生物制品注冊(cè)分類和申報(bào)資料要求(試行)

1、 研究并至少接受一次治療的受試者都應(yīng)包括在此安全性分析中，如果并非如此，應(yīng)解釋原因。研究人群的人口和其他特征應(yīng)提供治療藥物開(kāi)發(fā)期間暴露于該藥物的人群的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征概況。 應(yīng)考慮年齡范圍的選擇。如果對(duì)照研究中人口統(tǒng)計(jì)學(xué)人群的相對(duì)暴露程度與總體暴露程度不同，則可提供單獨(dú)的表格。對(duì)于每種適應(yīng)證， 都應(yīng)提供單獨(dú)的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)表格。密切相關(guān)的適應(yīng)證可以合并考慮。如果研究受試者的特征如此，可認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)也是如此。不良事件不良事件分析有關(guān)不良事件發(fā)生頻率的數(shù)據(jù)應(yīng)在正文和表格中描述。治療開(kāi)始后發(fā)生或加重的所有不良事件（治療中體征和癥狀，基線時(shí)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)的不良事件及即使基線時(shí)存在但后來(lái)加重的不良事件）應(yīng)在表格中總結(jié)，

2、表格應(yīng)列舉每種事件，發(fā)生事件的受試者人數(shù)，以及使用研究藥物的受試者中不良事件的發(fā)生頻率，對(duì)照藥、 安慰劑組受試者不良事件的發(fā)生頻率。在某些情況下，按照研究項(xiàng)目來(lái)總結(jié)不良事件更為合適。一般不良事件采用表格的形式，比較治療組和對(duì)照組的不良事件發(fā)生率，包括匯總和各單項(xiàng)研究中治療組和對(duì)照組的比較。對(duì)于藥物相關(guān)性不良事件，還可對(duì)發(fā)作時(shí)間和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行分析。應(yīng)包括研究期間發(fā)生的所有死亡病例（包括治療停止后不久發(fā)生的死亡， 即停止后30 天內(nèi)或根據(jù)研究方案的規(guī)定，以及此后發(fā)生的、但可能是研究期間開(kāi)始的某種原因所致的死亡）。在高死亡率情況下的研究中，例如癌癥晚期，或疾病的死亡率是主要研究終點(diǎn)的研究中，只有根據(jù)

3、方案的定義具有明顯的疾病相關(guān)性且與研究藥品無(wú)關(guān)的死亡病例才能從這一列表中排除。其他嚴(yán)重不良事件應(yīng)對(duì)所有嚴(yán)重不良事件進(jìn)行總結(jié)（除了死亡，但應(yīng)包括與死亡有時(shí)間關(guān)系或發(fā)生于死亡之前的嚴(yán)重不良事件），包括停藥后發(fā)生的嚴(yán)重不良事件。其他重要不良事件包括明顯的血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查異常以及導(dǎo)致需要采取干預(yù)措施 （如提前終止研究藥物，減量， 或增加伴隨治療）的任何事件。但不包括作為嚴(yán)重不良事件報(bào)告的事件。根據(jù)器官系統(tǒng)或綜合征分析不良反應(yīng)根據(jù)器官系統(tǒng)對(duì)不良事件的分類介紹放在2.7.4.2.1.5. 的概述中，不同的器官系統(tǒng)分子標(biāo)題單獨(dú)列出，也可列表。如果某些不良事件往往見(jiàn)于綜合征中（如流感樣綜合征，細(xì)胞因子釋

4、放綜合征），可單獨(dú)列出。不良事件個(gè)案敘述對(duì)于因臨床重要性被認(rèn)為值得特別關(guān)注的患者死亡、其他嚴(yán)重不良事件和其他重要不良事件，可在此敘述。臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)描述用藥中實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的變化，提供各項(xiàng)臨床研究實(shí)驗(yàn)室數(shù)值主要變化的概況。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)應(yīng)包括血液學(xué)、臨床化學(xué)、尿液檢測(cè)和其他數(shù)據(jù)。生命體征、體檢和其他有關(guān)安全性的觀察對(duì)交叉研究、生命體征（如心率，血壓，體溫，呼吸頻率）的比較、體重及與安全性有關(guān)的其他數(shù)據(jù)（如心電圖，X 片）的呈現(xiàn)方式應(yīng)與實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)的方式相似。特殊人群的安全性內(nèi)因性因素總結(jié)基于ICH E5 中定義為 “內(nèi)在種族因素 ”的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和其他因素的個(gè)體化治療或患者管理的相關(guān)安全性數(shù)據(jù)。這些因

