高敏肌鈣蛋白升高的臨床意義

1、高敏肌鈣蛋白升高的臨床意義肌鈣蛋白升高意味著什么？首選答案肯定是急性心肌梗死 (acute myocardial infarction，AMI)! 前幾年這樣回答沒問題，現(xiàn)在由于“高敏感肌鈣蛋白”的出現(xiàn)，這樣回答就不準確了。著名的檢驗醫(yī)學專家 Alan Wu 教授在 2013 年 6 月的一次講座幻燈片中引用了一張“三車追尾車禍現(xiàn)場”照片，很形象地講述了高敏感肌鈣蛋白檢測目前所出現(xiàn)的局面。跑在最前面的車代表檢驗科，最后面的車代表急診科，中間受夾擊的車代表心內科。也就是說，檢驗科使用“高敏感肌鈣蛋白檢測試劑”檢測出許多“陽性”患者，急診科通過肌鈣蛋白檢測的“陰陽性”以排除診斷 AMI，而心內科則

2、由于肌鈣蛋白“陽性”而不恰當?shù)厥樟艘恍安辉撌铡钡幕颊邷蚀_地講，這些患者本身身體存在病變，但不能因為只要是肌鈣蛋白升高就一律收心內科。造成以上結果的原因，關鍵還是交流不夠。臨床醫(yī)生對高敏肌鈣蛋白新知識的學習了解不夠；檢驗科主動走入臨床的宣傳交流不夠。再加上還有一些檢驗科的質量存在問題，不能時刻保證結果的精確和可控等。這些問題幾年前在歐洲已出現(xiàn)過，美國食品和藥物管理局 (food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 馬上要批準其投入臨床，也會遇到這些問題。但美國人在正式使用前做了許多工作，形成一些“共識”，最主要的目的是：要先讓臨床醫(yī)生知道如何最佳地應用及對結果進行科學合理

3、的解釋。在我國，許多醫(yī)院已使用高敏肌鈣蛋白檢測試劑有 4 年了，遇到了越來越多的問題。如何規(guī)避一些問題，如何統(tǒng)一認識？我們認為，檢驗與臨床應該加強學習、交流，借鑒歐美經(jīng)驗，避免走彎路或回頭路，盡快形成共識。一、了解高敏肌鈣蛋白檢測的生物化學背景1肌鈣蛋白的生物化學：首先要明確的是，“高敏肌鈣蛋白”是檢測實驗特性的反映（即檢測敏感性的提高），而非反映心臟肌鈣蛋白的新形式。大多數(shù)“高敏”試劑只是加大樣本檢測量，標記抗體檢測濃度的增加，降低緩沖液本底信號及反應時間延長等方面做了優(yōu)化改進。改進的結果是檢測敏感性有了 10 倍的提高，胞漿內 6%- 8% 游離肌鈣蛋白的釋放就能檢出。由于試劑校準物是大腸

4、埃希菌人類 cTnT 重組體，cTnT 第 5 代試劑校準物與第 4 代不完全相同，所以同一樣本檢測的結果會不同，如第 4 代 hs-cTnT 臨界值 (cut-off) 值為 30 ng/L，而第 5 代 cut-off 值為 50 ng/L。關于 cTnl 標準化問題，雖然一致性的改善達 10 倍以上，但標準化問題仍未解決。當 cTn 升高與臨床狀況不相關和（或）其升高隨時間的改變而無變化，則要考慮分析假陽性問題。最常見的問題是纖維蛋白干擾，應再離心重做。一些干擾性抗體會造成假陽性和假陰性，實驗室使用封閉抗體（試劑盒內應配有）會很容易解決。另外，使用倍比稀釋也可以辨別干擾物質對 hs-cT

5、n 而言，樣本的前處理及上述問題的關注顯得更加重要。2什么試劑才能稱之為“高敏”：首先，要實現(xiàn)幾個統(tǒng)一。第一，命名統(tǒng)一，現(xiàn)英文文獻中出現(xiàn)“high-performance”，“highly sensitive”,“high-sensitive”,“ultrasensitive”,“noval highly sensitive”,“sensitive”,“highsensitivity”等。Apple 等建議 Clinical Chemistry 雜志及所有科學文獻中統(tǒng)一使用“high-sensitivity”。同樣國內名稱也很多，如“高敏”，“高敏感”“超敏”，“增強型”“超超敏”等，建議統(tǒng)一

