aml精準(zhǔn)診療課件

1、急性髓系白血病精準(zhǔn)診療中國人民解放軍總醫(yī)院血液科于 力 急性髓系白血病(AML)是一種高度異質(zhì)性的疾病成人最常見的急性白血病年發(fā)病率：3-4例/10萬人預(yù)后較差5年OS：50%老年患者2年OS：20%異質(zhì)性明顯2AML的異質(zhì)性Cagnetta A, et al. Leuk Res. 2019; Naoe T, et al.Int J Hematol. 2019. 實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué))血常規(guī)、血生化、出凝血檢查免疫分型分子學(xué)檢測：C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA基因突變細(xì)胞遺傳學(xué)診斷、分型相關(guān)的分子標(biāo)志檢查(如PML/RAR、AML1

2、/ETO、CBFb/MYH11、MLL重排等)2實(shí)驗(yàn)室檢查細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)預(yù)后分層（2019NCCN）預(yù)后分層細(xì)胞遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)低危inv(16)或t(16;16) t(8;21) t(15;17) 正常染色體核型伴NPM1突變(無FLT3突變)或單純CEBPA雙等位基因突變中危正常核型 8 t(9;11) 其他非良好和不良的異常t(8;21)、inv(16)、t(16;16)伴c-KIT突變高危復(fù)雜核型(3種異常) 單倍體核型5，7，5q-，7q- 除t(9;11)外的11q23異常 Inv（3），t(3;3),t(6;9),t(9;22)正常染色體核型伴FLT3-ITD突變44AM

3、L的預(yù)后和分層因素主要根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)進(jìn)行危險(xiǎn)度分級（B）年齡60歲AMLt(15;17)屬良好核型；累及3種染色體的復(fù)雜異常核型預(yù)后不良；染色體異常3種、無論是否具有5、7、3q的異常，和正常核型一樣，均屬中等預(yù)后。6 Favorable Unfavorable NPM1突變 FLT3-ITD突變 CEBPAdm c-kit突變 DNMT3A突變 TET2突變 TP53突變 RUNX1突變 ASXL1突變 PHF6指導(dǎo)預(yù)后的分子生物學(xué)標(biāo)志 Chen Saijuan. Nat Genet.2019; Jay P. Patel,et al. N Engl J Med. 2019 L

4、ey TJ,et al. N Engl J Med. 2019 Omar Abdel-Wahab, et al. Blood. 2009Splicing factorsTET2/IDH2DNMT3aEZH2/ASXL1RUNX11,ETV6,etcSETBP1RAS pathwayJAK2/cMPL etcClonal Origin and Evolution in MDS-Darwinian Seletion/Evolution-NormalBMMDSAMLwalter et al.NEJM,2019 ProgressionHSCISTAuto-ImmunityAplasticAnemiaB

5、Mrecovery?基因組分析方法：一代測序基因突變檢測原始細(xì)胞數(shù) 20 %每次檢測只能分析500bp每次價(jià)格500元僅用于熱點(diǎn)突變的分析PCR8基因組分析方法：二代測序基因突變檢測建立測序文庫。高通量平行化測序?？捎糜诙鄠€(gè)突變位點(diǎn)的分析。以TET2基因突變?yōu)槔?基因突變檢測流程及檢測報(bào)告10共選取95例中危AML樣本進(jìn)行檢測，檢測流程如下：白血病芯片建庫NGS測序數(shù)據(jù)質(zhì)控SNP CallingIndel CallingFLT3-ITD Calling變異過濾數(shù)據(jù)庫比對形成檢測報(bào)告樣本TP53突變與AML預(yù)后11Hou et al. Blood Cancer J 2019; 5: e331.D

