氨基糖及其衍生物

1、1=1氨基糖衍生物以氨基糖類抗生素為例摘要：糖類化合物是自然界最普遍的具有生物活性的一類化合物，氨基糖就是這些多經(jīng)基天然產(chǎn)物中一個非常重要的組成部分.氨基糖作為生物活性物質(zhì)或其組成成分廣泛存在于自然界，許多多糖、糖脂、糖蛋白、脂多糖中均有氨基糖.自1944年鏈霉素問世以后，有關(guān)氨基糖甙類抗生素的篩選、作用機理、生理學(xué)特性、結(jié)構(gòu)改造和臨床應(yīng)用引起醫(yī)藥界的興趣。氨基糖類抗生素是廣譜強效抗生素。關(guān)鍵詞：氨基糖氨基糖衍生物氨基葡萄糖抗生素氨基葡萄糖衍生物1.氨基糖類化合物簡介1-8氨基糖是一類糖中的一個羥基被取代的醛糖或酮糖，被取代的位置是除了端基碳的其他任何一個碳。2氨基-2-脫氧-D-葡萄糖（氨基

2、葡萄糖，圖1）在自然界中分布很廣，特別是在幾丁質(zhì)多糖中，以它的乙?；苌铮▓D2）存在，另外，還存在一些其他的2氨基2脫氧的糖。2氨基-2-脫氧-D-半乳糖（圖3）也大量存在，因為它是皮質(zhì)素、硫酸軟骨素、動物組織和軟骨中的多糖的組成單元，由于這些聚合物難以精制，由這些多糖得到的糖很難分離。與其葡萄糖的類似物不同，氨基半乳糖價格昂貴。氨基在C-3、C4、C-5或C-6的氨基糖也已被發(fā)現(xiàn)。例如，唾液酸是5氨基-5-脫氧的九糖的衍生物，通常以復(fù)合物的形式存在于動物來源的黏多糖中。幾個在臨床上重要的抗生素，如鏈霉素、赤霉素慶大霉素（gentamlcm，圖4）,都含有至少一個的氨基糖，而野尻霉素（noj

3、irimycin，圖5）本身及其硫酸酯（圖6）都有抗生素的活性。0IIOnoUNAc02HH-0IIOnoUNAc02HH-0OHrNHOosa,nhoQ圖0OHrNHOosa,nhoQ圖41.1氨基糖的合成取代反應(yīng)在單糖衍生物的反應(yīng)中應(yīng)用最廣泛的一個是離去基團的取代，所用的親核試劑為含有氮的試劑，如疊氮離子，肼或氨。如果需要，可將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為含游離氨基的糖。疊氮基能用多種方法還原為氨基糖，如用氫化鋰鋁、硼氫化鈉、催化氫化、磷化氫、低價金屬離子、硫化氫、硫醇以及Sn2+-S的絡(luò)合物。用疊氮取代接著再還原的方法是得到氨基糖有效方法。例如，6氨基-6-脫氧一aD葡萄吡喃糖甲基苷能夠用此方法制備。環(huán)氧

4、化合物的開環(huán)環(huán)氧化合物用親核試劑的開環(huán)與親核試劑的一般取代反應(yīng)沒有什么差別。2，3縮水一4,6-0芐叉基一aD-可羅吡喃糖甲基苷（圖7）,用疊氮化鈉在含水乙醇中溶液中及少量氯化銨存在下，加熱回流22h,得到85%產(chǎn)率的2疊氮-2-脫氧一阿卓吡喃糖苷的化合物（圖8）。另外的溶劑和氮的親核試劑也能用。二醛用硝基甲烷環(huán)化由高碘酸鹽氧化環(huán)狀多元醇，能得到直鏈的二醛：在堿性條件下，二醛的一個醛基與硝基甲烷發(fā)生縮合反應(yīng)，得到的產(chǎn)物再接著與另一個醛基縮合環(huán)化。將得到的環(huán)化的硝基異構(gòu)體用酸處理，能得到脫氧的硝基化合物。所得到的硝基能被還原為氨基，此方法已經(jīng)成為制備氨基糖的一個方法。on(illQ陽no0HN牯

