腫瘤致病因素培訓(xùn)課件

1、腫瘤致病因素腫瘤致病因素一、化學(xué)因素與人類腫瘤關(guān)系的歷史1775年，Percivall Pott發(fā)現(xiàn)童年時當(dāng)過煙囪清掃工的男童患陰囊癌的比例較高1875年，Volkman和Bell觀察到長期與石蠟油和焦油接觸的工人易患皮膚癌1895年，德國Rehn報道燃料工人接觸苯胺易發(fā)生泌尿道膀胱腫瘤1915年，Yamagiwa和 Ichikawa反復(fù)用煤焦油涂擦兔耳成功誘發(fā)皮膚鱗狀細(xì)胞癌。Kennaway分離出焦油瀝青中的二甲基苯蒽、苯并芘、二苯并蒽等，證實其為引起動物腫瘤的化學(xué)物質(zhì)-建立了煤焦油的動物誘癌模型Cook等科學(xué)家進一步證明多種化學(xué)致癌物與動物腫瘤的關(guān)系腫瘤致病因素2一、化學(xué)因素與人類腫瘤關(guān)系

2、的歷史1775年，PercivaThe ames test for mutagenicity 二、化學(xué)致癌物的檢測方法動物試驗：活體致瘤實驗細(xì)胞培養(yǎng)：細(xì)胞轉(zhuǎn)化研究微生物試驗：致突變檢測腫瘤致病因素3The ames test for mutagenicity三、化學(xué)致癌物的分類1、根據(jù)化學(xué)致癌物的作用方式(1)、直接致癌物(direct carcinogen):進入機體后與機體細(xì)胞直接作用，不需代謝就能誘導(dǎo)正常細(xì)胞癌變的化學(xué)物質(zhì)。(2)、間接致癌物(indirect carcinogen):進入機體后需經(jīng)體內(nèi)代謝活化，轉(zhuǎn)變成化學(xué)性質(zhì)活躍的物質(zhì)，方有致癌作用的化學(xué)致癌物。(3)、促癌物/腫瘤促進

3、劑(tumor promoting agent)：單獨作用于機體無致癌作用，但能促進其他致癌物誘發(fā)腫瘤的形成。腫瘤致病因素4三、化學(xué)致癌物的分類1、根據(jù)化學(xué)致癌物的作用方式腫瘤致病因素2、根據(jù)化學(xué)致癌物與 人類腫瘤的關(guān)系 肯定致癌物(defined carcinogen)：經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查確定并且臨床醫(yī)師和科學(xué)工作者都承認(rèn)，對人和動物有致癌作用，其致癌作用有劑量反應(yīng)關(guān)系的化學(xué)致癌物。 可疑致癌物(suspected carcinogen)：具有體外轉(zhuǎn)化能力，而且接觸時間與發(fā)癌率相關(guān)，動物致癌結(jié)果陽性，但結(jié)果不恒定，缺乏流行病學(xué)的證據(jù)。 潛在致癌物(potential carcinogen)：在動

4、物試驗中可獲得某些陽性結(jié)果，但在人群中尚無資料證明對人有致癌性。腫瘤致病因素52、根據(jù)化學(xué)致癌物與 人類腫瘤的關(guān)系 肯定致癌3、環(huán)境因素分類IARC自1969年成立致癌性評價工作組對人類有致癌性(I類)對人類很可能有致癌性(IIA類)對人類可能有致癌性(IIB)對人類可能沒有致癌性(III類)對人類無致癌性(IV)腫瘤致病因素63、環(huán)境因素分類IARC自1969年成立致癌性評價工作組腫瘤腫瘤致病因素7腫瘤致病因素7四、化學(xué)致癌機理1、化學(xué)致癌物的代謝活化間接致癌物前致癌物(precarcinogen):未經(jīng)代謝活化的、不活潑的間接致癌物。近致癌物(proximate carcinogen)：經(jīng)