6、NMT3A突變與AML預(yù)后12N Engl J Med. 2019;363(25):2424-2433DNMT3A突變預(yù)后差DNMT3A是一個(gè)脫氮的甲基化轉(zhuǎn)移酶Chen Saijuan. Nat Genet.2019;43(4):309-315. TET2突變與AML預(yù)后TET2是TET（Ten-Eleven Translocation）蛋白家族成員之一，這類酶具有甲基化等表觀遺傳學(xué)修飾的功能Wen-Chien Chou,Blood. 2019.TET2 突變預(yù)后較差13Part 1: 低危AML診治14t(8;21)(q22;q22) & AML1-ETO15Mitelman F, Heim

7、 S. Genes Chromosomes Cancer. 1992 16Jourdan E, Dombret H* et al. Blood.2019,121(12):2213-23.國外國內(nèi)Gong D, Yu Li* et al. Unpublished t(8;21)AML預(yù)后（DFS）Multicenter Retrospective study of t(8;21)AML01301醫(yī)院02吉林大學(xué)第一醫(yī)院 03河北醫(yī)大附屬二院04307醫(yī)院05海軍總醫(yī)院 06大連醫(yī)大第一附屬醫(yī)院07304醫(yī)院08空軍總醫(yī)院09北京大學(xué)第三醫(yī)院10北京軍區(qū)總醫(yī)院11首都醫(yī)科大學(xué)友誼醫(yī)院 12衛(wèi)生部北

8、京醫(yī)院13中國科學(xué)院西苑醫(yī)院14中日友好醫(yī)院15北京同仁醫(yī)院17586t(8;21)AML & C-KIT （一代測序）19Gong D, Yu Li* et al. Revised 共有136例做了C-KIT突變檢測，突變率為30%20t(8;21)AML二代測序頻率圖 (n=40)鞏固化療階段不同阿糖胞苷劑量分組及數(shù)量21GroupAra-C dosesNo. of patientHDAC2.0-3.0 g/m2，q12h，d1-3 or d1,3,556MDAC1-1.8 g/m2 ，q12h，d1-3 or d1,3,567LDAC0.5-0.8g/m2，q12h，d1-326SDAC

9、100-200mg/m2，q12h，d1-7106Total255Gong D, Yu Li* et al. Unpublished Ara-c Dose & t(8;21)AML without HSCT 22Gong D, Yu Li* et al. Unpublished 23 Ara-c Cycles in HDAC(Ara-c2-3g/m2)Gong D, Yu Li* et al. Unpublished HDAC是t(8;21)AML最佳治療選擇嗎？24Allo-HSCT/Auto-HSCT/HDAC after CR1Gong D, Yu Li* et al. Unpublis

10、hed AML1/ETO通過募集DNMT抑制PTEN表達(dá)PI3K信號通路MDM2CyclinD1抑制凋亡抑制分化Li YH, Yu Li.*; Blood, 2019PTENAML1ETODNMTPTEN啟動子區(qū)PTEN研究進(jìn)展26去甲基化藥物誘導(dǎo)AML1-ETO陽性細(xì)胞凋亡的作用明顯高于AML1-ETO陰性細(xì)胞WT5-AzaApoptosis(%)SKNO-siA/ESKNO-1U937U937-A/EPIANNEXIN V10.6%20.5%11.3%4.6%18.1%1.7%58.6%2.2%11.9%4.2%32.0%2.3%13.9%6.7%53.1%2.9%WTDACSKNO-si

11、A/ESKNO-1U937-MockU937-A/EAE陰性AE陽性AE陰性AE陽性D-CAG方案治療復(fù)發(fā)難治t（8;21) AMLNo.agesex既往化療史DAC+化療Ara-C 劑量D-CAG+化療方案前骨髓情況1療后目前狀態(tài)原始細(xì)胞%免疫:幼稚細(xì)胞%AE %原始細(xì)胞%免疫:幼稚細(xì)胞%AE %135男2個(gè)療程 IA、2個(gè)療程 Ara-C、1個(gè) FLAG500mg，d1-590.4髓外侵犯78.31255CRCR 243男12個(gè) DA1個(gè) MA3個(gè) HAVP16 + Ara-C200mg，d1-59.0髓外侵犯18.4647CR 1.200.022療后CR 0%3療后待評價(jià)341男DA、I

