凝血機制和抗凝藥物新視點

1、關于凝血機制與抗凝藥物的新視點第1頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四對凝血機制認識的進展第2頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶 膠原 組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428第3頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45

2、分，星期四動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主，指南中也不推薦抗血小板治療。附壁血栓：（心房心室中）血栓較大比較復雜未形成血栓時危險度低，以預防為主，治療以抗血小板為主已形成血栓時危險度高，治療以抗凝血因子為主要措施第4頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四傳統(tǒng)凝血模式分為內(nèi)源性及外源性凝血途徑 內(nèi)源性(接觸因子)途徑外源性(組織因子)途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活激活Dunn CJ, et al. Dr

3、ugs. 2000(60) 1: 203-237第5頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四對傳統(tǒng)凝血模式的質(zhì)疑 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纖維蛋白原纖維蛋白激活激活激活激活激活組織因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832XII因子缺乏患者無出血傾向?第6頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四血栓形成由外源性途徑開始內(nèi)源性途徑外源性途徑Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL

4、 CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832第7頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四IIa因子在凝血機制中的作用 內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa組織因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48第8頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分

5、，星期四外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活XIIa因子參與接觸性血栓形成VIIa組織因子Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370第9頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四小 結(jié)血栓形成與內(nèi)皮損傷有關IIa因子在凝血機制中的作用不容忽視血栓形成途徑分為外源性途徑與接觸性血栓途徑XII因子參與接觸性血栓形成第10頁，共22頁，2022年，5月20日，1

6、0點45分，星期四常用抗凝藥物抗凝機制第11頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四三大抗凝體系外源性凝血途徑XIaIXaXaIIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白XIIa接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活VIIa組織因子Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175組織因子途徑抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S第12頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四肝素類、戊糖及水蛭素抗凝作用位點VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活Mackman N. NATURE.20

7、08; 451: 914-918組織因子普通肝素低分子肝素 水蛭素 磺達肝癸鈉 纖維蛋白原纖維蛋白XIIa第13頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四肝素類抗凝藥物抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III第14頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四分子量5400以上才具有抗IIa活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 11

8、52-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用, 為分子鏈長度依賴性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長度第15頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四抗IIa活性隨分子量增加而升高各類肝素分子量抗IIa活性與肝素分子量相關抗Xa活性1 IU/ml 時的抗IIa活性Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95

9、5962第16頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素類藥物的分子量ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Cur

10、rent Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175第17頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四肝素類抗凝藥物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝藥物代表藥物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素法安明(達肝素)依諾肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺達肝癸鈉 只有抗Xa活性水蛭素類比伐盧定只有抗IIa活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175第18頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXa

11、IIaVIIIaVa纖維蛋白原纖維蛋白接觸性血栓途徑激活激活激活激活激活激活Xa因子與IIa因子是凝血系統(tǒng)的共同途徑VIIaDavie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832組織因子第19頁，共22頁，2022年，5月20日，10點45分，星期四肝素、低分子肝素抗IIa活性差異 藥物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Tinzaparin: 亭扎肝素6750100：50 Dalteparin: 達肝素6000100：40 Nadroparin: 那屈肝素4500100：28 Enoxaparin: 依諾肝素4200100：20 Fondparinux:磺達肝癸鈉 1725100：0肝素類及戊糖抗Xa/抗IIa比值Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007