葛根素的藥代動(dòng)力學(xué)研究概況

1、葛根素的藥代動(dòng)力學(xué)研究概況【關(guān)鍵詞】葛根；,葛根素；,藥代動(dòng)力學(xué)摘要：從樣品預(yù)處理、檢測(cè)方法、葛根素在體內(nèi)的吸收、分布、代謝排泄及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)等幾個(gè)方面著手，較為系統(tǒng)地綜述了近10余年葛根素藥動(dòng)學(xué)研究概況，可為有關(guān)葛根素藥動(dòng)學(xué)的研究提供參考。關(guān)鍵詞：葛根；葛根素；藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)在中藥研究領(lǐng)域受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，葛根素作為葛根主要有效成分之一，其藥代動(dòng)力學(xué)研究也日益深化，現(xiàn)就近年來(lái)的研究概況綜述如下。1樣品處理對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)樣品的處理主要是去除其中的蛋白，多參加有機(jī)溶劑，如無(wú)水甲醇或乙醇1，血漿與醇的比例多為142,3。對(duì)于組織樣品4，那么按1:4G/V參加生理鹽水，勻漿后按113.5G/

2、V參加無(wú)水甲醇。張志榮等5認(rèn)為用無(wú)水乙醇沉淀蛋白，需要用量較大才能使蛋白沉淀完全，建議在血漿中參加等量0.58l/L高氯酸沉淀蛋白質(zhì)68。另外，還有參加等量蛋白沉淀劑9、水浴法10,11、固相萃取法SPE12等預(yù)處理樣品的報(bào)道。2檢測(cè)方法2.1高效液相色譜法2.1.1內(nèi)標(biāo)法金昔陸等13給狗靜注葛根素(2.25gkg1)后，采用大豆苷元為內(nèi)標(biāo)，用反相高效液相色譜熒光檢測(cè)法別離測(cè)定血漿中的微量葛根素。并認(rèn)為在流動(dòng)相中參加pH7.4磷酸緩沖液，可進(jìn)步熒光檢測(cè)的靈敏度和穩(wěn)定性。而用pH4.0的磷酸緩沖液，那么熒光檢測(cè)靈敏度大大低于紫外檢測(cè)14。在葛根素乙醇溶液中參加稀氨水可使熒光強(qiáng)度增強(qiáng)11.6倍，熒

3、光法比紫外法靈敏度高60倍15。黃熙等16認(rèn)為因葛根中即含有大豆苷元，故不適于葛根中葛根素的測(cè)定；選用對(duì)羥基苯甲酸較好，最大吸收在254n，在248n處有較高的靈敏度，且別離完全。2.1.2外標(biāo)法用外標(biāo)法測(cè)定血或組織中的葛根素，流動(dòng)相多用甲醇水或酸水系統(tǒng)，甲醇比例多為25%左右3,17,18，或采用甲醇水磷酸緩沖液系統(tǒng)19,20，但以甲醇水為流動(dòng)相可防止使用緩沖液對(duì)柱子的影響7。2.2其它方法朱秀媛等曾建立薄層色譜紫外分光光度法和薄層色譜熒光分光光度法別離測(cè)定大鼠體內(nèi)葛根素，并認(rèn)為上述方法操作繁瑣，用血量較多，其靈敏度不能用于研究低劑量下大動(dòng)物和人的藥代動(dòng)力學(xué)21,22。高效毛細(xì)管電泳(HPE

4、)法有著理論柱效高，所需樣品少等優(yōu)點(diǎn)23，田景振等1用該法對(duì)葛根素進(jìn)展了測(cè)定，并認(rèn)為磷酸緩沖液pH=7.4測(cè)定葛根素，存在響應(yīng)值較小和基線不穩(wěn)定的缺點(diǎn)，用硼酸緩沖液較理想。3藥代動(dòng)力學(xué)研究3.1藥物在體內(nèi)的吸收小鼠口服PF葛根黃酮空腹12h不同劑量2.4，0.2g/kg后，體內(nèi)血藥葛根素在1530in達(dá)頂峰，2h后開(kāi)場(chǎng)下降。血藥濃度隨給藥劑量增加而增高。小鼠不禁食情況下口服葛根黃酮，那么血藥葛根素的達(dá)峰時(shí)間后移，約在0.51h出現(xiàn)18。磷脂的乳化作用可進(jìn)步葛根素在離體腸管吸收量的24倍，可能是乳劑憑其脂溶性而易于通過(guò)生物膜，從而進(jìn)步葛根素生物利用度24。磷脂可明顯增強(qiáng)葛根素改善家兔血液流變和微

