NASH藥物百億市場下一城

1、目錄1 NASH概念NASH空間深度剖析人數(shù)，規(guī)模，目前治療路徑NASH藥物的研發(fā)瓶頸全球NASH藥物的在研現(xiàn)狀5. 國內(nèi)NASH藥物的在研現(xiàn)狀6 風險提示31.1 NASH概念 酒精性脂肪肝與非酒精性脂肪肝區(qū)別非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，疾 病譜包括非酒精性肝脂肪變（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。NASH表現(xiàn)為5%以上的肝細胞脂 肪變合并小葉內(nèi)炎癥和肝細胞氣球樣變性，大約有15%25%的NAFLD會發(fā)展為NASH?！胺蔷凭?/p>

2、性”的真實內(nèi)涵是指營養(yǎng)過剩、胰島素抵抗及其相關(guān)代謝紊亂引起的慢性肝損傷。非酒精性脂肪肝經(jīng)常是由非酒精因素（肥胖、代 謝紊亂）和酒精因素共同導致。隨著生活方式的改變以及社交應(yīng)酬需求的增加，高脂肪高熱量飲食合并過量飲酒的情況并不少見，尤其是在 酒文化源遠流長的中國。因此，NAFLD合并飲酒的疾病模式是真實世界的現(xiàn)狀，即使是非酒精性脂肪肝患者，依然建議戒酒或滴酒不沾。2020年，悉尼大學Mohammed Eslam教授建議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic-associated fattyliver disease, MAFLD)。 目前越來越多科學家支持這一改名，認為NAFL

3、D不僅僅是肝病，而是一種涉及全身代謝疾病的肝臟表征。酒精性脂肪肝(ALD)非酒精性脂肪肝(NAFLD)飲酒史長期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性40g/d，女性20g/d或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量80g/d無飲酒史或飲酒折合乙醇量140g/周(女性2，如果比值3則更能區(qū)別酒精引起的肝臟損傷轉(zhuǎn)氨酶的升高是NAFLD最常見的生物化學異常，通常高于 正常值上限的14倍，其中ALT水平往往高于AST， AST/ALT比值通常0.9）2. 易于學習，且質(zhì)量標準已經(jīng)確定。3、費用較低急性肝炎，肝淤血和過度飲酒等會導致假陽性血液生物化學指標通過血液相關(guān)指標標如血小板(platelet)、-谷氨酰轉(zhuǎn)

4、肽酶(- glutamyl transferase)和白蛋白(albumin)建立肝纖維化預(yù)測模 型1.無創(chuàng),無需穿刺 2.經(jīng)濟性好 3. 能在門診場所進行1.無創(chuàng)診斷模型只能減少約30 -40的肝活檢需 要。 2. 診斷模型大多來自慢性乙型肝炎 ,且只對無 纖維化或有極重度纖維化的患者有價值, 對中間程 度肝纖維化和其他原因所致的肝纖維化分期的預(yù)測 不盡人意超聲通過肝臟表面和邊緣形態(tài)、肝包膜厚度、肝實質(zhì)回聲、肝右葉最 大斜徑、門靜脈主干和左右支內(nèi)徑、脾長徑和厚度、脾靜脈內(nèi)徑 和門靜脈每分鐘血流量、膽囊壁厚度等指標參數(shù)用于評估肝纖維 化程度1.無創(chuàng) 、重復(fù)性高 2.有助于診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝 占

5、位1. 實用性欠佳：標準紛繁復(fù)雜、機器型號、醫(yī)師主 觀判斷有差別 2. 對早期肝纖維化的診斷及分期尚 無可靠指導意義磁共振彈性成像(MRE)在MR技術(shù)基礎(chǔ)上再加人應(yīng)變聲波（波長）檢測 系統(tǒng)，從而將組織彈性程度和MR圖像相結(jié)合1.診斷準確性不受患者年齡、性別、肥胖和肝臟 炎癥活動程度的影響 2.不受采集聲窗和檢查路徑 的限制，可掃描整個肝臟，對其進行全面評估， 避免了抽樣誤差 3.相對不受患者腹水 和肥胖等因 素的影響，對操作者依賴性也較低 4.可添加其他 技術(shù)對腹部臟器進行全方位、一站式檢查1. 實施需要配備額外的硬件，檢查相對耗時，檢查 費用也較超聲高 2.尚未有統(tǒng)一的不同病因肝纖維化 MR

6、E的肝彈性值肝靜脈壓力梯度(HVPG)HVPG是肝靜脈楔壓和肝靜脈自由壓之間的差值，反映了門靜脈與腔靜脈之間的壓力差，間接反映門靜脈壓力能夠反映肝臟整體結(jié)構(gòu)和功能的改變，避免了肝活檢的取樣誤差，可作為肝活檢的有效補充1.對操作技術(shù)水平有一定要求 2. 屬于創(chuàng)傷性檢查，竇前性等不同部位性質(zhì)病變對其值測定有影響13目錄1 NASH概念NASH空間深度剖析人數(shù)，規(guī)模，目前治療路徑NASH藥物的研發(fā)瓶頸全球NASH藥物的在研現(xiàn)狀5. 國內(nèi)NASH藥物的在研現(xiàn)狀6 風險提示3.1 NASH藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)MNC爭相布局NASH藥物，但迄今為止還沒有一家公司取得成功。鑒于NASH巨大的臨床需求以及治療空

7、白，包括Gilead、諾華、諾和諾德在內(nèi) 的許多制藥企業(yè)均在積極地對NASH藥物進行研究，并希冀率先突破 NASH 藥物研發(fā)，但迄今為止還沒有一家公司取得成功。據(jù)統(tǒng)計，II期以上 NASH新藥管線有三分之一失敗。2020 年，作為全球最先進的候選藥物之一Genfit 公司的elafibranor，在一項3 期試驗中，未能阻止組織瘢 痕或纖維化的惡化。而在這之前，Gilead 公司的藥物 selonsertib 和 諾華/Conatus 的候選藥物 emricasan 也都未能在 3 期臨床試驗中取得成功。 在 2021 年，輝瑞公司和NGM 生物公司則先后放棄了它們處于 2 期階段的NASH

