危重病人的優(yōu)化抗菌治療進(jìn)展課件

1、 危重病人的優(yōu)化抗菌治療進(jìn)展 抗感染藥物發(fā)展簡史1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素 Howard Florey 和 Ernst Chain分離獲得青霉素， 用于動物試驗(yàn)。 青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷 患者，拯救了 許多人 的生命。1950s 大量抗生素用于臨床。Discovery of Antibacterial AgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem1930194

2、0 195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporin CEthambutolFusidic acidMupirocinNalidixic acidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNewer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins & cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides & ketolidesRifa

3、mpicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicolA poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivat

4、ion in the country to aid the health of the soldiers at war.“Close the book on infectious disease”“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”US Surgeon General William Stewart, 1969Harvard Medical School Mary Wilson, 1998抗生素時(shí)代感染仍是人類健康的主要“殺手”IIIIIIII新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾病 emerging and re

5、-emerging infectious diseasesHIV/AIDS、Ebola、Hantavirus新型肝炎、新型克雅?。ǒ偱２。┐竽c桿菌O157、霍亂O139環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱和登革出血熱免疫抑制患者機(jī)會性真菌和呼吸道病毒性肺炎細(xì)菌耐藥愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金屬酶. MDR結(jié)核菌 美國因細(xì)菌耐藥增加醫(yī)療費(fèi)用超過40億美元! Resistant bacteriaMutationsXXAntibiotic resistance: ge

6、netic events Susceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelection for Antimicrobial-Resistant Strains尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對人類的影響加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理 -分級和分線合理使用抗感染藥物 -優(yōu)化抗菌治療優(yōu)化抗感染藥物使用策略 -減少抗生素選擇性壓力加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制

7、-減少耐藥菌株院內(nèi)傳播 細(xì)菌耐藥的臨床對策 -Measures to Resistance感染性疾病及抗感染治療感染病和傳染病 infectious diseases contagious or communicable diseases 感染病科是否一門專業(yè)？ ID specialist ID division額外的話感染病科超越了傳統(tǒng)意義的學(xué)科感染性疾病的診斷、治療與預(yù)防控制感染病臨床微生物感控發(fā)熱病人的診治微生物致感染病 免疫缺陷人群感染 器官移植等感染控制減少醫(yī)感染醫(yī)院感染診治配合整合共同提高Cryptogenic Organizing Pneumonia咳嗽、氣短、肺部浸潤影抗菌藥物

8、管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（combination therapy） 優(yōu)化藥動學(xué)/藥效學(xué)原則（Optimizing PK/PD pr

9、inciples） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients指南是優(yōu)化治療的有效手段 改善抗菌藥物療效 避免不必要使用抗菌藥物 自動化抗菌藥物管理系統(tǒng) -應(yīng)用計(jì)算機(jī)平臺成功識別抗菌藥物不良反應(yīng) -使不良反應(yīng)發(fā)生率降至最低 危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients1、Classen DC, P

10、estotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-3064.2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1

11、994; 154:878-88493 限制處方（formulary restriction） 限制使用某種或某類抗菌藥物做為一種策略有助于減少細(xì)菌耐藥 性、不良反應(yīng)以及費(fèi)用1 尤其在耐藥菌感染爆發(fā)流行時(shí)有效，如同時(shí)加強(qiáng)感染控制措施和 對醫(yī)生進(jìn)行教育則效果更為明顯 限制使用的抗菌藥物常為廣譜抗生素、快速出現(xiàn)耐藥和容易出現(xiàn) 毒性者(如氨基糖苷類) 方法學(xué)問題-很難證明限制處方能從整體上控制細(xì)菌的耐藥，限制 使用某種或某類抗菌藥物使其耐藥性減低，但非限制使用藥物 則耐藥性可能增加危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically

12、ill patientsKollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314 在某一預(yù)定時(shí)間段對于某一用藥指征病人采用某一方案，之后 的某一預(yù)定時(shí)間段對于同一用藥指征病人換用另一種方案。出發(fā)點(diǎn)：輪換使用的藥物可能有助于降低微生物對以前所用 藥物的耐藥性，使之在將來的治療中更有效，減少某一抗生 素的選擇壓力 抗生素輪換策略(Antibiotics Rotation or Cycling） 1、Lavin BS: Antibiotic cycl

13、ing and marketing in the 21st century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21(Suppl): S32-S35 2、Gruson D, Hilber G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit: impact on the incidence of ventilator-asso