6、稱為“高敏肌鈣蛋白 (hs-cTn)”。第二，定義統(tǒng)一，要求滿足兩個條件：首先，第 99 百分位值處的變異系數(shù)(coefficient of variation，cv) 值10%。其次健康人群中，低于第 99 百分位值的檢出率要超過 50%（最佳狀態(tài)95%）。目前，有 5 種 hs-cTnl 及 1 個 hs-cTnT 試劑能滿足上述標準，但只有 Roche 的 hs-cTnT 檢測在全球范圍內使用（美國除外，目前為止 FDA 未批準），其他幾種 hs-cTnl 試劑在 2014 年會陸續(xù)在國內注冊批準而投入臨床應用。最后，單位統(tǒng)一，單位統(tǒng)一才能避免混亂，建議采用：ng/L 或 pg/ml，替

7、代目前常用的 mg/ml 或 ug/L。3制定健康參考人群第 99 百分位值：2012 年“第 3 版心肌梗死全球定義”盡管再次提出以第 99 百分位值作為診斷 MI 的 cut -off 值，但文件中明確要求第 99 百分位值 MI 診斷的辨別能力，必須與所使用的具體試劑及所在實驗室的質控情況來決定。試劑商要結合使用人群的實際情況提供各自試劑的第 99 百分位值，且反復強調同一樣本不同的檢測試劑的結果會不同，不同的試劑第 99 百分位值會不同。但實際應用中發(fā)現(xiàn)這些數(shù)據(jù)的一致性較差，到目前為止，還沒有一個明確的標準用于第 99 百分位值的統(tǒng)計分析和計算。健康人群的定義是什么仍是當前爭論的熱點。

8、Apple 和 Collinson 認為健康人群的判斷要考慮幾點：(1) 詢問個人用藥史，如高脂血癥患者他汀類藥服用史；(2) 易引發(fā)心血管病變的并發(fā)癥，如腎病或糖尿病史；(3) 臨床大夫通過查體，或心電圖和超聲心動圖確定。根據(jù)心臟病發(fā)病人群的分布情況分為年輕人組（30，中位值 60 -65 歲，代表著心臟病的高發(fā)年齡），各自選擇健康人群，要求詢問既往病史，判斷潛在的疾病狀況，以及檢測 BNP/Nt-proBNP 以排除心功能不全者。分組要考慮性別平衡及種族及人種。有文章要求更高糾，即參考范圍的確定應該參照人口統(tǒng)計學特征，包括血壓、血糖，血清肌酐、BNP 在正常范圍內，無服用治療心臟病藥物，通

9、過心臟超聲，心臟 MRI/CT 檢查無結構性心臟病等，滿足這些條件是一個很大挑戰(zhàn)，特別是老年人群。CLSI 的建議是每組最少 120 人，但這只適用于正態(tài)分布非參數(shù)評估方法的 95%（2.5% 和 97. 5%）參考區(qū)間的制定，其不適合第 99 百分位值的制定，建議 300 - 500 人比較恰當。4關于生物學變異問題：使用前一代試劑在臨床實踐中考慮生物學變異不現(xiàn)實，因為這些試劑不能可靠地在健康人群中檢出 cTn，大多數(shù)試劑在健康人群中的檢出率小于 15%。Apple 進行了上述 5 種高敏試劑生物學變異的研究，他發(fā)現(xiàn)個體內變異，cTnl 2.2 ng/L，cTnT 4.9 ng/L; 參考值

10、變化范圍在32. 0% - 69. 3%。5關于第 99 百分位值處的不精密度問題：2007 年及 2012 年心肌梗死全球定義，關于肌鈣蛋白檢測有兩個條件，即第 99 百分位值，同時要求該處 CV 值10%，滿足這兩種要求可以發(fā)現(xiàn)系列檢測的顯著變化。盡管第 99 百分位值處的 cv 值20% 并不會導致診斷和危險分層的誤判，但如果該處 cv 值10% 的話，這對實驗室及臨床醫(yī)生是非常有幫助，因為，這可使他們相信檢驗報告及隨時間而變的變化值，這不是分析“噪音”所致。二、高敏肌鈣蛋白檢測在 AMI 診斷中的作用2012 年第 3 版“心肌梗死診斷全球定義”再次強調：心血管標志物檢測（最好是肌鈣蛋