8、候選藥物。失敗主要分為無藥效和副作用兩大類。比如無效靶點Galectin-3抑制劑、ASK1抑制劑等無纖維化改善；奧貝膽酸有纖維化改善但有明顯瘙癢副作 用，PPAR激動劑有界面肝炎。臨床失敗的NASH藥物一覽藥物名稱研發(fā)公司作用機制研究及分期研發(fā)情況Elafibranor（GFT-505）GenfitPPAR/RESOLVE-IT（失敗）RESOLVE-IT研究招募了1070例NASH成年患者，評估了患者在ITT中接受elafibranor治療的療效。入組患者按2:1被隨機分配到每日一次 elafibranor 120mg劑量組或安慰劑組，在隨訪72周后再次進行肝活檢，以評估組織學終點（NAS

9、H緩解，無纖維化惡化或至少一個階段 的纖維化改善）。結(jié)果顯示，elafibranor治療組的應(yīng)答率為19.2%，安慰劑組為14.7%。在關(guān)鍵次要終點的分析中，elafibranor組中有24.5%的患者至少有一個階段的纖維化改善，而安慰劑組這一比例為22.4%。Elafibranor組均沒有顯示出具有統(tǒng)計學意義的顯著影響。公司的解釋在此前的NASH試驗中，安慰劑的應(yīng)答率一直徘徊在5-9之間，而此次試驗安慰劑組患者為何出現(xiàn)如此高的應(yīng)答率目前還沒有明顯的線索。SelonsertibGileadASK1抑制劑STELLAR-3STELLAR-4（失?。┰诮邮苎芯克幬锏?77名受試患者的研究中，使用S

10、elonsertib 18mg治療的患者中有14.4%，6mg治療的患者中有12.5%達到纖維改善1期，治療48周后NASH沒有惡化；接受安慰劑的患者達到纖維化改善1期為12.8%，錯過一級終點。Emricasan諾華FXR激動劑ELIVATE（失?。?019年，期數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑組相比，emricasan治療組無事件生存未表現(xiàn)出顯著改善。另一項研究ENCORE-PH發(fā)現(xiàn)，在改善代償性NASH肝硬化患者的平均肝靜脈壓力梯度方面，emricasan并不優(yōu)于安慰劑。simtuzumabGileadLOXL2（失敗）2018年，期數(shù)據(jù)顯示，接受simtuzumab 75 mg和接受安慰劑治療的患者

11、之間的降低差異無統(tǒng)計學意義，接受simtuzumab 125 mg和 接受安慰劑的患者之間也沒有統(tǒng)計學差異。在肝硬化患者中，2個simtuzumab組和安慰劑組之間肝靜脈壓力梯度的平均差異為0.1 mm Hg Simtuzumab并未顯著降低肝硬化患者纖維化進程。PF-05221304輝瑞ACC 1/2（內(nèi)部放棄）在2020年10月，輝瑞在財報中撤銷了PF-05221304的預(yù)算。輝瑞并沒有提供停止單一療法的理由，但有關(guān)該藥物在聯(lián)合用藥的試驗中仍然表現(xiàn)活躍。早在2018年初，輝瑞就放棄了一種有望抑制二?；视王＾D(zhuǎn)移酶2 (DGAT2)的I期臨床試驗藥物PF-06427878。但同時，輝瑞也仍有

12、其他幾項針對脂肪肝疾病的中期研究性候選藥物，包括PF-06835919，一種已酮糖激酶(KHK)抑制劑，以及PF-06865571，一種DGAT2抑制劑，是被淘汰的PF-06427878的后續(xù)產(chǎn)品。AldaferminNGM282NGMFGF-19ALPINE 2/3（失?。┦褂肕CP-Mod模型進行劑量反應(yīng)分析的結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，第24周時，aldafermin 0.3 mg、1 mg和3 mg劑量組肝纖維化程度改善1期并且NASH未惡化患者比例均未顯示出統(tǒng)計學差異。14數(shù)據(jù)來源：醫(yī)藥魔方，西南證券整理3.2 NASH藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)-NASH致病機理復(fù)雜具體原因包括致病機理復(fù)雜、

13、 缺乏可靠的、無創(chuàng)的終點。NASH致病機理復(fù)雜：NASH與脂肪酸累計、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細胞和細胞凋亡等均有著千絲萬縷的聯(lián)系，而真正哪些因素占主導地位卻不甚清楚。針對不同的靶點會有不同的藥物?，F(xiàn)在開發(fā)出的NASH靶點已多達幾十個，藥物更是多達上百個。有些藥企選擇多管齊下，嘗試不同靶點，以及靶 點藥物的組合，以期攻克NASH。 NASH相關(guān)靶點與機制 多靶點聯(lián)合治療NASH15數(shù)據(jù)來源：肝病年會,西南證券整理3.3 NASH藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)-缺乏可靠的、無創(chuàng)的終點缺乏可靠的、無創(chuàng)的終點：FDA嚴格規(guī)定了NASH藥物III期臨床試驗的替代終點：必須采用肝組織穿刺病理學評價，1）脂肪肝

14、炎改善且纖維化程 度沒有惡化，或者2）肝纖維化程度改善且脂肪肝炎沒有惡化，或者3）脂肪肝炎和肝纖維化同時改善。影像學評價、血清學評價不能作為上市審批 的主要終點，進一步限制NASH/NAFLD的獲批門檻。入組：從臨床數(shù)據(jù)的反饋來看，對于NASH需要基于更加明確的疾病亞型分類來設(shè)計更合理的患者入組標準。如在分組上，可根據(jù)是否肥胖和是否 存在代謝異常將人群分為4組，分別為代謝正常+非肥胖組、代謝正常+肥胖組、代謝異常+非肥胖組、代謝異常+肥胖組。試驗：但是纖維化改善這一指標值得商榷，安慰劑效應(yīng)約為19%，與對照組生活方式干預(yù)的效果有關(guān)，如NASH與2型糖尿病的關(guān)系非常密切，均 有胰島素抵抗等共同的