14、ciated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 837-843 3、Raymond DP, Pelletieetie, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 1101-1108 危

15、重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients抗生素干預(yù)策略(Antibiotics intervention)針對一定范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的爆發(fā)流行，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇抗感染用藥方案。針對ESBLS 的發(fā)生和VRE采取的措施主要包括減少三代頭孢菌素的使用兩個(gè)目的治療感染/不誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥 用于進(jìn)行抗生素干預(yù)藥物選擇：對主要（被干預(yù)）耐藥細(xì)菌有效目的不同，選用藥物不同。如針對不同目的選擇對應(yīng)藥物。不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing a

16、ntimicrobial therapy in critically ill patients抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制處方（formulary restriction） 抗生素輪換(Antibiotic Cycling) 抗生素替換/干預(yù)策略(substitution/intervention） 抗菌治療策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降階梯治療策略（De-Escalation Therapy 短程治療策略(short-course therapy) 聯(lián)合治療（c

17、ombination therapy） 優(yōu)化藥動學(xué)/藥效學(xué)原則（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 危重病人優(yōu)化抗感染治療策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patientsGain in mortality in Patients With SepsisWithout% MortalityActivated C proteinBernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344

18、:699-709. 31%25%01020304050607031%25%-6% HydrocortisoneAnnane et al. JAMA 2002;288:862-87163%53%63%53%-10% Adequate ATB therapyValles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.63%31%-32% WithEarly goal47%30%-17% Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual pati

19、ent perspective應(yīng)用耐藥可能性低的藥物到位！治療決定個(gè)體化耐藥的可能性？病人的致病微生物？ 病人來源? 選擇壓力用當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)測資料不越位！耐藥交叉耐藥資料De-escalating strategy-what?充分治療？ vs 抗感染藥物濫用？ 開始 選用能夠覆蓋可能病原體藥物 聯(lián)合治療 細(xì)菌學(xué)結(jié)果陽性后改用窄譜抗菌藥物 對象？重癥感染！選擇藥物？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇原則 特別關(guān)注耐藥病原體 關(guān)注特殊病原體如何實(shí)施？De-escalating strategy-how?重癥感染宿主因素Host factor免疫缺陷高齡疾病治療臨床疾病感染所致臨床綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS醫(yī)院獲得性

20、肺炎HAP呼吸機(jī)相關(guān)肺炎ventilator associated pneumonnia菌血癥Bacteremia肺炎pneumonia原發(fā)性或不明原因Primary or unknown嚴(yán)重軟組織感染Severe soft tissue重癥感染病原體和背景高致病性病原體High virulence pathogens金黃色葡萄球菌S. aureus銅綠假單孢菌P. aeruginosa化膿性鏈球菌S. pyogenes醫(yī)院獲得性感染Nosocomial infections病人因素Patient factors免疫缺陷Immunocompromized病情危重Critically ill病原

21、體因素Pathogen factors高致病性和/或難治性微生物Virulent and / or difficult to treat organismsSepsisSIRS plus Documented Infection 重癥感染？Severe SepsisSepsis plus organ failureSeptic shockSevere sepsis and Hypotension despiteadequate ressucitationSIRSat least 2 of the followingT38C or 90 beats/ minRR 20 breaths/minWB

22、C 12,000 cells/ml, 10% immature formsACCP/SCCM consensus conference 1992Mortality in sepsisMortality (%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshockMain determinant of mortality:Organ failure對象？重癥感染！選擇藥物？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇原則 責(zé)任病原體的估計(jì) 特別關(guān)注耐藥病原體 關(guān)注特殊病原體如何實(shí)施？De-escalating strategy-how?選擇哪種抗菌藥物(which antib

23、iotic?) 感染部位的常見病原學(xué)(possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) 抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)(optimizing PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pre

24、gnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物 choosing Abx before c

25、ulture result感染部位和可能病原體的關(guān)系 association of pathogen with site of infectionGram染色結(jié)果-與上述病原體是否符合？ Gram stain-in accordance with suspected pathogen?某些病原體易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 不同感染部位的常見感染性病原體Poss

26、ible pathogens on site of infection經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇Bacteria by Site of Infection感染的病原學(xué)抗菌譜(coverage)通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性(tissue penetration) 抗菌藥物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 細(xì)胞內(nèi)病原體(intra vs