11、白）升高和（或）降低，至少 1 次測定值超過第 99 百分位的數(shù)值，伴有下列至少一項：缺血癥狀；ECC 改變；影像學證據(jù)。把肌鈣蛋白檢測作為診斷 MI 的首選及必要條件。但我們必須知道：肌鈣蛋白是實驗室對心肌壞死損傷的檢測，而 MI 是臨床診斷。所有任何實驗室檢測結果的解釋都不能脫離臨床背景。不要忘記：hs-cTn 應用到臨床的主要挑戰(zhàn)是不恰當?shù)臋z測及對結果不正確的解讀，而不是標志物本身。診斷 ACS 的基石 (comer stone) 仍然是完整和詳細的病史，心電圖和 cTn 的結合是當前診斷的核心。一句話“臨床背景是關鍵”。用好了，才會在解瀆、診斷、危險分層及患者管理等方面“游刃有余”。三

12、、高敏肌鈣蛋白升高與哪些疾病相關隨著醫(yī)學的不斷進步，心肌梗死或損傷標志物也在不斷變化發(fā)展。從“傳統(tǒng)的心肌酶譜”到曾經(jīng)的“金標準”CK-MB，再到目前為止最特異的心肌損傷壞死標志物 - 肌鈣蛋白 T/I；從曾經(jīng)的“心肌梗死標志物”到“心肌損傷標志物”；從單純的心肌梗死診斷到急性冠狀動脈綜合征 (acute coronary syndrome ACS) 及危險分層概念的提出。這些都體現(xiàn)出檢驗醫(yī)學在心血管領域的快速發(fā)展和不斷進步，這樣做的關鍵是使患者獲益。近幾年，肌鈣蛋白檢測的最低檢出限在不斷下降，同時檢測的精密度在不斷上升，推出了“高敏肌鈣蛋白”，導致診斷心肌損傷的范圍發(fā)生了“翻天覆地”的變化。但

13、要知到：肌鈣蛋白檢測可以特異性地反映心肌細胞的損傷壞死，但不能反映特異性的損傷機制。也就是說，目前是“只管后果，不管過程”。因此，我們的慣性思維也要改變，現(xiàn)在必須知道高敏肌鈣蛋白升高的原因歸因于四個方面：1 型 MI 或 2 型 MI; 非 ACS 急性病情狀況 (non-ACS acute condition)；或非 ACS 慢性病情狀況 (non-ACS chronic condition)。四、如何科學合理地解釋高敏肌鈣蛋白的升高既然有上述四種情況存在，故在具體臨床應用中，“高敏肌鈣蛋白”受到“非議”就在所難免。但不能因為非議不理解而退縮不前，甚至走回頭路。因為：一，采用第 99 百分位

14、值作為診斷 MI 的 cut-off 值，使以前被臨床診斷為不穩(wěn)定心絞痛者，現(xiàn)更多地被診斷為非 ST 段抬高性急性心肌梗死，這有利于臨床采取更積極的治療措施，使患者獲益，這是高敏肌鈣蛋白應用到臨床的主要價值之一。二，不管由于什么原因，肌鈣蛋白升高意味著患者預后不好，要積極尋找病因，積極治療，這已形成共識。盡管歐、美國家也有醫(yī)生抱怨許多情況肌鈣蛋白升高與 ACS 無關，稱其為“troponimemia”或“troponinosis”，但他們在積極面對，同時不回避存在問題。1充分了解高敏肌鈣蛋白的病理生理學意義：要知道會有相當一部分（50% - 95% 以上）所謂“正常人群”可以被檢測出；要知道高敏肌鈣蛋白血中檢出時間窗會比前一代產(chǎn)品早 2-3 h；要知道其對心肌損傷的檢測有幫助；要知道肌鈣蛋白是一個高度個體化的檢測指標（個體指數(shù)較低），要考慮生物學變異，即個體內變異對連續(xù)結果判斷的影響，相似人群 hsTnT(CVi，48%)，hsTnl(CVi，9.7%) 和個體間變異。2檢驗科的結果要精確可控：分析變異20%，最好10%，就不能稱其為“高敏感”）；出報告要快，TAT 時間60 min( 最好 50 min)；設備要 24 h 開機，做好低水平濃度室內質控，參加高質量室間質控；加強設備保養(yǎng)，保持設備最佳狀態(tài)。3臨床醫(yī)生要盡快知道肌鈣蛋白升高是急性