15、病理生理改變，很多改善胰島素抵抗的藥物可能對NASH存在療效。因此，如果安慰劑組受試者為糖尿病患者，自我服用降 糖藥物，最終會導致差異化的試驗結(jié)果。因此有專家提出臨床試驗是否需要開展生活方式一致性管理等。肝纖維化分期及特點分期類型特點F0無纖維化F1輕度門靜脈區(qū)有纖維化但沒有纖維間隔形成F2中度少量纖維間隔形成F3重度大量纖維間隔形成但沒有肝硬化F4纖維化肝硬化肝硬化NASH藥物臨床試驗設(shè)計試驗?zāi)繕嗽囼灂r間試驗終點代謝炎癥肝纖維臨床結(jié)局a期概念驗證 短期安全 明確投入12-24周不需要 肝活檢肝脂肪變性 磁共振質(zhì)子密度 脂肪分數(shù)（MRI-PDFF）或CAP肝酶或其他生物標志物 多參數(shù)磁共振生物

16、標志物 MR彈性成像（MRE）， FibroScanb期評估療效 確定治療劑 量24-72周肝活檢肝脂肪變性 肝組織磁共振 質(zhì)子密度脂肪分 數(shù)（MRI-PDFF）或CAP炎癥和氣球樣變NASH好轉(zhuǎn)，無纖維化進展多參數(shù)磁共振纖維化改善，無NASH進展MR彈性成像（MRE），F(xiàn)ibroScan期確認療效 長期安全 臨床結(jié)局50-70周約2000人肝活檢肝組織磁共振 質(zhì)子密度脂肪分 數(shù)(MRI-PDFF)或 CAP炎癥和氣球樣變NASH好轉(zhuǎn)，無纖維化進 展多參數(shù)磁共振纖維化改善 無NASH進展 MR彈性成像（MRE），F(xiàn)ibroScan進展為肝硬化 肝失代償總死亡率 肝細胞癌 移植16數(shù)據(jù)來源：非酒

17、精性脂肪性肝病防治指南，磁共振質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（MRI-PDFF），CAP為檢測肝硬度的指標，西南證券整理17目錄1 NASH概念NASH空間深度剖析人數(shù)，規(guī)模，目前治療路徑NASH藥物的研發(fā)瓶頸全球NASH藥物的在研現(xiàn)狀5. 國內(nèi)NASH藥物的在研現(xiàn)狀6 風險提示4.1 全球NASH藥物研發(fā)現(xiàn)狀NASH藥物的研發(fā)主要針對三種不同的致病過程脂肪變性、炎癥和纖維化，從致病源種延伸出四種不同的治療路徑:針對代謝靶點，改善對胰島素的敏感性，抑制參與脂肪生成的酶；針對炎癥或細胞損傷靶點，抑制炎癥細胞募集或阻斷驗證信號傳導；靶向肝-腸軸，調(diào)節(jié)膽汁酸腸肝循環(huán)和信號傳導；直接針對肝星狀細胞的抗纖維化靶點，減

18、少肝臟中膠原蛋白沉積。目前全球僅一款用于治療NASH的藥物獲批上市，但該藥物僅在印度獲批上市，美國尚未批準用于治療NASH的藥物上市。我們于8月4日在“clinicaltrials”以“NASH”作為關(guān)鍵詞搜索，處于臨床三期的試驗共69項，其中僅11項正在患者招募（Recruiting）。值個值個值個500100150250200300350期期期 在研NASH藥物數(shù)目（FDA） NASH相關(guān)靶點與機制18數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials4.1 全球NASH藥物研發(fā)現(xiàn)狀19數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials分類靶點作用機理代表藥物及臨床進展（FDA）調(diào)節(jié)代謝的藥物過氧化物酶體增殖體激

19、活受體（PPAR）激動劑PPAR是一類核受體，可以與多種脂肪酸和脂肪酸衍生物結(jié)合，并通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)多種代謝過程。PPAs 包括PPA，PPA /，PPA 3種亞型，它們具有共同的靶基因序列，但其配體選擇性和組織分布有所差異。PPAR：pemafibrate（）PPAR：吡格列酮PPAR和：Saroglitazar（）PPAR和：elafibranor（中止）FX 激動劑膽汁酸與細胞內(nèi)FX 的相互作用不僅反向調(diào)控膽汁酸的合成，還能通過轉(zhuǎn)錄作用抑制肝臟脂肪生成和脂肪變性，降低肝臟糖原異生以及增加外周胰島素敏感性。甾體類FX 激動劑：奧貝膽酸（）非甾體類FX 激動劑：GS-9674（），LMB763（

20、中止）和LJN452（中止）ASBT 抑制劑（膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白）：SHP-626（中止）抑制脂質(zhì)新生TH-Aramchol是膽酸和花生酸的偶合物，可以抑制硬脂酰輔酶A去飽和酶和脂肪新生Dur-928 是一種內(nèi)源性硫酸化氧甾醇，動物研究證明Dur-928 通過抑制肝X 受體和膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白降低肝臟脂肪含量甲狀腺激素受體(TH-)是肝臟主要的甲狀腺素受體，可以通過膽汁酸介導膽固醇代謝和排泄Aramchol（）Dur-928（）TH-抑制劑：MGL-3196（）、VK2809（）胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 受體激動劑GLP-1 是一種來自胰高血糖素原多聚蛋白的腸促胰島素激素?；啬c內(nèi)分泌細

21、胞以響應(yīng)進食的方式分泌GLP-1，分泌的GLP-1 作用于胰腺刺激胰島 細 胞分泌胰島素，同時抑制胰島-細胞分泌胰高血糖素從而達到控制血糖的目的。對糖尿病患者的一項回顧性分析顯示GLP-1 受體激動劑肝酶指標和肝 脂肪含量的改善有關(guān)。利拉魯肽（）索馬魯肽（）鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑SGLT-2抑制劑通過抑制SGLT-2 轉(zhuǎn)運蛋白對腎鈉和葡萄糖重吸收達到改善血糖、減輕糖尿病患者體重和抑制腎臟中脂質(zhì)向葡萄糖的轉(zhuǎn)化等作用。 目前SGLT-2 抑制劑已經(jīng)獲批用于治療糖尿病。此外研究表明SGLT-2 抑制劑能改善NAFLD 小鼠的脂肪變性、炎癥和纖維化。達格列凈（）降脂藥物研究表