12、AAra-C 1.5g2個(gè) H+FLAG200mg，d1-562.078.09250CR 3.201.24異基因移植后417男MA、IA、IA、MAE20mg，d1-56881.0197PR24外周血1療后結(jié)果待歸520男DA、DA、DAC + H-Ara DAC + Arac、1g，d1-559.6PR 2.3702療后C-KIT陰性 t(8;21)AML治療臨床試驗(yàn)誘導(dǎo)治療（DA 3+7方案）HDAC(2.0-3.0g/m2，q12h，d1,3,5)x3MRD+病人加用DAC維持治療x2-328Part 2: 中危AML診治29中危AML二代測序基因突變分布30301醫(yī)院結(jié)果Wang BH

13、, Yu Li* et al. Oncotarget. 2019 n=120 IR-AMLAML基因突變與OS關(guān)系31Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. Revised 中危AML根據(jù)基因突變的預(yù)后分層32Wang BH, Yu Li* et al. Oncotarget. Revised n=9 12%n=42 56%n=24 32%單中心回顧性研究; 125例CR1后接受移植AML患者; Allo-HSCT (n=52), Auto-HSCT (n=75)AML Allo-HSCT vs Auto-HSCTJing Y, Yu Li, Bone Marro

14、w Transplantation；201933301醫(yī)院結(jié)果34中危AML自體移植與異基因移植療效比較EORTC/GIMEMAAML-10trialSuciu.S.BLOOD, 8.2019中危AML Age60y CR1后療效比較35P=0.944P=0.001Dandan LI, Li YU* et al. Plos One 2019;10(7):e0132620. 多中心前瞻性meta分析，417例細(xì)胞遺傳學(xué)定義為中危AML CR1患者，MSD-Allo (n=183)，Auto (n=234)ER was defined as a BM count 5% at day +16.DR

15、was defined as BM count 60y)41例老年初治AML患者，年齡61-88歲，中位年齡66歲中危核型31例，低危2例，高危8例301醫(yī)院49AML突變頻率 (age2*109/LPat診斷agesex初診1療程后粒缺恢復(fù)2療程后3療程后總療程總生存期 (月)并發(fā)癥1AML M273女85.2%CR(1.2%)15天CR37無2AML60女75.2%CR(0.4%)16天CRCR(0%)415肺部真菌3AML M675女48.8%PR(23%)14天CR(2.8%)314無4AML M561女68.4%PR(11.6%)22天70%23無5AML M559男82%CR(0.

16、1%)32天未繼續(xù)治療12無6AML M661男50%PR(18%)28天CR(1.45%)10%311無7AML M257男60.8%CR(2%)最低2.4CR(2%)CR(0.4%)310無8AML M567男28%CR(3.2%)7天CR(0.4%)CR(2.4%)49無9AML M458女41.6%PR(10%)30天CR(2%)211無10AML M564男75%PR(18.8%)23天38%29無11AML M569男54.8%CR(0.4%)24天CR(0.8%)CR(1.2%)48無12AML M265男20.6%CR(4%)9天CR(2%)CR(0%)410肺部真菌13AML M267男20%CR(2%)10天CR(0.4%)CR(0.4%)49無14AML M265男88.8%CR(2.4%)20天CR(1.8%)25無15AML M277女68%CR最低2.49-24無16AML M462女49.6%CR26天CR(2.4%)CR(3.2%)46無17AML M572男91.2%CR(1.2%)16天CR(2.4%)CR(0.4%)46輕度感染18AML-M259男41%CR(2.4%)17天CR(2.0%)CR(0.4%)45.5藥物性肝損害19粒細(xì)胞肉瘤62女3x6cmCR最低2.87CRCR38無20A