5、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑、壽命極短的致癌物。終致癌物(ultimate carcinogen)：進一步轉(zhuǎn)變?yōu)閹д姾傻挠H電子物質(zhì)。腫瘤致病因素8四、化學(xué)致癌機理1、化學(xué)致癌物的代謝活化間接致癌物腫瘤致病細(xì)胞色素P450依賴性酶（cytochrome P450-dependent enzymes，CYP）作用機理：通過對致癌物的環(huán)氧化、羥化、脫烷基化、氧化還原結(jié)合以及水解，從而使致癌物活化或代謝成水解產(chǎn)物排出體外。 對化學(xué)致癌物的代謝具雙重性。細(xì)胞色素P450基因多態(tài)性與腫瘤關(guān)系的研究已逐步成為腫瘤流行病學(xué)研究的熱點。腫瘤致病因素9細(xì)胞色素P450依賴性酶（cytochrome P450-d2

6、、DNA加合物的形成造成DNA損傷影響DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄與特定的基因轉(zhuǎn)變有關(guān)癌基因和抑癌基因腫瘤致病因素102、DNA加合物的形成腫瘤致病因素10五、化學(xué)致癌的特點劑效關(guān)系潛伏期協(xié)同性和累積性多階段性：與遺傳事件的關(guān)系不可逆性：致突變效應(yīng)，發(fā)生機會?？纱怪眰鞑ィ荷臣?xì)胞的特征受宿主因素影響腫瘤致病因素11五、化學(xué)致癌的特點劑效關(guān)系腫瘤致病因素11六、常見化學(xué)致癌物1、多環(huán)芳烴類（polycyclic aromatic hydrocarbons, PAH）： 碳水化合物在高溫（600-1000）缺氧條件下，不完全氧化而成，不溶于水，需在體內(nèi)代謝活化后才有致癌性。（1）、基本結(jié)構(gòu)：分苯環(huán)類和雜環(huán)類，

7、以含4-5個環(huán)者致癌性最強。致癌力的最低要求：母本為菲環(huán)結(jié)構(gòu)，額外的稠環(huán)， 在額外的稠環(huán)或峽部有一個甲基取代基。腫瘤致病因素12六、常見化學(xué)致癌物1、多環(huán)芳烴類（polycyclic ar腫瘤致病因素13腫瘤致病因素13（2）致癌機理： 腫瘤致病因素14（2）致癌機理： 腫瘤致病因素142、芳香胺類（aromatic amines）和偶氮染料（azodyes）含苯環(huán)和氮原子的化學(xué)致癌物，主要是染料合成和藥物化工原料（1）、基本結(jié)構(gòu)： 芳香胺 芳香酰胺腫瘤致病因素152、芳香胺類（aromatic amines）和偶氮染料（a（2）、致癌機理：腫瘤致病因素16（2）、致癌機理：腫瘤致病因素163

8、、亞硝基化合物（N-nitroso compounds, NOC）具有R-N(NO)-R結(jié)構(gòu)的一類化合物（1）、基本結(jié)構(gòu)：亞硝胺, 亞硝酰胺, 亞硝基氨基酸腫瘤致病因素173、亞硝基化合物（N-nitroso compounds, （2）、致癌機理：腫瘤致病因素18（2）、致癌機理：腫瘤致病因素184、烷化劑類（alkylating agents）一類具有烷化作用的有機分子（1）、基本結(jié)構(gòu)（2）、致癌機理：直接致癌物腫瘤致病因素194、烷化劑類（alkylating agents）（2）、致第二節(jié)、致瘤病毒 1908，Ellermann及Bang無細(xì)胞濾液證實病毒與惡性腫瘤有病因?qū)W上的關(guān)系。