22、明肝臟中游離膽固醇的積累，可能促進NASH 的發(fā)生。對經(jīng)活檢證實的NASH 患者的一項回顧性分析顯示他汀類藥物的使用與降低NASH 患者肝纖維化的風險有關(guān)。Rosuvastatin（）靶向激素信號成纖維細胞生長因21 ( fibroblastgrowth factor 21，F(xiàn)GF-21) 是一種主要由肝臟分泌的肽激素，研究發(fā)現(xiàn)FGF-21 具有降低血糖、調(diào)節(jié)血脂、改善胰島素抵抗、逆轉(zhuǎn)肝脂肪變性及減輕體重的作用FGF-19 是一種直接靶向肝臟的肽激素，能抑制膽汁酸合成并以非胰島素依賴性的方式減少糖異生FGF-21抑制劑：BMS-986036（）FGF-19抑制劑：NGM-282 （中止）基于m

23、icroNA( mi) 的治療mi-103 和mi-107 在肥胖動物的肝臟和NAFLD 患者的血清中表達上調(diào)，動物研究表明mi-103 /7 可以直接作用于微囊蛋白1 來調(diào)節(jié)胰島素敏感性。AZD4076（）針對氧化應(yīng)激和炎癥的藥物抗氧化劑維生素E 是一種脂溶性抗氧化劑，多項研究中表明維生素E 對NAFLD/NASH 有一定的療效。維生素E（）針對腫瘤壞死因子 (TNF) 途徑TNF 信號所介導的肝細胞損傷和凋亡是脂肪性肝炎的典型特征，這一過程由內(nèi)外2 種途徑共同驅(qū)動。這2 種途徑都通過酶促級聯(lián)反應(yīng)和激活半胱天冬氨酸蛋白酶( caspase) 這種機制控制細胞凋亡和炎癥。Emricasan（失

24、敗）己酮可可堿（）針對細胞凋亡途徑細胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1( apoptosis signal-regulatedkinase 1，ASK1) 是MAP3 激酶家族中的一種激酶，ASK1 經(jīng)細胞外TNF、細胞內(nèi)氧化應(yīng)激或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等激活后激活下游的p 38 /JNK 通路，導致肝細胞凋亡和纖維化。GS-4997（）免疫調(diào)節(jié)劑IKK 和TBK1 2 種激酶與肥胖和炎癥密切相關(guān)，動物實驗結(jié)果證明IKK 和TBK1 在飲食誘導的肥胖動物的脂肪組織中的表達上調(diào)，而IKK 和TBK1 缺失的動物則不會出現(xiàn)胰島素抵抗，肥胖和脂肪變性。CCL2 和CCL5 等炎性趨化因子的過度表達在NASH 患者的炎癥細胞活

25、化和遷移以及纖維化的進展中起重要作用血管黏附蛋白1 (VAP-1) 是一種在肝竇內(nèi)皮細胞上高度表達的跨膜唾液酸糖蛋白。VAP-1 可以作為受體起到支持淋巴細胞黏附和聚集到肝臟的作用。VAP-1 還具有胺氧化酶活性，可導致活性氧的產(chǎn)生和由活性氧產(chǎn)生引發(fā)的損傷。IKK和TBK1抑制劑：amlexanox（） CC2/CC5拮抗劑：cenicriviroc（中止） VAP-1 酶抑制劑：PXS-4728A針對腸道的藥物針對腸道微生物的藥物腸道微生物通過將肝臟暴露于細菌產(chǎn)物如脂多糖( LPS) 而促進NAFLD/NASH 的發(fā)生。IMM-124e 可改善肝臟脂肪含量和肝酶指標，增加胰島素敏感性， 這可

26、能與減少了LPS 和細菌產(chǎn)物從腸道運輸?shù)礁闻K以及激活庫普弗細胞有關(guān)。solithromycin 是新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，已被證明可以改善肝細胞 氣球樣變和炎癥，降低血糖水平和下調(diào)肝糖異生酶的表達IMM-124e（）Solithromycin（）抗肝纖維化藥物改善肝纖維化的藥物solithromycin 是一種作用于酶賴氨酰氧化酶樣2(LOXL 2) 的單克隆抗體，LOXL 2 是負責膠原鏈交聯(lián)的基質(zhì)酶，LOXL 2在肝臟的纖維化區(qū)域廣 泛表達。半乳糖凝集素-3( galectin-3) 是一種主要在免疫細胞中表達的蛋白質(zhì)，能識別并結(jié)合半乳糖殘基。galectin-3 在NASH 患者肝臟纖維

27、化過程中起著至關(guān)重要的作用， galectin-3 抑制劑G-MD-02 在動物模型中顯示可以抑制NASH 和纖維化進程。Solithromycin（）G-MD-02（）4.1 全球NASH藥物研發(fā)現(xiàn)狀藥物公司機制適應(yīng)癥試驗階段試驗區(qū)域形式入組人數(shù)開始日期完成日期主要終點雌二醇貼片Estradiol patchMassachusetts General HospitalERNAFLD、NASH美國隨機預(yù)計：602021.92027.3肝纖維化的減少（12個月）脂肪肝的減少（12個月）IVA337InventivaPPAR, PPAR, PPARNAFLD、NASH美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：20

28、002021.8.192028.9NASH緩解與肝纖維化改善至少一級（72周）MGL-3196牛津大學THR-NAFLD、NASH美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：20002019.3.282024.3NASH緩解與肝纖維化改善至少兩級（52周）長期的臨床結(jié)局：與安慰劑對比，包括死亡、肝硬化、肝相關(guān)疾病的患 者數(shù)量（54周）AramcholGalmedSCD1NAFLD、NASH美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：20002019.92027.6NASH緩解與肝纖維化改善至少一級（72周）長期的臨床結(jié)局：與安慰劑對比，包括死亡、肝移植、肝硬化、肝失代償?shù)谋壤?年）Dapagliflozin達格列凈AZ/BMS