5、嚴GMcHOMcItHO門佻on(illQ陽no0HN牯嚴GMcHOMcItHO門佻+NOMt區(qū)眾糖的合瓏McO用苯胼使二醛環(huán)化用高碘酸鹽氧化4,60芐叉基一aD葡萄吡喃糖甲基苷得到二醛，然后與兩個當(dāng)量的N-甲基N苯肼縮合，得到一個雙（甲基苯基腙），與預(yù)期的相符。但是，如果在類似的條件下，用苯肼處理二醛，環(huán)化發(fā)生可能是經(jīng)由單苯基腙，如圖所示，得到4，6O-芐叉基一3脫氧一3苯基重氮一aD葡萄吡喃糖甲基苷，然后催化氫化，不改變C-3的立體化學(xué)，以滿意的產(chǎn)率得到了3氨基-3-脫氧一aD-葡萄吡喃糖甲基苷?？?來粉的反應(yīng)亠-酷5來粉的反應(yīng)亠-tPHiNlMefH-ib5料IM社FhN=NttQiU1

6、.1.5亞硝基試劑對雙鍵的加成(1)氯硝基化糖烯中電子富集的雙鍵對親電試劑的攻擊很靈敏，親電的亞硝基氯已經(jīng)用來合成2氨基一2脫氧一的糖的衍生物，如圖所示的三一O乙?；?D-糖烯，它與亞硝基氯的加成物能以其二聚體被分離，然后與醇反應(yīng)，能轉(zhuǎn)化為a糖的肟，產(chǎn)率好且立體選扦性高。另外，加合物在乙酰解后，高產(chǎn)率的給出與a糖的肟有關(guān)的糖肟乙酸酯。還原這些產(chǎn)物，就提供了得到氨基糖的一條途徑。(2)疊氮硝化目前對詳細的機制還缺乏了解，但用疊氮化鈉和硝酸鈰(IV)銨使雙鍵疊氮硝化的反應(yīng),人們認為是由疊氮游離基引發(fā)的。2-疊氮2脫氧糖的硝化物能由所有的糖烯區(qū)域選擇性地得到，如圖所示，三-O-乙?；肴樘窍┠苻D(zhuǎn)化為

7、2疊氮-2-脫氧的化合物，也得到少量的塔羅糖的異構(gòu)體，表明這些反應(yīng)仍然可能有高的立體選擇性。簡單的糖苷、糖的乙酸酯以及更常用的糖的鹵代物，能夠很容易的由糖硝酸酯與四丁基碘化銨得到。ClQ羊乳糖烯笛錐氮比ClQ羊乳糖烯笛錐氮比OA.t(3)氧氨基化對甲苯磺酰基氨鋨氧化物能夠由氯氨T(商品名為ChloramineT)和四氧化鋨作用生成，它是有效的氧化劑，它能在雙鍵的位阻小的一面發(fā)生順式加成，加上羥基和N-對甲苯磺酰胺基，對2-烯醇己糖苷與對甲苯磺?；变~氧化物的加成，反應(yīng)完全在雙鍵頂部的一面進行，得到甘露糖的衍生物，可能是經(jīng)由環(huán)狀的中間體，此中間體裂解后產(chǎn)生3對甲苯磺酰胺衍生物，或2對甲苯磺酰胺衍

8、生物0MfiOMeA時甲華磺軌基蠢籬範(fàn)優(yōu)物與雙鍵的加底ChlorairiinrT.550.3琵出如rBuOHAH,0MfiOMeA時甲華磺軌基蠢籬範(fàn)優(yōu)物與雙鍵的加底ChlorairiinrT.550.3琵出如rBuOHAH,OMcOMeI空叮AcNIIAc:Ol.tN；IIQ(4)硝基烯的氨化親核試劑一般不加成到分開的雙鍵上，但是如果這些鍵的鄰位具有能與之共軛的吸電子的基團，類似Michael加成的反應(yīng)就有可能發(fā)生。硝基甲烷的糖加合物也能發(fā)生這類反應(yīng)，氨和這樣一個體系的加成，提供了一個合成2氨基2脫氧糖的途徑。如圖所示的由D木糖經(jīng)硝基烯，然后與氨加成得到，再經(jīng)水解，就得到2乙酰胺基一2脫氧-D