9、1911，Rous用濾液成功誘發(fā)雞的白血病和肉瘤。 1933，Shope將病毒所致的野兔乳頭狀瘤進行皮下移植試驗,發(fā)生浸潤性鱗癌。 1934，Lucke觀察到凍干的無細(xì)胞提取物可傳播蛙腎癌。 1936，Bittner含致瘤病毒的乳汁可將鼠的乳腺癌傳給子代。 50年代發(fā)現(xiàn)鼠白血病是由病毒引起的。 60年代在顯微鏡下證實了這種病毒的形態(tài)。 1962，Burkitt發(fā)現(xiàn)病毒可引起淋巴瘤。 1964，Epstein和 Barr 在Burkitt淋巴瘤的細(xì)胞培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)該病毒，命名為EB病毒。腫瘤致病因素20第二節(jié)、致瘤病毒 1908，Ellermann及Bang無致瘤病毒分類（RNA&DNA病毒）腫瘤

10、致病因素21致瘤病毒分類（RNA&DNA病毒）腫瘤致病因素21與人類腫瘤相關(guān)的致瘤病毒腫瘤致病因素22與人類腫瘤相關(guān)的致瘤病毒腫瘤致病因素22腫瘤致病因素23腫瘤致病因素23Human papillomavirus一、致瘤性DNA病毒多瘤病毒科乳頭狀瘤病毒科腺病毒科皰疹病毒科乙型肝炎樣病毒（一）DNA腫瘤病毒的分類腫瘤致病因素24Human papillomavirus一、致瘤性DNA病毒1、 多瘤病毒SV40病毒兩種腫瘤抗原(Tummor antT抗原)其分子是分別為94kd(大T抗原)和17kd(小t抗原)。T抗原與誘發(fā)癌主細(xì)胞有關(guān)，T抗原為細(xì)胞轉(zhuǎn)化的啟動所必須,具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞功能，轉(zhuǎn)化細(xì)胞

11、表型的維持必需有大T抗原的持續(xù)性表達。t抗原對于細(xì)胞的轉(zhuǎn)化不是必需的，但可起加強作用。大T抗原大部分存在于轉(zhuǎn)化細(xì)胞的核內(nèi)，與Rb&p53相互作用。腫瘤致病因素251、 多瘤病毒SV40病毒兩種腫瘤抗原(Tummor aSome strains cause benign lesions of the epidermis and other epithelia, while others cause malignancies, particular of the cervix, the penis, the anogenital region, and likely also of the epi

12、dermis and squamous epithelia of the head and neck. The differences between the strains can be traced to differences in the potency of their encoded E6 and E7 proteins. The most prevalent oncogenic strain is HPV16. Many women and men are infected by HPV, but only some develop cancers. This is partly

13、 due to strain differences, and partly to differences in the ability of an individuals immune system to clear the virus and repair the lesions in the infected tissues. 2、 乳頭狀病毒科Human papilloma viruses腫瘤致病因素26Some strains cause benign lesi乳頭瘤狀病毒與宮頸癌How certain papillomaviruses are thought to give ris

14、e to cancer of the uterine cervix? E7與Rb結(jié)合 E6與p53結(jié)合腫瘤致病因素27乳頭瘤狀病毒與宮頸癌腫瘤致病因素27The viral E6 and E7 proteins inhibit and destabilize the tumor suppressors TP53 and RB1, respectively. Some cancers caused by HPV16 express E6 only, and show disruption of CDKN2A encoding p16INK4A. Others express E6 and E7

15、and in these p16INK4A is regularly overexpressed, since it is under feedback control by RB1 and further induced by continuous cell proliferation 腫瘤致病因素28The viral E6 and E7 proteins iHPVs contain circular DNA genomes of 7.9 kb encoding 7 early and 2 late proteins with one control region (CR). While

16、they replicate as circles, carcinogenicity requires integration of the viral genome into the cellular genome. Typically, the circle is opened within the E2 gene and several viral genes are lost. E6 and E7 expression is activated by cellular promoters or enhancers (this is pretty exactly the opposite

17、 of activation of cellular oncogenes by retroviral insertion):Because HPV infection is the initial step in the development of most cervical cancers, vaccination against HPV seems particularly promising for primary prevention of this cancer and is under development. 腫瘤致病因素29HPVs contain circular DNA