27、 extracellullar pathogen) 體內(nèi)特殊生理屏障(physiologic barriers)耐藥性(resistance, specifically local resistance) 參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safety profile)-藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effectiveness) 失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abx requirements）對象？重癥感染！選擇藥物？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇原則 責(zé)任病原體的估計(jì)（醫(yī)院感染為例） 特別關(guān)注耐藥病原體 關(guān)注特殊病原體如何實(shí)施？

28、De-escalating strategy-how?美國醫(yī)院感染常見菌群構(gòu)成的變化經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇Bacteria by Site of InfectionMicrobiology of sepsisMartin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療藥物選擇Bacteria by Site of Infection22.9%66.4%綠膿桿菌13.3%肺炎克雷伯桿菌12.2%大腸桿菌8.9%不動桿菌7.7%腸桿菌屬7.7%其他內(nèi)感染致病菌分布比例院張永信，顧建傳等，醫(yī)院內(nèi)感染的兩年前瞻性調(diào)查，中華醫(yī)學(xué)雜志1991年第71

29、卷第5期院內(nèi)感染革蘭陰性菌分布*汪復(fù)，朱德妹等，2003,3*王輝，陳民鈞等，2003,3NOSOCOMIAL PATHOGENS, ICU:U.S., 1992-1999BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection ICU Patients Non-ICU PatientsSource: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷

30、：革蘭陽性球菌 ICU Patients Non-ICU Patients醫(yī)院感染耐藥變遷：革蘭陰性桿菌Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來源 水解底物 CA抑制 代表酶 (Ambler) (Bush) 絲氨酸-Lam C 1 頭孢菌素酶 染色體 頭孢菌素 AmpC A 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 青霉素類 G+菌中青霉素酶（PC1） 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 青霉素類 TEM-1，2 、 SHV-1 頭孢菌素 SHV-1, ROB-1 2be 超廣譜酶 質(zhì)粒 青霉素類 TEM-329, SHV-29 I/II/III/單

31、環(huán) 2br 耐酶抑制劑廣譜酶 質(zhì)粒 青霉素 TEM30-61,TRC-1，SHV10 2c 羧芐青霉素酶 質(zhì)粒 青霉素 PSE-1/3/4、 CARB-3 羥芐西林 BRO-1, -2 2e 頭孢菌素酶 染色體 頭孢菌素 頭孢菌素誘導(dǎo)酶Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 PC/頭孢菌素 IMI-1,NMC-A、Sme-1 /碳青霉烯 D 2d 氯唑西林酶 質(zhì)粒 青霉素/林氯西林 /OXA-1OXA15,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 青霉素 Zinc-Lam B 3 金屬酶 染色體 全部B內(nèi)酰胺類 IMP-1, CcrA, L-1內(nèi)酰胺酶分類及其特性AmpC 治療原則對嚴(yán)重感染,首選

32、碳青酶烯類也可以應(yīng)用四代頭孢菌素對一般感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥， 根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類(阿米卡星、 慶大霉素）、喹諾酮類(環(huán)丙沙星） 及磺胺類(TMP/SMZ）抗生素Extended Spectrum b-Lactamases (ESBLs)質(zhì)粒介導(dǎo)被酶抑制劑所抑制克雷伯菌屬和大腸桿菌常見所有腸桿菌科,以及其它GNR 100 種以上底物親和性不同TEM, SHV, CTX產(chǎn)ESBL菌對所有青霉素,頭孢菌素和氨曲南耐藥常規(guī)檢測時(shí)可表現(xiàn)為敏感ESBLs in ChinaSENTRY data1:大腸桿菌ESBLs 13-35%肺炎克雷伯菌20%CTX-M-3和CTX-M-14最常見2、3

33、華山醫(yī)院, 1000菌細(xì)菌4: 51%肺炎克雷伯菌24%大腸桿菌多為CTX-M和TEM1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;1932 Li CR, Int J Antimicrob agent 2003;5213 Munday CJ, Int J Antimicrob Agent 2004;1754 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195 ESBL治療原則針對ESBL特性及耐藥特點(diǎn)，推薦使用：碳青酶烯類抗生素b-內(nèi)酰胺類/酶抑制劑？三、四代頭孢菌素？2003年NCCLS規(guī)定明確指出：凡是實(shí)驗(yàn)室分離到的產(chǎn)ES