9、-葡萄糖。一曲1ktfOAc-aAc一曲1ktfOAc-aAcAcOuAc().Al一OAc5匚MHAcC)McNO.AIcO;MaHCOvPhU1.2氨基糖的反應(yīng)1.2.1?；?、N脫酰基以及?；w移全乙?；莻€很簡單、直接的反應(yīng)，但是如果小心控制條件，選擇性的羥基或氨基乙?；寄軐崿F(xiàn)：在含有乙酸酐的醇的或水溶液中，由氨基的鹽釋放出來的游離氨基能夠被選擇性的N乙?；?a)：另外，在酸性介質(zhì)中，氨基已被質(zhì)子化，不再具有親核的特性，此時用?；u帶物能進行羥基的選擇性酰化(b)。1.2.2烷基化N甲基化可以通過選擇性地N-甲?；又龠€原甲酰胺基而達到(a)：選擇性地NN二甲基化最滿意的一個方法，

10、是在甲酰氨的水溶液中用鈀催化氫化(b).還原氨化的方法已經(jīng)被用于制備烷基氨的糖，只要把相應(yīng)的氨基糖、酮或醛與氰基硼氫化鈉放在一起反應(yīng)即可。HNMvMebCMtNMcHS：Me討也hM?I4CHNMvMebCMtNMcHS：Me討也hM8和3.0時,則易于失去抗菌效能；水溶液一經(jīng)高壓消毒，其活力損失50%左右，水溶液冷藏,可保存抗菌活力年以上。鏈霉素對結(jié)核分枝桿菌有較強的殺菌作用,對多種陰性桿菌如巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門氏桿菌、志賀氏桿菌、布氏桿菌、變形桿菌等有抑制作用。細菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性,般用藥周后可產(chǎn)生耐藥性。鏈霉素產(chǎn)生耐藥性的細菌，對卡那霉素、新霉素有交叉耐藥性。鏈霉素與青霉素G并用

11、，常有協(xié)同功用。鏈霉素的抗菌作用原理,主要是干擾敏感菌細胞的蛋白質(zhì)合成,即對蛋白質(zhì)合成的三個階段(開始、延長、終止)均有影響鏈霉素在PH8.0時，抗菌作用最強，PH降至6.0或6.0以下時，則大大減弱?？敲顾?Kanamycin):1958年始用于臨床，我國1966年正式投產(chǎn)?？敲顾赜葾、B、C三種成分組成，在人醫(yī)上主要用卡那霉素A,而獸醫(yī)上則主要用卡那霉素B卡那霉素硫酸鹽易溶于水，不溶于乙醇，水解時能產(chǎn)生2個氨基糖;在PH2.0-11.0時穩(wěn)定，在PH6.0-8.0加熱煮30分鐘,其活力不變;水溶液在120C滅菌60分鐘,其活力損失不超過10%;在37C保存年不變?？敲顾貙Ω锾m氏陽性、

12、陰性菌及抗酸結(jié)核分枝桿菌，均有抑制作用;比較敏感的是炭疽桿菌、巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門氏桿菌等;豬丹毒及獸疫鏈球菌有耐藥性。細菌對卡那霉素與新霉素有比較多的交叉耐藥性?？敲顾氐淖饔脵C理與鏈霉素相同。卡那霉素經(jīng)臨床應(yīng)用，出現(xiàn)對細菌的耐藥性，約占25-30%耐藥菌株，其耐藥菌株可產(chǎn)生乙酞化酶、磷酸化酶、腺苷酸化酶等三種失活酶，使其失去抗菌活性。1970年以后，進行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，得到對耐藥菌株有效的新產(chǎn)品，即半合成卡那霉素，其衍生物有:)卡那霉素B(KanamycinB),又稱卡內(nèi)多霉素。為防止卡那霉素C3位上的羥基被磷酸化而失活，合成了氨基去氧卡那霉素，即卡那霉素B。其特點是對組織親和力強，作用

13、持久。抗菌作用比卡那霉素強24倍，但毒性也大1-1.5倍?？咕V與卡那霉素基本相同。)雙去氧卡那霉素B(DKB，DideoxykanamycinB):DKB系卡那霉素的半合成衍生物易溶于水，硫酸鹽很穩(wěn)定，其水溶液在25時，可保持活力48小時。抗菌譜與慶大霉素基本相似。與慶大霉素有交叉耐藥性。本品的用藥量小,所以毒副反應(yīng)也較輕。3)丁胺卡那霉素(BBK8):是卡那霉素的半合成衍生物,由卡那霉素分子中的去氧鏈霉胺與氨基經(jīng)丁酸結(jié)合而成。BBK8對革蘭氏朋性菌有較強的抗菌作用。最大的特點是對有些大腸桿菌和綠膿桿菌所產(chǎn)生的乙酞化酶、磷酸化酶、核苷酸化酶很穩(wěn)定。因此能使卡那霉素、慶大霉素失活的菌株,對BB