5、素包括年齡、性別、身高、體重、去脂肪體重、遺傳學(xué)多態(tài)性、身體組成、其他疾病和器官功能異常。外因性因素總結(jié)基于ICH E5 中定義為“外在種族因素”的因素的個(gè)體化治療或患者管理的相關(guān)安全性數(shù)據(jù)。這些因素與患者環(huán)境有關(guān)，例如醫(yī)學(xué)環(huán)境，其他藥物的使用（見(jiàn)2.7.4.5.3 ，藥物相互作用），吸煙，飲酒和飲食習(xí)慣。藥物相互作用有關(guān)潛在藥物-藥物或食物-藥物相互作用的研究應(yīng)在臨床藥理學(xué)研究概述章節(jié)中總結(jié)（ 2.7.2.） 。 此類相互作用對(duì)安全性的潛在影響應(yīng)在此處總結(jié)。妊娠期和哺乳期的使用臨床研發(fā)期間獲得的、或其他來(lái)源的妊娠期或哺乳期用藥安全性的任何信息應(yīng)在此處總結(jié)。藥物過(guò)量與藥物過(guò)量有關(guān)的所有可獲得的

6、臨床信息，包括體征/癥狀，實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)和治療措施/治療和解毒劑（如果有）， 應(yīng)在此處總結(jié)和討論。應(yīng)提供有關(guān)具體解毒劑和透析療效的信息（如果可獲得）。藥物濫用探討動(dòng)物和人類中一種新藥發(fā)生藥物依賴的可能性的任何相關(guān)研究/信息應(yīng)在此處總結(jié)，并交叉參考非臨床總結(jié)。應(yīng)確定特別敏感的患者人群。戒斷和反彈與反彈作用有關(guān)的任何信息或研究結(jié)果應(yīng)加以總結(jié)。雙盲治療或活性研究藥物停用后發(fā)生的事件或加重的事件應(yīng)加以探討，明確是否因研究藥物的戒斷所致。對(duì)于旨在評(píng)估戒斷和/或反彈的研究，應(yīng)給予特別關(guān)注。對(duì)駕駛和操作機(jī)械能力的影響或心智能力受損與可導(dǎo)致車輛駕駛或機(jī)械操作能力減退或心智受損的感覺(jué)、協(xié)調(diào)或其他因素的任何損害相關(guān)的

7、安全性數(shù)據(jù)應(yīng)加以總結(jié)，包括安全性監(jiān)測(cè)中報(bào)道的相關(guān)不良反應(yīng)（如嗜睡）和有關(guān)藥物對(duì)駕駛能力、機(jī)械操作能力或心智受損的影響的特殊研究中報(bào)道的相關(guān)不良反應(yīng)。上市后數(shù)據(jù)如果這種藥物已經(jīng)上市，申請(qǐng)者可獲得的所有上市后相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)加以總結(jié)，并應(yīng)提供藥物上市后報(bào)告的嚴(yán)重事件的列表。定期安全性更新報(bào)告可包括在模塊5 中。附錄是指在相關(guān)章節(jié)中難以插入的較長(zhǎng)的表格可以在附錄中提供。參考文獻(xiàn)應(yīng)提供臨床總結(jié)中引用的參考文獻(xiàn)列表。所有重要參考文獻(xiàn)的復(fù)印件應(yīng)在模塊5 的 5.4.中提供。 參考文獻(xiàn)列表中應(yīng)說(shuō)明哪些參考文獻(xiàn)可在模塊5的 5.4.中獲取。 所有尚未提供的參考文獻(xiàn)應(yīng)在索取時(shí)提供。單項(xiàng)研究摘要包括標(biāo)題為 “臨床試驗(yàn)列

8、表”的表格， 以及所有單項(xiàng)研究的摘要，按照與模塊5 中研究報(bào)告相同的順序排列，并作為模塊5 中臨床研究報(bào)告的一部分。模塊 3. 藥學(xué)研究資料目錄文件主體原料藥/原液（名稱，生產(chǎn)廠）基本信息（名稱，生產(chǎn)廠）命名（名稱，生產(chǎn)廠）包括擬定的通用名、英文名 （專有名、非專有名）、 藥典收載名、公司或者實(shí)驗(yàn)室代碼名稱、CAS 登記號(hào)， 漢語(yǔ)拼音。新制定的名稱，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明命名依據(jù)。根據(jù)相關(guān)規(guī)定尚未向國(guó)家藥典委員會(huì)提交通用名命名申請(qǐng)，或者尚未獲得國(guó)家藥典委員會(huì)通用名命名復(fù)函的，應(yīng)當(dāng)在此處予以說(shuō)明；獲得國(guó)家藥典委員會(huì)通用名命名復(fù)函后，應(yīng)當(dāng)向食藥監(jiān)管總局藥品審評(píng)中心補(bǔ)充提交。結(jié)構(gòu)（名稱，生產(chǎn)廠）提供其結(jié)構(gòu)式或結(jié)構(gòu)