34、BLs的細(xì)菌，即使體外試驗(yàn)對頭孢菌素或氨曲南敏感，臨床上必須報(bào)告耐藥。 體外敏感的頭孢菌素能否治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染？Why should producers be considered resistant to all penicillins and cephalosporins ?接種效應(yīng)Inoculum effect 高接種量時(shí)，MIC明顯增加動物試驗(yàn)研究Animal studies失敗:頭孢菌素 b-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑卡巴配能病人資料接種效應(yīng)（Inoculum effect）多種因素會影響藥物敏感性測試的結(jié)果接種細(xì)菌量的多少實(shí)驗(yàn)室中檢測MIC時(shí)常用濃度為105 CFU/ml的接種

35、量臨床中菌血癥患者體內(nèi)的病菌濃度一般為103104 CFU/ml 組織感染的病菌濃度為105107 CFU/ml 腦膜炎的病菌濃度為107108 CFU/ml。接種細(xì)菌數(shù)量多時(shí)，細(xì)菌受到藥物抑制的速度和程度降低。因此，接種量大時(shí)出現(xiàn)耐藥的可能性也較大當(dāng)接種細(xì)菌數(shù)量增多時(shí)，抗菌藥物的MIC會有改變抗菌藥物對某一細(xì)菌的MIC隨細(xì)菌的接種數(shù)量增加而明顯升高的現(xiàn)象稱為接種效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)接種物（105）和大接種物（107）時(shí)抗菌藥對產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌的MIC（ug/ml）Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inocul

36、um effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-542210242561284644TEM-10PAB-C1042256321284102416TEM-3PAB-C342128321284102432TEM-4PAB-C425643216128851232SHV-2PAB-C148251232128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C436421024256128810246

37、4SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟頭孢曲松酶菌株在細(xì)菌不同接種物情況下的藥物MIC值（ug/ml）美羅培南1051070.03 0.030.03 0.030.03 0.060.03 0.060.03 0.030.03 0.030.03 0.06接種效應(yīng)啟示嚴(yán)重感染時(shí)體內(nèi)的菌量較多，接種物效應(yīng)明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對產(chǎn)ESBL細(xì)菌即使體外敏感，體內(nèi)療效可能不太可靠；而碳青霉烯和酶抑制劑復(fù)合制劑（哌拉西林/他唑巴坦）對產(chǎn)ESBSLs細(xì)菌的體內(nèi)療效更加可靠這是為什么NCCLS規(guī)定：“凡是產(chǎn)ESBLs

38、的細(xì)菌無論體外對頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)報(bào)告耐藥” 的原因每個(gè)藥物都有“接種效應(yīng)”！中國ESBL以CTX-M型為主！產(chǎn)ESBL細(xì)菌抗菌藥物療效Antibiotic Therapy in the Presence of an ESBL-producing Organism碳青霉烯顯著降低產(chǎn)ESBL肺克菌血癥的14天病死率碳青霉烯單藥優(yōu)于喹諾酮或菲碳青霉烯的-內(nèi)酰胺類產(chǎn)ESBL細(xì)菌菌血癥在5 d內(nèi)應(yīng)用碳青霉烯顯著降低病死率Paterson DL et al. Clin Infect Dis. 2004;39:31-37.BLIC=-lactam/-lactamase inhibitor comb

39、inationAMG=aminoglycosideNo Abx=no antibioticsDe-Escalation: A Multi-center Experience398 VAP , 20研究中心降階梯指之一或兩者:用藥數(shù)量減少,抗菌譜縮窄碳青霉烯頭孢吡肟 pip/taz 喹諾酮22.1% 降階梯, 15.3% 升階梯57銅綠: 13 降階梯, 14升階梯檢出病原體降階梯達(dá)26.8%，否則6.5% 恰當(dāng)治療降階梯達(dá)27.1%，否則16.6% ( p=0.01) Kollef MH, Morrow LE, Niederman MS, et al. Chest 2006; 129:1210

40、-1218 De-escalation Reduces Mortality,Escalation Increases MortalityIMP及MEP為相似藥均對青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)高親和力均對大部分超廣譜-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定ESBLsAmpCOXA均有超廣譜抗菌活性，覆蓋多數(shù)臨床常見的需氧、厭氧菌均為治療革蘭陰性菌嚴(yán)重感染最有效的一線經(jīng)驗(yàn)用藥之一均為抗綠膿桿菌藥爭論的焦點(diǎn)！綠膿桿菌的耐藥機(jī)制外排泵亢進(jìn)MEPIMP泵 A MexA-MexBOprM過度表達(dá)+/-泵 B MexE-MexFOprN過度表達(dá)+-外膜通透性下降（OprD缺損）+酶天然來源碳青霉烯酶（L1）（嗜麥芽）獲得性碳青霉烯酶B