29、SGLT-2NASH美國隨機、對照預(yù)計：1002019.32022.6肝臟組織學評分（12個月）索馬魯肽諾和諾德GLP-1NASH美國隨機、對照預(yù)計：12002021.42028.5NASH緩解與肝纖維化改善至少一級（72周）長期的臨床結(jié)局：與安慰劑對比，包括死亡、肝移植、肝硬化、肝失代償?shù)臅r間（240周）ResmetiromMadrigal Pharmaceuticals甲狀腺激素 受體-NAFLD、NASH美國隨機、對照預(yù)計：10002021.72022.12與安慰劑相比，每日、口服80-100mgResmetirom的毒性（52周）Saroglitazar+維生素EZydus-Cadil

30、aPPARNASH美國隨機、對照預(yù)計：2502021.12021.10第8、16和24周NASH患者肝纖維化的評分（6個月）belapectinGalectinTherapeutics半乳糖凝集 素 3 蛋白 Galectin-3NASH、肝硬化美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：10102020.62023.12與安慰劑相比，第78周出現(xiàn)食管靜脈曲張患者的比例（18個月）膳食補充品-NAFLD、NASH美國隨機預(yù)計：452020.32021.12體重的改變（14天）、飽腹感的改變（14天）、饑餓感的改變（14天）不良事件的發(fā)生率（14天）等Dapagliflozin達格列凈AZ/BMSSGLT-2脂肪

31、肝疾病美國隨機、開放、對照預(yù)計：752021.62024.4安全性（6個月）、正在招募中的臨床期NASH試驗20數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials4.2 PPAR激動劑PPAR激動劑過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）是核酸素受體超家族的配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR、PPAR、PPAR/三種亞型。其中， PPAR- 的激活可降低甘油三酯水平并參與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，而PPAR-/的激活增強了脂肪酸代謝。目前，印度藥企Zydus-Cadila Group開發(fā)的PPAR和PPAR激動劑Saroglitazar已獲批NASH適應(yīng)癥。Genfit公司的PPAR和PPAR 的雙重 激動劑elafi

32、branor期研究失敗。國內(nèi)微芯生物的西格列他鈉屬于泛PPAR激動劑，目前NASH適應(yīng)癥處于臨床期，眾生藥業(yè)、澤璟生物和必 貝特均有PPAR激動劑處在臨床前研發(fā)階段。全球PPAR激動劑在研現(xiàn)狀21數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials藥物研發(fā)公司靶點NASH適應(yīng)癥全球研發(fā)階段NASH適應(yīng)癥國內(nèi)最高研發(fā)階段SaroglitazarZydus-Cadila GroupPPAR和PPAR上市（印度）（美國）-吡格列酮PPAR（美國）-PemafibrateKowaPPA（日本）-Lanifibranor艾伯維泛過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑（美國）-西格列他鈉微芯生物泛過氧化物酶體增殖物激活受體激

33、動劑-（中國）SeladelparCymaBay，強生PPAR（美國）-ElafibranorGenfitPPAR和PPAR 失敗-ZSP0678眾生藥業(yè)PPAR-（中國）4.3 Saroglitazar：全球首款上市的NASH藥物Saroglitazar magnesium二期試驗22數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrialsSaroglitazar由印度藥企Zydus-Cadila Group開發(fā)的Saroglitazar magnesium是全球唯一獲批上市的NASH治療藥物，該藥于2020年3月6日于印度獲 批。目前，該藥NASH適應(yīng)癥在美國處于期臨床階段。Saroglitazar mag

34、nesium是一種新型的過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）激動劑，它同時具有調(diào)節(jié)PPAR和PPAR活性的功能。 PPAR/是調(diào)控機體新陳代謝方面的重要轉(zhuǎn)錄因子，在脂肪代謝和胰島素抗性方面都有重要作用。Saroglitazar在印度先后獲批兩個適應(yīng)癥， 包括他汀類藥物無法控制的糖尿病性血脂異常（2013年9月）和2型糖尿病（2020年1月）。Saroglitazar的期研究是一項隨機，雙盲，含安慰劑對照組的研究，共有106名患者參與。該試驗的主要研究終點是在第16周時，與安慰 劑組相比，接受saroglitazar magnesium治療患者的肝臟丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平較基線時的變化。試

35、驗結(jié)果表明，與安慰劑組相比， saroglitazar magnesium使患者的ALT水平下降了44.39%。此外，通過MRI-PDFF定量評估患者的肝脂肪含量也達到了統(tǒng)計學意義上的顯 著降低。但是，試驗提示Saroglitazar對肝細胞損傷和纖維化的治療效用有限，且部分患者體質(zhì)量輕度增加。藥物機制適應(yīng)癥試驗階段試驗區(qū)域形式入組人數(shù)開始日期完成日期主要終點SaroglitazarmagnesiumPPARNAFLD/NASHPhase 美國隨機、雙盲、對照實際：1062017/4/62020/12/15ALT水平（16周終點）SaroglitazarmagnesiumPPARNAFLD/N

36、ASHPhase b美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：2402021/8/82023/12肝纖維化程度改善且脂肪肝炎沒有惡化（76周）4.4 FXR激動劑FXR激動劑法尼醇X受體 (FXR)是一種核受體，主要在肝臟、腸道和腎臟中表達。FXR 可調(diào)控多個涉及脂質(zhì)代謝、炎癥和纖維化的基因表達。在NASH適應(yīng) 癥上，當膽汁酸與FXR結(jié)合時，F(xiàn)XR被激活，后通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子SREBP1c等表達，進而降低肝臟脂肪生成和增強極低密度脂蛋白在外周組織的 清除?；谏鲜鲆幌盗械拇x效應(yīng)，F(xiàn)XR已被作為治療非酒精性脂肪性肝炎的重要靶標。FXR激動劑分為甾體類FXR激動劑和非甾體類FXR激動劑，與甾體類FXR激動劑相比，

37、非甾體FXR激動劑安全性更高，發(fā)生瘙癢的比例較低。奧 貝膽酸關(guān)鍵期數(shù)據(jù)于7月22日出爐，不僅能實現(xiàn)有效抗炎，同時可改善肝纖維化，公司計劃重新遞交NDA申請。全球FXR激動劑在研現(xiàn)狀23數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials藥物研發(fā)公司靶點NASH適應(yīng)癥全球研發(fā)階段NASH適應(yīng)癥國內(nèi)最高研發(fā)階段奧貝膽酸InterceptFXR計劃遞交NDA（美國）-Cilofexor tromethaminePhenex/吉利德FXR（美國）-HPG-1860雅創(chuàng)醫(yī)藥FXR（美國）-EDP-305Enanta PharmaceuticalsFXR（美國）-EYP-001ENYO PharmaFXR（美國）-Tr