5、循環(huán)的作用，除了與進(jìn)步葛根素的生物利用度有關(guān)外，還可能與磷脂有利于葛根素通過(guò)生物膜進(jìn)入靶器官內(nèi)有關(guān)25，26。3.2藥物在體內(nèi)的分布在大鼠、兔、狗、人的實(shí)驗(yàn)中說(shuō)明21，葛根素在體內(nèi)分布快且較廣。靜注后，藥物在各組織中的分布以腎、血漿、肝中較高；睪丸、心臟、肌肉和脾臟次之。葛根素可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，但含量較低。蛋白結(jié)合實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，葛根素同肝、腎、血漿、肺組織蛋白結(jié)合率分別為32.54.4%、27.13.1%、24.63.5%及15.8%。有實(shí)驗(yàn)說(shuō)明8葛根素通過(guò)腹腔注射能透過(guò)血房水屏障，進(jìn)入房水，為葛根素全身用藥治療眼部疾病提供了實(shí)驗(yàn)根據(jù)。給小鼠口服新工藝制備的葛根黃酮后30in，心、腦、肝、腎

6、中均有分布，且藥物濃度由高到低依次為腎肝腦心，在大鼠體內(nèi)為腎脾心肝肺腦，其在腦中的分布雖然較低，但其代謝較緩慢18。生理狀態(tài)下，靜脈注射BN金森腦泰注射劑15in后，葛根素在腎和肝中的濃度均到達(dá)最高，分別占總給藥量的31.7%和0.3%，并隨時(shí)間延長(zhǎng)而很快下降。1h后腎內(nèi)的藥量占總藥量的3%，30in時(shí)肝中的藥物濃度僅為給藥量的0.09%，說(shuō)明葛根素主要在腎臟中分布4。3.3藥物的代謝與排泄小鼠口服葛根素制劑，其主要排泄途徑為腸道18；給藥后24h自糞便中排出劑量的35.7%，由尿中只排出劑量的1.85%27。人及大鼠靜脈注射葛根素制劑，其主要由腎臟去除628。大鼠靜脈注射BN金森腦泰注射劑后

7、12h，藥物自尿排除給藥量的34.6%，其中85.6%在前2h從尿中排出，12h后尿中幾無(wú)法測(cè)出。糞便和膽汁的排泄量均很少28。3.4藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)小鼠、大鼠18，兔29口服葛根素制劑后，葛根素在體內(nèi)的藥-時(shí)過(guò)程為二室模型。小鼠18、狗13、糖尿病患者17靜脈滴注葛根素制劑，葛根素滴眼液給家兔一次滴眼后19,20，其在體內(nèi)的藥時(shí)過(guò)程為線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程，符合開(kāi)放式二室模型。但是，炎彬等30在對(duì)葛根黃酮及其葛根素在正常和腦缺血再灌注大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)比擬中，葛根素的藥時(shí)曲線經(jīng)擬合后為一室模型，跟文獻(xiàn)報(bào)道相出入的原因可能是測(cè)試條件、樣品處理方法及單一成分和復(fù)方的區(qū)別等造成的。4影響因素4.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物葛根素

8、在大鼠、兔、犬3種動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與其體重具有相關(guān)性：表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)分布容積、分布半衰期、體內(nèi)平均滯留時(shí)間、去除率均隨體重增加而異速增大，相關(guān)性顯著。相反，所有速率常數(shù)包括K12、K21、和K10隨體重增加而異速減少31。4.2生理、病理狀態(tài)小鼠空腹12h口服PF葛根黃酮后，體內(nèi)血藥濃度在1530in達(dá)頂峰，不禁食情況下達(dá)峰時(shí)間后移18。腦缺血再灌注狀態(tài)下大鼠體內(nèi)的葛根素藥時(shí)曲線下面積增加，平均駐留時(shí)間延長(zhǎng)，表觀分布容積減小，并且房室模型由一室變?yōu)槎?。說(shuō)明在腦缺血再灌注造成的病理?yè)p傷下，葛根素從血漿中向其它組織的灌注速率減慢，從體內(nèi)的消除時(shí)間延長(zhǎng)232,33。可能是在病理狀態(tài)下，