18、geno5、乙型肝炎病毒與肝癌 X-蛋白與p53結(jié)合 myc基因重排 ras基因點突變3、腺病毒 E1A與Rb結(jié)合 E1B與p53結(jié)合4、皰疹病毒科 EB病毒與鼻煙癌 潛伏膜蛋白（LMP1）與結(jié)合p53 myc基因重排 腫瘤致病因素305、乙型肝炎病毒與肝癌3、腺病毒 4、皰疹病毒科腫瘤致病因素（1）DNA病毒感染宿主細(xì)胞后，根據(jù)宿主細(xì)胞的性質(zhì)可分：允許性細(xì)胞（permissive cell): DNA病毒感染后能在宿主中復(fù)制并最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。這種細(xì)胞往往是病毒的自然宿主。允許性細(xì)胞的感染又稱裂解性感染（lytic infection）非允許性細(xì)胞(non- permissive cell

19、)：當(dāng)病毒感染與其無關(guān)的種屬細(xì)胞時，病毒的復(fù)制效率很低，甚至完全不復(fù)制，但細(xì)胞可以存活。非允許性感染又稱流產(chǎn)感染（abortive infection）（二）DNA腫瘤病毒的一般特征：腫瘤致病因素31（1）DNA病毒感染宿主細(xì)胞后，根據(jù)宿主細(xì)胞的性質(zhì)可分：允腫瘤致病因素32腫瘤致病因素32腫瘤致病因素33腫瘤致病因素33（2）、致瘤機理：病毒的致癌作用發(fā)生在病毒進入細(xì)胞后復(fù)制的早期階段，相關(guān)的癌基因多整合到宿主細(xì)胞DNA上，激活某些癌基因。DNA病毒一般沒有細(xì)胞內(nèi)同源物，其編碼的蛋白質(zhì)主要為核蛋白，直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，并與抑癌基因相互作用，抑制或干擾抑癌基因產(chǎn)物的功能（3）致瘤的分子機制DNA病

20、毒插入激活細(xì)胞癌基因其基因編碼的蛋白與宿主細(xì)胞基因編碼的蛋白結(jié)合，影響后者的功能腫瘤致病因素34（2）、致瘤機理：病毒的致癌作用發(fā)生在病毒進入細(xì)胞后復(fù)制的早二、致瘤性RNA病毒（1）根據(jù)病毒形態(tài)分：（2）根據(jù)病毒基因組結(jié)構(gòu)是否完整分：非缺陷型RNA致瘤病毒：無需輔助病毒缺陷型RNA致瘤病毒：需輔助病毒腫瘤致病因素35二、致瘤性RNA病毒（1）根據(jù)病毒形態(tài)分：腫瘤致病因素35腫瘤致病因素36腫瘤致病因素36圖片說明：1984年4月25日，法國科學(xué)家Luc Montagnier（左）、Jean-Claude Chermann（中）以及Francoise Barre-Sinoussi（右）三人在巴黎

21、巴斯德研究院Bru實驗室內(nèi)攝影留念。Luc Montagnier手捧裝有被確定為淋巴結(jié)病相關(guān)病毒（LAV）的罐子。圖片來源：Getty Images by AFP/GettyImages腫瘤致病因素37圖片說明：1984年4月25日，法國科學(xué)家Luc MontaCarcinogenesis by HTLV-IPeople infected with HTLV-I could eventually develop a slow-growing, but obstinate and usually fatal malignancy of clonal CD3+ CD4+ cells, termed

22、 adult T-cell lymphoma/leukemia (ATLL). This cancer is clearly initiated by the retrovirus, but as it progresses, it develops chromosomal aberrations and may become completely independent of proteins expressed from the proviral genome it harbors. 腫瘤致病因素38Carcinogenesis by HTLV-I腫瘤致病因素HIV的出現(xiàn)腫瘤致病因素39H