38、opifexor諾華、輝瑞FXR（美國）（中國）TERN-101禮來/拓臻生物FXR（美國）-ASC42歌禮制藥FXR（美國）-HEC96719東陽光藥業(yè)FXR-（中國）XZP-5610四環(huán)醫(yī)藥/軒竹生物FXR-（中國）4.5 奧貝膽酸（FXR抑制劑）：達到試驗主要終點，計劃重新遞交NDA奧貝膽酸（OCA）是美國Intercept制藥公司研發(fā)的一種膽汁酸類似物，一種法尼酯X受體 (FXR)激動劑。FXR是膽汁酸、炎性、纖維化和代謝途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)。FXR活化可降低膽汁酸 的細胞內(nèi)肝細胞濃度，限制循環(huán)的膽汁酸池的整體尺寸，促進膽汁分泌，從而減少肝臟暴露 于膽汁酸。2020年6月，F(xiàn)DA拒絕批準該藥

39、治療NASH的NDA申請。原因：與安慰劑相比，OCA只有高 劑量組達到改善一級纖維化患者比例這個終點，但高劑量組有51%患者出現(xiàn)皮膚搔癢、9%患 者因此退出試驗。奧貝膽酸關(guān)鍵期結(jié)果出爐，在ITT人群中達成試驗主要終點，Intercept將重新遞交NDA。 2022年7月8日，Intercept公司公布奧貝膽酸關(guān)鍵臨床3期試驗的新中期分析積極結(jié)果。這次 新的中期分析總共包含了931位病患，這些病患在試驗第18個月進行預(yù)定的肝組織活檢，并 與之在基線的肝組織活檢結(jié)果相比較。ITT人群中的中期分析結(jié)果顯示，在隨機分配每天服用 1次25毫克OCA的病患中，有22.4%達到試驗主要終點，亦即在第18個月

40、時，其纖維化程度 至少改善一個階段且NASH情況沒有惡化。與此同時，只有9.6%的安慰劑組病患達成這一指 標（p0.0001）。此次中期分析的病患群體組成與2019年的病患群體類似，但在組織閱片分析時是根據(jù)最近美 國FDA修改的指導，即使用共識小組（consensus panel approach）而非原先單獨中心檢驗（individual central readers）的方式來分析結(jié)果。最常見的治療伴發(fā)不良反應(yīng)為瘙癢（安慰劑組24%，10毫克OCA組33%，25毫克OCA組55%）。奧貝膽酸期結(jié)果證實FXR激動劑不僅能抗炎，同時可改善肝纖維化，但是安全性依然存疑。奧貝膽酸臨床試驗藥物機制適

41、應(yīng)癥試驗階段試驗區(qū)域形式入組人數(shù)開始日期完成日期主要終點Obeticholic AcidFXRNAFLD/NASHPhase 美國隨機、雙盲、對照實際：2832011/32018/4肝臟蓄積脂肪被清除且纖維化程度沒有惡化的患者比例（72周）Obeticholic AcidFXRNAFLD/NASHPhase 美國隨機、雙盲、對照實際：24802015/9/222025/9肝纖維化程度至少改善1級且NASH沒有惡化的患者比例（18個月）與安慰劑對比，包括死亡、肝移植、惡性腹水、肝硬化首次出現(xiàn)時間（7年）奧貝膽酸2020年數(shù)據(jù)安慰劑組N=311OCA 10mgN=312OCA 25mgN=308肝

42、纖維化改善 無NASH病情惡化11.917.6P=0.044623.1P=0.0002NASH改善+無肝纖維化 惡化811.2P=0.181411.7P=0.1268肝細胞氣球楊改善23.227.2P=0.242335.1P=0.0011肝小葉炎癥改善35.739.1P=0.33844.2P=0.0322奧貝膽酸2022年數(shù)據(jù)安慰劑組N=311OCA 10mgN=312OCA 25mgN=308肝纖維化改善無NASH病情惡化9.614.1P=NS22.4P0.0001NASH改善+無肝纖維化 惡化3.56.1P=NS6.5P=NS24數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials4.6 THR-激動劑

43、全球THR-激動劑在研現(xiàn)狀25數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrialsTHR-激動劑甲狀腺激素受體（THR）是一種由甲狀腺激素激活的細胞核受體，是目前NASH領(lǐng)域最具潛力的靶點。肝臟中的THR亞型的激活有助于減少肝 臟脂肪并降低導致動脈粥樣硬化的血脂指標。目前，THR-激動劑的臨床經(jīng)驗提示該靶點對非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和血脂異常的治療 潛力。2022年1月，MGL-3196首個期數(shù)據(jù)積極，肝穿數(shù)據(jù)將于9月披露。拓臻生物的THR-激動劑TERN-501處于期臨床，歌禮制藥靶向 THR-的藥物ASC41采取中美雙報的策略，中美均處于期臨床。VK2809是Viking公司一種小分子甲狀腺受體激

44、動劑前體藥物，AASLD 2018披露了VK2809的a期數(shù)據(jù)，相較于安慰劑組，接受VK2809治 療患者的LDL-C水平顯著下降20%或更多。肝臟脂肪含量（通過MRI-PDFF評估）顯著減少。VK2809 10 mg QOD組和VK2809 10 mg QD組 以及安慰劑組的肝臟脂肪含量自基線的平均絕對變化分別為減少8.9%（P=0.011）、10.6%（P=0.0025）和0.9%；三組的肝臟脂肪含量自基 線的中位數(shù)相對變化分別為減少56.5% （P=0.0014 ）、59.7%（ P=0.0003 ）和8.9%；MRI-PDFF減少 30% 的患者比例分別為76.9%（P=0.012）、