9、示意圖、分子量、分子式（如有）等。提供多肽或蛋白部分的氨基酸序列圖并指明發(fā)揮生物學(xué)活性的關(guān)鍵氨基酸序列或位點(diǎn)、二硫鍵配對(duì)位點(diǎn)、糖基化位點(diǎn)或者其他翻譯后修飾位點(diǎn)、與其他化學(xué)分子偶聯(lián)位點(diǎn)等。基本性質(zhì)（名稱，生產(chǎn)廠）提供申請(qǐng)人自行取得的或者文獻(xiàn)收載的原料藥/原液的理化特性、生物學(xué)活性、免疫學(xué)特性、純度、雜質(zhì)等信息。生產(chǎn)（名稱，生產(chǎn)廠）生產(chǎn)廠（名稱，生產(chǎn)廠）生產(chǎn)廠的名稱（全稱）、地址、職責(zé)、電話、傳真以及生產(chǎn)和檢驗(yàn)場(chǎng)所的具體位置（具體到廠房/車間、生產(chǎn)線）、電話、傳真等。生產(chǎn)工藝和工藝控制（名稱，生產(chǎn)廠）本章節(jié)代表申請(qǐng)人對(duì)原料藥/原液生產(chǎn)的承諾，應(yīng)提供原料藥/原 液生產(chǎn)和控制的充分信息?？蓞⒄障率觥?

10、3.2.S.2.2.1. 3.2.S.2.2.3. ” ， 在單一文件中分成以下子章節(jié)編排撰寫本項(xiàng)申報(bào)資料。工藝流程圖（名稱，生產(chǎn)廠）按工藝步驟提供生產(chǎn)工藝流程圖。對(duì)于發(fā)酵工藝，提供從種子復(fù)蘇至產(chǎn)物收獲的所有工藝操作步驟和工藝中間體的信息，標(biāo)明每個(gè)操作步驟的工藝參數(shù)信息，如pH、溫度、溶氧、攪拌速度、細(xì)胞倍增水平、細(xì)胞密度、發(fā)酵體積、培養(yǎng)時(shí)間、維持時(shí)間等。對(duì)于純化工藝，提供從收獲產(chǎn)物至原料藥/原液所有工藝操作步驟和工藝中間體的信息，標(biāo)明每個(gè)操作步驟的工藝參數(shù)信息，包括體積、 pH、關(guān)鍵工藝操作時(shí)間、維持時(shí)間、溫度、洗脫條件、組分收集、中間體貯存等。工藝描述（名稱，生產(chǎn)廠）以注冊(cè)批為代表，按工藝

11、流程順序描述工藝操作，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。對(duì)于發(fā)酵工藝，應(yīng)明確培養(yǎng)模式、規(guī)模、 培養(yǎng)基和其他添加組分、工藝過(guò)程控制（包括在線檢測(cè)、操作參數(shù)、工藝中間體控制等）、內(nèi)控要求（包括細(xì)胞/菌密度、活率、誘導(dǎo)表達(dá)條件、微生物污染監(jiān)測(cè)等）、培養(yǎng)物廢棄指標(biāo)等。如需在各工藝步驟、設(shè)備、區(qū)域、建筑物中轉(zhuǎn)運(yùn)物料，應(yīng)明確運(yùn)輸和貯存條件（在 3.2.S.2.4. 中提供詳細(xì)信息）。提供培養(yǎng)液/菌體收集，包涵體復(fù)性工藝條件等。對(duì)于純化工藝，應(yīng)明確分離原理，規(guī)模、 緩沖液和其他試劑信息、工藝過(guò)程控制（包括在線檢測(cè)、操作參數(shù)、工藝中間體控制等）、內(nèi)控要求（如純度、生物學(xué)活性、收率、雜質(zhì)殘留等