23、IV的出現(xiàn)腫瘤致病因素39HIV分離與鑒定腫瘤致病因素40HIV分離與鑒定腫瘤致病因素40HIV 基因組腫瘤致病因素41HIV 基因組腫瘤致病因素41腫瘤致病因素培訓(xùn)課件腫瘤致病因素43腫瘤致病因素43病毒感染目標(biāo)細(xì)胞的晚期事件。圖中黑體字標(biāo)注的是不同病毒蛋白在為病毒復(fù)制而優(yōu)化胞內(nèi)環(huán)境時期的作用：Nef下調(diào)CD4分子與MHC I，并能阻止被感染細(xì)胞的凋亡；Vpr誘使細(xì)胞滯留在細(xì)胞周期的G2期；Rev蛋白促進編碼病毒結(jié)構(gòu)蛋白與酶的不完全剪切子出核。腫瘤致病因素44病毒感染目標(biāo)細(xì)胞的晚期事件。圖中黑體字標(biāo)注的是不同病毒蛋白在腫瘤致病因素45腫瘤致病因素45HIV病毒的組裝與出芽：細(xì)胞內(nèi)的蛋白分選機

24、制的成員TSG101與Vps4在病毒出芽分泌的晚期階段起著重要作用。腫瘤致病因素46HIV病毒的組裝與出芽：細(xì)胞內(nèi)的蛋白分選機制的成員腫瘤致病HTLV-I expresses several accessory proteins thought to be involved in the initial immortalization and clonal expansion of a T-cell infected by the virus. The most important one is tax, a transactivator protein with gross similari

25、ties to HIV tat.Tax acts in a pleiotropic fashion, i.e. it influences the expression of many proviral and cellular genes. It binds to certain transcriptional activators and augments their interaction with transcriptional co-activators, in particular with CBP/p300. In this fashion, gene activation by

26、 NFB, AP1 and other factors activated by MAPK signaling, as well as CREB is enhanced. In T-cells, this leads to the increased production of cytokines, e.g. IL2, of cytokine receptors, e.g. IL2R, and of anti-apoptotic proteins such as BCL-XL and the IAP survivin. In addition to proliferation and apop

27、tosis, Tax and other viral proteins also influence cell cycle regulation directly and the control of genomic stability by the TP53 protein. Tax may sequester CBP/p300 from TP53, prohibiting gene activation by TP53 in response to chromosomal defects. Moreover, the provirus integration site can act as

28、 a hotspot for chromosomal breaks.腫瘤致病因素47HTLV-I expresses several acces腫瘤致病因素48腫瘤致病因素48（3）根據(jù)RNA病毒在動物體內(nèi)的致瘤潛伏期和體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力分急性RNA致瘤病毒：誘發(fā)腫瘤的潛伏期一般為34周具體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能力缺陷型病毒：攜帶致瘤基因致癌性與其基因組中的瘤基因有關(guān)腫瘤致病因素49（3）根據(jù)RNA病毒在動物體內(nèi)的致瘤潛伏期和體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞的能（4）根據(jù)RNA病毒基因組結(jié)構(gòu)和致瘤機制的不同分轉(zhuǎn)導(dǎo)性逆轉(zhuǎn)錄病毒（transducing retrovirus）順式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒（cis-activating retrovirus）反式激活逆轉(zhuǎn)錄病毒（trans- activating retrovirus ）慢性RNA致瘤病毒：誘發(fā)腫瘤的潛伏期一般為412個月對體外培養(yǎng)的細(xì)胞無轉(zhuǎn)化能力非缺陷型病毒不帶致瘤基因病毒致瘤性是由于LTR的插入，其內(nèi)的病毒啟動子或增強子致使細(xì)胞內(nèi)某些鄰近的原癌基因過度表達。腫瘤致病因素50（4）根據(jù)RNA病毒基因組結(jié)構(gòu)和致瘤機制的不