45、90.9%（P=0.0019）和18.2%。藥物研發(fā)公司靶點NASH適應(yīng)癥全球研發(fā)階段NASH適應(yīng)癥國內(nèi)最高研發(fā)階段Resmetirom (MGL-3196)Madrigal PharmaceuticalsTHR-（美國）-VK2809VikingTHR-（美國）-TERN-501拓臻生物TERNTHR-（美國）-ASC41歌禮制藥THR-（美國）（國內(nèi)）ALG-055009Aligos TherapeuticsTHR-（美國）-ASC43F歌禮制藥THR-/FXR（美國）-4.7 Resmetirom：期數(shù)據(jù)喜人，肝穿結(jié)果有望于9月發(fā)布Resmetirom (MGL-3196)2022年1月

46、31日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，Resmetirom治療非酒精性脂肪 性肝炎（NASH）的一項3期臨床試驗獲得積極安全性數(shù)據(jù)。該項3期臨床試驗安全性研究包括969例患者。試驗達到了安全性主要終點：相比安慰劑， 52周的研究中，resmetirom在80 mg和100 mg的劑量水平下均安全且耐受良好。試驗中 觀察到的不良事件嚴重程度通常為輕度至中度。各治療組間嚴重不良事件的頻率相似，因 不良事件而停藥的發(fā)生率較低。與安慰劑組相比，resmetirom組報告頻率更高的最常見不 良事件通常為治療開始時輕度腹瀉頻率增加，80 mg和100 mg劑量組的發(fā)生率分別比安

47、慰 劑組高9%和17%。根據(jù)Madrigal的計劃，MAESTRO-NASH研究包含900例患者52周肝穿結(jié)果的Topline數(shù) 據(jù)將于2022年第三季度發(fā)布。Resmetirom的成功一方面證實THR-激動劑有望改善肝臟脂肪變性，并降低血脂；另一 方面，作為首個不依賴肝穿識別患者和評估治療反應(yīng)的期試驗，Resmetirom的成功有 助于加速非侵入性成像、和生物標志物在NASH藥物開發(fā)中的作用。Resmetirom臨床試驗藥物機制適應(yīng)癥試驗階段試驗區(qū)域形式入組人數(shù)開始日期完成日期主要終點ResmetiromTHR-NASHPhase 美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：20002019/12/16202

48、1/12與安慰劑相比，每天一次，口服80mg或100mg的Resmetirom不良反應(yīng)發(fā)生率（52周）Resmetirom期主要終點（安全性數(shù)據(jù)）Resmetirom80mgResmetirom100mg安慰劑人群數(shù)327324318至少一項TEAE289（88.4 ）279（86.1 ）260（81.8 ）大于等于3級TEAE26（8）29（9）29（9.1 ）超過10的AE腹瀉76（23.2 ）101（31.2 ）44（13.8 ）惡心38（11.6 ）59（18.2 ）25（7.9 ）Resmetirom期次要終點（療效數(shù)據(jù)）Resmetirom 80mgResmetirom 100mg

49、安慰劑低密度-12.7-14.4-1.7脂蛋白膽固醇（0.001）（0.001）載脂蛋白B-14.6-16.6-0.1（0.001）（0.001）核磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（MRI-PDFF）（第十六周）-41（0.001）-48（0.001）-6核磁共振成像質(zhì)子密度脂肪分數(shù)（MRI-PDFF）（第五十二周）-43（0.001）-48（0.001）-8數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials264.8 DGAT2和ACCDGAT2和ACC抑制劑27數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrialsDGAT2和ACC抑制劑二酰甘油-酰基轉(zhuǎn)移酶2（DGAT2）和乙酰輔酶A羧化酶（ACC）是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的兩種關(guān)

50、鍵酶。ACC和DGAT2抑制劑已證明能夠降低非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的肝臟脂肪水平，聯(lián)合療法具有改善肝臟炎癥和纖維化的潛力。2022年5月26日，輝瑞宣布FDA已授予輝瑞(Pfizer) 研究性組合療法PF-06865571（DGAT2i）/PF-05221304（ACCi）用于治療非酒精性 脂肪性肝炎 (NASH) 合并肝纖維化的快速通道資格。輝瑞共開展了兩項平行2a 期研究。第一項研究 (NCT03248882) 在治療 16 周時使用PF- 05221304（2、10、25 和 50 mg，每天一次 (QD)）或安慰劑，對比單藥治療效果；第二項研究 (NCT03776175) 研

51、究使用PF-05221304 (15 mg ，每天兩次(BID) 與 PF-06865571 (300 mg， BID)或安慰劑，對比治療 6 周后的效果。PF-05221304（ACCi）的單藥療法目前已經(jīng)內(nèi)部放棄，原因在于盡管PF-05221304可顯著降低患者的肝臟脂肪（50%），但隨著用藥劑量的 增加，無癥狀高甘油三酯血癥患者比例不斷升高。藥物研發(fā)公司靶點NASH適應(yīng)癥全球研發(fā)階段NASH適應(yīng)癥國內(nèi)最高研發(fā)階段Ervogastat(PF-06865571)輝瑞DGAT2（聯(lián)用）Clesacostat（PF-05221304）輝瑞ACC（聯(lián)用）IONIS DGAT2RxIonis Pha

52、rmaceuticalsDGAT2（脂肪肝）-Dyslipidemias禮來/藥明康德DGAT2（血脂異常）-Firsocostat吉利德ACC-4.9 聯(lián)用方案可有效降低肝臟脂肪水平，并降低了高甘油三酯血癥的危害PF-06865571聯(lián)合PF-05221304臨床試驗藥物機制適應(yīng)癥試驗階段試驗區(qū)域形式入組人數(shù)開始日期完成日期主要終點PF-06865571PF-05221304DGAT2/ACCNASHa美國隨機、雙盲、對照實際：762020/8/102022/4/28通過MRI-PDFF檢測肝臟脂肪的變化（6周）PF-06865571PF-05221304DGAT2/ACCNASHb美國隨機

53、、雙盲、對照預(yù)計：3502020/7/152023/12/26NASH改善，肝纖維化沒有惡化（48周）NASH改善或肝纖維化改善超過1級（48周）a 期結(jié)果顯示， 使用PF-05221304 單藥劑量 10 mgQD時，肝脂肪減少量達到50-65%。與安慰劑相 比，PF-05221304和PF-06865571聯(lián)合給藥進一步 降低肝硬度（LSM）。在不良反應(yīng)上，單獨給予PF- 05221304的總不良事件(AEs)的發(fā)生率沒有隨劑量的 增加而增加，除部分患者血清甘油三酯量呈劑量依賴 性升高，導致患者停藥。聯(lián)合給藥期間，沒有因AE 停藥，表明PF-05221304和PF-06865571 聯(lián)合給