14、K8仍然敏感。這樣可考慮用于治療對其他氨基糖苷類的抗生素耐藥的菌株所引起的疾病。慶大霉素(Gentamicin):由放線菌科小單抱菌分離獲得的,1963年發(fā)現(xiàn),1969年始用于臨床,化學(xué)結(jié)構(gòu)與鏈霉素、卡那霉素、新霉素相似,都有2個氨基糖分子。但慶大霉素、卡那霉素、新霉素分子中還有第三個氨基糖，即去氧鏈霉胺,因此,這三種抗生素又叫去氧鏈霉胺抗生素。慶大霉素是由C、C2及C12三種成分復(fù)合而成，這三種成分抗菌活性基本相同。慶大霉素是堿性化合物的硫酸鹽,易溶于水,其水溶液可不必冷藏,對溫度及酸堿度都比較穩(wěn)定。本品對很多革蘭氏陽性、陰性菌均有抗菌作用，對變形桿菌及綠膿桿菌有良好殺菌作用;炭疽桿菌及支原

15、體亦敏感。(4)新霉素(Neomycin):其硫酸鹽是堿性物質(zhì)，易溶于水，不溶于有機溶媒中，并具有耐熱性，有高度穩(wěn)定性，不受酸堿度和溫度的影響，pH1.5一12.0之間，可保持抗菌效能。新霉素有A、BC三種成分，主要是B，C次之，A微量。新霉素不含胍，也不含醛，所以不能還原成雙氫型。新霉素含有五碳糖，而鏈霉素含有六碳單位，二者雖有區(qū)別，但性質(zhì)很接近。本品對革蘭氏陽性(如炭疽桿菌、葡萄球菌)和某些陰性(如大腸桿菌、沙門氏桿菌、布氏桿菌)及結(jié)核菌等較敏感。毒副作用大，臨床上少用。巴龍霉素(Paromomycin):1963年從我國福建土壤中分離出菌株。1968年試制成功，1969年正式生產(chǎn)。巴龍霉

16、素是堿性水溶液，很穩(wěn)定，不易溶于有機溶媒中。供口服。對許多革蘭氏陽性、陰性菌有作用，尤其對痢疾桿菌、變形桿菌有較強的殺菌力;對溶組織的阿米巴原蟲具有高度的抑制作用。(6)妥布霉素(Tobramycin):易溶于水，有吸濕性，水溶液在室溫37C及pH3.0-11.0時相當(dāng)穩(wěn)定。本品突出的作用是對綠膿桿菌有強大的抗菌效能，比慶大霉素強2-4倍。(7)威他霉素(Vistamycin):優(yōu)點是毒副作用比卡那霉素輕，抗菌仍為廣譜，抗菌效能一般。(8)里杜霉素(Lividomycin):又叫青紫霉素，含有A、B、C、D四種成分在臨床上使用里杜霉素硫酸鹽，易溶于水，在中性及堿性溶液中穩(wěn)定。是廣譜抗菌素，對綠

17、膿桿菌比卡那霉素強，但性大。相關(guān)文獻：孔繁祚糖化學(xué)M,北京:科學(xué)出版社，2005.蔡孟深，李忠軍糖化學(xué)M.北京化學(xué)工業(yè)出版社，2007.趙永德，王曉煥.D氨基葡萄糖衍生物的研究進展J.化學(xué)研究，2007,18(1):108-111.、JIXiaoMing,SUNHePing,MO,Juan,LIUHong11in.SynthesisandCrystalStructureofa3-Arylamino-3-DeoxySugarDerivativeJ.結(jié)構(gòu)化學(xué)，2006,2(12):1492-1496.Kenso,S.;Seiji,N.Chem.Rev.1992,92,833戴自英。氨基糖成類的體內(nèi)過程。實用抗菌藥物學(xué)，第11版。.上海;上?？萍汲霭嫔?。1992；170碳水化合物化學(xué)原理與應(yīng)用M.北