9、機(jī)體膜轉(zhuǎn)運(yùn)才能低下所致30。與生理狀態(tài)下大鼠相比，腦缺血再灌注大鼠肝臟中葛根素濃度明顯升高，為正常鼠的2倍強(qiáng)，腎臟達(dá)峰時(shí)間明顯延遲為30in4。轉(zhuǎn)貼于論文聯(lián)盟.ll.靜脈滴注葛根素后17，糖尿病腎病中期組DN2較安康志愿者組N和臨床早期組DN1藥物t1/2延長(zhǎng)，去除率l下降，5in及5h的藥物濃度下降延緩。N組與DN1組比擬無(wú)顯著差異，表觀分布容積VdDN各組較N組減少，腎臟的損害程度可嚴(yán)重影響藥物的分布與排泄，建議DN進(jìn)入臨床中期，給藥劑量宜偏小6。4.3中藥成分和復(fù)方單一化學(xué)成分的藥動(dòng)學(xué)與復(fù)方中該化學(xué)成分的藥動(dòng)學(xué)存在差異，復(fù)方中各個(gè)成分之間互相作用影響藥動(dòng)學(xué)過(guò)程30。盧弘等33對(duì)金森腦泰注

10、射劑中葛根素在正常和缺血再灌注模型大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)3個(gè)未知成分的色譜峰中有兩個(gè)與葛根素的紫外光譜相似，且峰面積的經(jīng)時(shí)消長(zhǎng)過(guò)程與葛根素相似，利用未知成分峰面積消長(zhǎng)變化，求得藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，有助于更全面地反映中藥復(fù)方有效部位的藥物代謝規(guī)律，提示葛根素的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可以根本反映葛根黃酮的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)30。4.4不同的給藥方式和劑量一般口服后515in體內(nèi)即可檢出，0.51h達(dá)頂峰，以后進(jìn)入消除相。大鼠有效劑量0.2g/kg的消除相半衰期t1/2為1.305h，吸收相t1/2為0.17h。給大鼠靜注葛根素，消除半衰期t1/2為(208)in，吸收相為(2.49)in，說(shuō)明口服葛根黃酮在吸收和消除時(shí)

11、間上均較靜注葛根素延長(zhǎng)34。體內(nèi)吸收AU08h與給藥劑量呈正相關(guān)，但其排泄速率并不隨著服藥量增加而明顯加快18。不同的給藥方式可影響葛根素的排泄途徑，如口服給藥葛根素主要從糞便排出27，而靜脈注射后葛根素的排泄途徑主要為尿液28。5研究展望近年來(lái)藥代動(dòng)力學(xué)在中藥領(lǐng)域有了較快的開(kāi)展，研究方法主要為血藥濃度法和生物效應(yīng)法。血藥濃度法通過(guò)研究中藥代表成分的藥動(dòng)學(xué)來(lái)反映中藥整體的藥動(dòng)學(xué)特征，該方法對(duì)于有效成分不確切的中藥，難免存在著局限性；生物效應(yīng)法雖然能從整體上反響中藥的效應(yīng)特征，但無(wú)法很好反映其內(nèi)在物質(zhì)基矗而以血藥濃度為指標(biāo)的藥動(dòng)學(xué)與以生物效應(yīng)為指標(biāo)的藥效學(xué)相關(guān)性研究，是在藥效法研究的同時(shí)，進(jìn)展有

12、代表性有效成分血藥濃度的測(cè)定，建立中藥有效成分藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)同步分析統(tǒng)一模型，那么能相對(duì)改善上述兩種方法的局限性。參考文獻(xiàn)：1田景振，魏鳳環(huán).葛根黃酮緩釋膠囊家兔體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究J.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2022，276：454.2盧弘，邢東明，孫虹，等.BN中葛根素、人參皂甙Rg1在正常和腦缺血再灌注大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)比擬J.哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)自然科學(xué)版，2001，3：5.3王雪莉，邢東明，蓋國(guó)勝，等.微細(xì)化工藝制備的葛根微粉溶出度和生物利用度的研究J.中國(guó)藥學(xué)雜志，2022，394：283.4王莉，邢東明，孫虹，等.金森腦泰注射劑中葛根素在生理及病理狀態(tài)下大鼠肝腎分布的比擬J.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑

13、學(xué)雜志，2002，83：41.5張志榮，游學(xué)均，何勤，等.HPL測(cè)定血漿中葛根素J.中國(guó)藥學(xué)雜志，1997，322：104.6李妮，路玫，陳暉，等.葛根素在糖尿病腎病病人中的藥動(dòng)學(xué)J.中國(guó)新藥與臨床雜志，2002，211：51.7郭炎榮，蒙大平，韋戈，等.高效液相色譜法測(cè)定全血中葛根素含量J.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2000，206：343.8鄧新國(guó)，胡世興，張清炯，等.葛根素腹腔注射在家兔房水中的藥代動(dòng)力學(xué)研究J.眼科研究，2022，213：258.9郭建平，李國(guó)棟，趙彤英，等.HPL對(duì)人血漿中葛根素及葛根黃酮的線性考察J.藥學(xué)理論雜志，2022，214：219.10張莉，黃熙，任平，等.三維HP

14、L法同步測(cè)定犬血漿中的葛根素及阿魏酸J.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，181：45.11黃熙，任平，張莉，等.HPL直接測(cè)定血清阿魏酸方劑血樣預(yù)處理新方法J.中草藥，1999，303：175.12Rie,Takeshi,asahirN,etal.YukugakuZasshi,1998,118(3):79.13金昔陸，朱秀媛，王文杰，等.血漿中葛根素的高效液相色譜測(cè)定法及其在狗體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)J.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1997，3210：782.14KitadaY,izbuhi,UedaY,etal.AnalysisfisflavnesinPuerariaeradixbyhighperfraneliquidh

15、ratgraphyithaperetridetetinJ.Jhratgr,1985,347:438.15相正心，楊月玲，張文貴，等.血漿中葛根素的熒光分光光度法測(cè)定3藥物動(dòng)力學(xué)分析J.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，1981，3增1：48.16黃熙，任平，張莉，等.HPL法測(cè)定犬口服養(yǎng)陰通腦顆粒后血漿中的葛根素J.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，322：127.17路玫，李妮，蒙大平，等.葛根素在糖尿病腎病患者中的藥動(dòng)學(xué)J.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2000，2012：718.18杜力軍，於蘭，常琪，等.新工藝制備的葛根黃酮的藥代動(dòng)力學(xué)研究J.中藥藥理與臨床，1997，132：19.19吳正紅，朱延勤，程光忻，等.葛

16、根素滴眼液眼內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究J.中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1998，293：221.20.嚴(yán)漢英，朱延勤，吳正紅，等.葛根素滴眼液降眼壓作用及其在眼房水中的藥物濃度J.眼科新進(jìn)展，1999，192：73.21朱秀媛，蘇成業(yè)，李振華，等.葛根有效成分的代謝研究.葛根素的代謝及其藥代動(dòng)力學(xué)分析J.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1979，146：349.22金昔陸，朱秀媛.血漿中葛根素的薄層-紫外光密度掃描測(cè)定法及其在家兔的藥動(dòng)學(xué)J.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，1991，7：421.23王健，趙嵐峰，王杰，等.高效毛細(xì)管電泳簡(jiǎn)介及其在中藥分析中的應(yīng)用J.中成藥，1996，1810：45.24劉振威，陳雪梅，高爾.磷脂對(duì)大鼠離體腸管吸收葛

17、根素的影響J.濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1998，204：253.25高爾，劉振威，張義軍.磷脂對(duì)葛根素體外吸收和藥效學(xué)的影響J.中國(guó)生化藥物雜志，1999，206：286.26劉振威，潘愛(ài)美，李公寶，等.磷脂對(duì)葛根素改善家兔血液流變學(xué)和微循環(huán)作用的影響J.濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1998，204：250.27朱秀媛.葛根有效成分的代謝研究.葛根素的代謝及其藥代動(dòng)力學(xué)分析J.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1979，14：339.28王莉，邢東明，盧弘，等.BN中有效成分葛根素在大鼠體內(nèi)的排泄J.中藥藥理與臨床，2001，175：8.29郭建平，成國(guó)祥，孫其榮，等.葛根黃酮滴丸兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)J.中國(guó)藥學(xué)雜志，2022，395：364.30炎彬，孫虹，何希輝，等.葛根黃酮及其葛根素在正常和腦缺血再灌注大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)比擬J.中國(guó)藥學(xué)雜志，202