54、藥 有可能解決單獨抑制乙酰輔酶a羧化酶產(chǎn)生的副作用。但這個試驗僅為a期數(shù)據(jù)，一方面，入組人數(shù)較少， 僅76人；另一方面，觀察時間較短，僅6周。詳細的 數(shù)據(jù)仍須等2023年底披露的b期數(shù)據(jù)。根據(jù)輝瑞的 計劃，PF-06865571聯(lián)合PF-05221304將于2026年 遞交NDA申請。28數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrials4.10 GLP-1激動劑全球GLP-1激動劑在研現(xiàn)狀藥物研發(fā)公司靶點NASH適應(yīng)癥全球研發(fā)階段NASH適應(yīng)癥國內(nèi)最高研發(fā)階段Semaglutide索馬魯肽諾和諾德GLP-1R（美國）（中國）利拉魯肽諾和諾德GLP-1R（美國）-艾塞那肽禮來GLP-1R（美國）-PB-7

55、18派格生物GLP-1/GCG（美國）-BI 456906勃林格殷格翰GLP-1/GCG（美國）（中國）HM15211韓美GLP-1/GCG/GIP（美國）-PF-06882961輝瑞GLP-1R（美國）-Efinopegdutide默克GLP-1R（美國）-Cotadutide阿斯利康GLP-1/GcG（美國）（中國）HEC88473東陽光藥業(yè)GLP-1/FGF21（美國）（中國）29數(shù)據(jù)來源：ClinicalTrialsGLP-1激動劑胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs）用于治療T2DM。GLP-1受體激動劑可分為短效、長效和超長效制劑，短效制劑包括貝那魯肽、艾塞 那肽和利司那

56、肽，一般每日須注射1-3次；長效制劑包括利拉魯肽，每日注射1次；超長效制劑包括索馬魯肽、度拉糖肽、艾塞那肽周制劑和聚乙二 醇洛塞那肽，一般為每周注射一次。艾塞那肽：在一項研究中，與胰島素治療的患者相比，接受艾塞那肽治療的NAFLD患者的AST、ALT和GT水平較低。艾塞那肽還可降低肝內(nèi)脂肪、 內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪。在一項針對21名患者的小型研究中，艾塞那肽和吡格列酮的聯(lián)合用藥導致肝內(nèi)脂肪含量、血清ALT和甘油三酯水平降低，血 漿脂聯(lián)素水平升高。利拉魯肽：在一項研究中，對26名葡萄糖不耐受和活檢證實為NASH的患者，利拉魯肽治療24周可降低ALT水平。10名患者接受利拉魯肽治療96周， 治療結(jié)束時

57、肝活檢顯示其中6名患者的肝臟組織學有所改善。一項對82例接受西他列汀、利拉魯肽或吡格列酮治療的NAFLD患者進行的回顧性分析 顯示，接受西他列汀治療的患者ALT活性降低，而AST與血小板計數(shù)比值指數(shù)（APRI評分）無變化。相比之下，利拉魯肽或吡格列酮治療的患者 ALT活性和APRI均下降。4.11 索馬魯肽：單藥與聯(lián)用全面推進，可顯著改善NASH組織學癥狀索馬魯肽可顯著消除患者的NASH組織學癥狀。2020年，諾和諾德公布了索馬魯肽治療 NASH的期數(shù)據(jù)?？傆?20名NASH患者被分為4組，分別接受不同劑量的索馬魯肽皮下 注射和安慰劑的治療。這項研究的主要終點為消除NASH組織學癥狀，同時不加

58、劇肝臟纖 維化。試驗結(jié)果表明，所有劑量的索馬魯肽治療與安慰劑相比，都顯著改善消除NASH癥 狀的患者比例。其中，接受最高劑量索馬魯肽治療組的患者中，58.9%患者的NASH癥狀得 到消除，安慰劑組這一數(shù)值為17.2%。目前索馬魯肽除了單藥療法外，還在探索與恩格列凈(SGLT2)的聯(lián)用療法（），以及與乙 酰輔酶A羧化酶（ACC）抑制劑firsocostat和法尼醇X受體（FXR）激動劑cilofexor的聯(lián)用 療法（）。但索馬魯肽對于纖維化的改善并不明顯。0.1mg組改善比率為49.1，0.2mg組改善比率 為32.2 ， 0.4mg 組改善比率為42.9 ， 而安慰劑組為32.8 。與安慰劑相

59、比， Semaglutide組無顯著差異。數(shù)據(jù)來源： ClinicalTrials，諾和諾德，西南證券整理索馬魯肽臨床試驗藥物機制適應(yīng)癥試驗階段試驗區(qū)域形式入組人數(shù)開始日期完成日期主要終點索馬魯肽GLP-1NASHPhase 美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：1402022/82024/12通過檢測糖化血紅蛋白的改變，對比索馬魯肽和西格列汀血糖控制能力（26周）索馬魯肽GLP-1NASHPhase 美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：12002021/4/12028/5/26NASH改善且纖維化程度沒有惡化（72周）；肝纖維化程度改善且NASH沒有惡化（72周）；包括死亡、肝移植、惡性腹水、肝硬化首次出現(xiàn)時間（

60、0-240周）。索馬魯肽+恩格列凈GLP-1/SGLT2NASHPhase 美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：1922021/3/262023/12NASH改善且纖維化程度沒有惡化（48周）索馬魯肽+Firsocostat+cilofexorGLP-1/FXR/ACCNASHPhase 美國隨機、雙盲、對照預(yù)計：4402021/8/92024/3纖維化程度改善1級且NASH沒有惡化的患者比例（72周）NASH改善且纖維化程度沒有惡化（72周）索馬魯肽GLP-1NASHPhase 中國隨機、雙盲、對照預(yù)計：國內(nèi)（85人） 國際（1200人）2021-07-27-證明在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中