41、類（金屬酶）：IMP、VIM類及SPM-1+A類：NMC-A、KPC-1、GES-2等 +D類：OXA 23-27、40、48、54+C類：AmpCPBPs的變異 美羅培南與PBP2及PBP3親和力更強(qiáng)；亞胺培南對臨床分離 的銅綠假單孢菌PBP4親和力下降（意義？）這些差別引起了“爭論”亞胺培南：選擇出OprD缺失株，但損害的只是自己，不影響別類藥美羅培南還選出非特異性的泵出系統(tǒng)，可傷及喹諾酮類及-內(nèi)酰胺類美羅培南：我獲得耐藥要難得多，因?yàn)橐獌蓚€(gè)突變因子：OprD、泵出系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)突變的頻率是10-14，而非2 d) (OR= 3.9). 沒有ESBL危險(xiǎn)：碳青霉烯、頭孢吡肟、喹諾酮、氨基

42、糖苷類其它危險(xiǎn)因素: TPN, 腎功衰竭,燒傷Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32.VAP細(xì)菌學(xué):抗菌藥物使用與耐藥菌感染的關(guān)系135 次VAP, 57% 由于潛在耐藥革蘭陽性或陰性菌所致55% 年感染, 31% 只有革蘭陽性菌, 42% 只有革蘭陰性菌分為4組 :MV 時(shí)間( 7 days), 先期抗菌藥物如MV 7 d ,+ 先期應(yīng)用抗菌藥物(n=84), 59% 細(xì)菌為MDR. 抗假單孢菌治療萬古霉素有效率 80%Trouillet et al :AJRCCM 1998; 157: 531Recent Antibiotic Ther

43、apy and Pseudomonal ResistanceTrouillet JL et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1047-1054.銅綠VAP: 34株派拉西林耐藥; 101株派拉西林敏感發(fā)生VAP15天內(nèi)使用抗菌藥物 （亞胺培南, 3代頭孢和喹諾酮)增加銅綠假單孢菌對同種藥物的耐藥性aP=.0009 bP=.003 cP=.001 dP=.05影響細(xì)菌學(xué)的修正因子革蘭陰性腸桿菌住護(hù)理院、基礎(chǔ)心肺疾病、多種內(nèi)科合并癥近期抗感染藥物治療銅綠假單孢菌結(jié)構(gòu)性肺病(支擴(kuò))糖皮質(zhì)激素( 10mg強(qiáng)的松/天)過去的一個(gè)月使用廣譜抗生素7天營養(yǎng)不良厭氧菌誤吸因素 易患因

44、素：老年、腦血管病 臨床綜合征：吸入性肺炎、壞死性肺炎、肺膿腫、膿胸、支氣管擴(kuò)張、肺孢子菌免疫缺陷宿主相對特異的臨床表現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌影響細(xì)菌學(xué)的修正因子肺孢子菌肺炎江永林對象？重癥感染！選擇藥物？ 經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇原則 責(zé)任病原體的估計(jì) 特別關(guān)注耐藥病原體 關(guān)注特殊病原體如何實(shí)施？De-escalating strategy-how?懷疑HAP, VAP 或HCAP取得LRT標(biāo)本培養(yǎng)(定量或者半定量) &顯微鏡檢查48 -72 Hs臨床改善 降階梯治療，如果可能. 治療7- 8天和再評估尋找其它病原體,并發(fā)癥, 其它診斷或者感染部位2 &3天:培養(yǎng)結(jié)果& 臨床反應(yīng)評估: (體溫, WBC,

45、胸部X線片,氧和，膿痰,血液動力學(xué)改變以及器官功能）是無除非臨床懷疑程度低或者LRT標(biāo)本顯微鏡檢查陰性，應(yīng)開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治: ATS分組和當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)資料培養(yǎng)-考慮停藥調(diào)整抗感染方案, 尋找其它病原體,并發(fā)癥, 其它診斷或者感染部位培養(yǎng)+培養(yǎng)+ 培養(yǎng)-評估治療無效者Wrong OrganismDrug-resistant pathogen (bacteria, mycobacteria, virus, fungus) Inadequate Antimicrobial TherapyComplicationEmpyema or Lung AbscessClostridium difficile

