無內(nèi)在肝細胞疾病C 與肝硬化及門脈高壓 陣發(fā)性HE 誘因型 和/或門-體分流相關(guān)HE 自發(fā)型 (無明顯誘因) 復(fù)發(fā)型 持續(xù)性HE 輕型 重型 治療依賴型 輕微HE 表 肝性腦病的新分類法A：acute liver failure; B: bypass; C: cirrhosisFerenci P, et al. Hepatology

24、, 2002, 35:716-721第五十八頁，共69頁。類型 定 義 急性肝衰竭慢加急性肝衰竭病史 短 長 營養(yǎng)狀況 好 差 肝臟 +硬 脾 + 蜘蛛痣 0 + Sherock S. 2004表 急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的鑒別第五十九頁，共69頁。 急性肝衰竭慢加急性肝衰竭病史 短 長 營養(yǎng)狀況 好 差圖 急性肝衰竭與進展性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較 急性肝衰竭 進展性肝硬化全身血管阻力心輸出量平均動脈血壓肌肉血流量= 腎血流量= 內(nèi)臟血流量嚴重低血糖+血管崩潰+ +Jalan R. J Hepatol, 2005, 42: S115S123第六十頁，共69頁。圖 急性肝衰竭與進展

25、性肝硬化患者全身和局部血流的變化比較 ALF: 急性肝衰竭 SALF: 亞急性肝衰竭ACLF: 慢加急性肝衰竭 CLF: 慢性肝衰竭692例肝衰竭患者的生存曲線第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所第六十一頁，共69頁。ALF: 急性肝衰竭 有無肝硬化根底肝衰竭預(yù)后因素不同有肝硬化 Age+1.075HE +0.275LogeALT+0.362 LogeTB 0.751LogePTA 0.217 LogeBUN無肝硬化PI=0.016Age+1.148 HE0.294 LogeTB 0.826LogePTA* HE(肝性腦病)有=1，無=0預(yù)后指數(shù)PI第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所第六十二

26、頁，共69頁。有無肝硬化根底肝衰竭預(yù)后因素不同有肝硬化* HE(肝性腦圖 171例肝衰竭肝硬化 有/無預(yù)后判斷ROC曲線PI預(yù)測結(jié)果明顯優(yōu)于MELD公式和Child-Pugh評分第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院全軍感染病研究所第六十三頁，共69頁。圖 171例肝衰竭肝硬化 有/無預(yù)后判斷ROCClassification of Liver FailureAcute Liver Failure (ALF) Encephalopathy within 8 wks of onset diseaseAcute-on-Chronic Liver Failure (A-CLF) precipitated by sepsis, bleeding, alcohol Chronic decompensation (CLF) progression of end stage liver diseaseClinical manifestations similar encephalopathy, jaundice, hepatorenal syndrome, systemic vasodilatation, but differences in severity &