46、 ColitisOccult Infection, Drug FeverWrong DiagnosisAtelectasis,Pulmonary Embolus, ARDS,*Pulmonary Hemorrhage,Underlying Disease, Neoplasm*ARDS = adult respiratory distress syndromeATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.用CPIS判斷VAP病情變化63例機(jī)械通氣 72 hrs病人證實(shí)VAP：血培養(yǎng)或BALF培養(yǎng). CPIS測定:

47、 VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7 CPIS增加VAP-3VAP，然后明顯下降(pMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentrationBaquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in pre

48、ss)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria -內(nèi)酰胺類優(yōu)化暴露時(shí)間-Lactam: Optimizing Exposure -內(nèi)酰胺類中不同藥物的最優(yōu)水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 殺菌所需%TMIC Requi

49、red %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporinsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40% Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50Maximizing TMIC提高劑量安全性前體增加給藥頻率延長輸注時(shí)間 -內(nèi)酰胺類優(yōu)化暴露時(shí)間-Lactam: Optimiz

50、ing ExposureDandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time (h)Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Mero

51、penemMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTime (h)Concentration (mcg/mL)08162432400.1110100MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645Determining probability of target attainment in the patient populationMonte

52、 Carlo simulation確定抗菌藥物活性指標(biāo)(如MIC分布；MYSTIC)的分布確定細(xì)菌與抗菌藥物作用指標(biāo)(如AUC:MIC ； TMIC)的分布計(jì)算機(jī)程序隨機(jī)選擇上述分布中的指標(biāo)，計(jì)算出達(dá)到預(yù)設(shè)指標(biāo)如AUC:MIC 或TMIC的概率Nicolau & Ambrose. Am J Med 2001;111(9A):13S18SRandom pharmacokinetics and MIC values from datasetCalculate pharmacodynamic parameterPlot results in a probability chartDudley & A

53、mbrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515521 OPTAMA: North AmericaEC = E coli; KP = K pneumoniae; AB = A baumannii; PSA = P aeruginosa; indicates not tested; pip/taz = piperacillin/tazobactamMeropenem 1 g q8hImipenem 1 g q8hCeftazidime 1 g q8hCeftazidime 2 g q8hCefepime 1 g q12hCefepime 2 g q12hPip/taz

54、 3.375 g q6hPip/taz 3.375 g q4hCiprofloxacin 400 mg q12hCiprofloxacin 400 mg q8hRegimenECKPABPSAProbability of target attainment (%)10010096100958510099909989808892596950675665414691898489829370855359Kuti JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:2464-2470.Comparison of 2002 & 2004 OPTAMA North

55、 America data: Escherichia coliCumulative Fraction of Response (CFR)CFR determined at bactericidal exposures f TMIC 40% (carbapenems); 50% (penicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones)%S93 vs 79Comparison of 2002 & 2004 OPTAMA North America data: P. aeruginosaCumulative Fraction

56、 of Response (CFR)CFR determined at bactericidal exposures of TMIC 40% (carbapenems); 50% (penicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones)%S92 vs 90%S87 vs 88%S74 vs 75%S88 vs 82The OPTAMA Program: Improving ApplicabilityFocus of important causes of infection related morbidity and

57、mortalityPrimary bacteremia Nosocomial pneumonia Incorporate probability of pathogen mix Utilize Monte Carlo simulation to incorporate the variability in patient pharmacokinetics and MICsFluoroquinolones versus Beta-lactams for Empiric Treatment of Nosocomial Bloodstream Infections5000 subject Monte

58、 Carlo simulationCFR = Cumulative Fraction of Response against 303 bacteria causing bloodstream infections from the MYSTIC 2003 surveillance study. Bactericidal targets 40% fTMIC for carbapenems, 50% fTMIC for other beta-lactams, and AUC/MIC 125 for ciprofloxacin.Maglio D, et al. Clin Ther 2005;27:1

59、032-42. Rank order of the most common pathogens implicated in NP per model.a Original model; Data from the 2000 SENTRY Antimicrobial Surveillance Studyb Represents patients with ventilator-associated pneumonia who have been ventilated for MIC is the bactericidal target for meropenem and imipenem; 50% TMIC is the bactericidal target for ceftazidime, cefepime, and piperacillin/tazobactam; AUC/MIC of 125 is target for ciprofloxacinSun H, Kuti JL, Nicolau DP. Crit Care Med 2005;10:2222-7抗菌藥物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南