12、）等，應(yīng)明確病毒滅活/去除關(guān)鍵工藝步驟的工藝參數(shù)或操作條件。針對(duì)過(guò)濾膜和層析介質(zhì)， 應(yīng)明確清洗/再生條件和循環(huán)使用次數(shù)（在 3.2.A.1. 中提供設(shè)備/填料信息，在3.2.S.2.5. 中提供循環(huán)使用和再生處理的驗(yàn)證信息）。應(yīng)明確純化工藝過(guò)程所涉及的工藝中間體或原料藥/原液返工步驟的操作標(biāo)準(zhǔn)。如需在各工藝步驟、設(shè)備、區(qū)域、建筑物中轉(zhuǎn)運(yùn)物料，應(yīng)明確運(yùn)輸和貯存條件（在3.2.S.2.4. 中提供詳細(xì)信息）。對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品，應(yīng)提供修飾工藝?yán)碚撘罁?jù)，詳述分子活化、化學(xué)修飾、蛋白偶聯(lián)、修飾產(chǎn)物純化等工藝操作參數(shù)及內(nèi)控要求。對(duì)于原料藥/原液分裝、儲(chǔ)存和運(yùn)輸操作，應(yīng)提供原料藥/原液分裝工藝過(guò)程控制

13、（包括在線檢測(cè)、操作參數(shù)）、內(nèi)控要求等。提供用于原料藥/原液貯存的容器密封系統(tǒng)、貯存條件、運(yùn)輸條件等。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。批次和規(guī)模定義（名稱，生產(chǎn)廠）說(shuō)明批號(hào)的編號(hào)系統(tǒng)。提供有關(guān)收獲物、工藝中間體以及批次規(guī)模的信息。分析整體工藝的規(guī)模匹配性。申報(bào)臨床階段如工藝規(guī)模非商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，還需評(píng)估工藝放大到擬定商業(yè)化的可行性。通常，關(guān)鍵性臨床所用樣品的工藝、規(guī)模等需與商業(yè)化產(chǎn)品具有可比性。物料控制（名稱，生產(chǎn)廠）可參照下述“ 3.2.S.2.3.1. 3.2.S.2.3.4. ” ， 在單一文件中分成以下子章節(jié)編

14、排撰寫本項(xiàng)申報(bào)資料。生物來(lái)源物料（名稱，生產(chǎn)廠）提供生產(chǎn)用動(dòng)物、植物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿的來(lái)源、收集及質(zhì)量控制等研究資料：說(shuō) 明所選擇的動(dòng)物、植物、生物組織或細(xì)胞以及原料血漿等的來(lái)源和選擇依據(jù)及證明性文件。說(shuō) 明動(dòng)植物的種系、飼養(yǎng)或栽培的環(huán)境及要求和執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。說(shuō) 明對(duì)于組織、細(xì)胞、血漿來(lái)源供者的檢驗(yàn)、檢疫方法、標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)果。提 供研究資料說(shuō)明對(duì)這些原料的運(yùn)輸和保存條件，質(zhì)量控制項(xiàng)目和限度標(biāo)準(zhǔn)。工程細(xì)胞（菌）（名稱，生產(chǎn)廠）提供工程細(xì)胞（菌）的建立和鑒定的研究資料。（ 1 ）目的基因：采用基因重組技術(shù)表達(dá)的蛋白，需說(shuō)明目的基因的來(lái)源、設(shè)計(jì)、優(yōu)化及合理依據(jù)，提供目的基因的核苷酸序列（包括對(duì)應(yīng)

15、的氨基酸序列）、克隆方法和鑒定結(jié)果。如對(duì)已上市產(chǎn)品或天然物質(zhì)的基因進(jìn)行改構(gòu)或突變，應(yīng)結(jié)合對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和功能的影響進(jìn)行說(shuō)明。如目的基因通過(guò)免疫動(dòng)物親代細(xì)胞獲得，應(yīng)提供免疫原（包括來(lái)源、性質(zhì)、種系）、免疫動(dòng)物、免疫方式、雜交瘤細(xì)胞制備、單克隆篩選、人源化改造等研究資料。測(cè)序圖譜見(jiàn)3.2.R.8.X. 。（ 2）表達(dá)載體：提供表達(dá)載體的名稱、來(lái)源、結(jié)構(gòu)和遺傳特性。如對(duì)表達(dá)載體進(jìn)行基因操作，應(yīng)評(píng)估引入輔助基因（如 GFP） 的表達(dá)調(diào)控狀態(tài)、表達(dá)產(chǎn)物殘留量、以及對(duì)制品安全性和有效性的潛在影響等。（ 3）重組質(zhì)粒的構(gòu)建：提供重組表達(dá)質(zhì)粒構(gòu)建、克隆篩選方法和酶切鑒定結(jié)果，插入基因和表達(dá)載體兩側(cè)端控制區(qū)的核苷酸

16、序列和測(cè)序彩圖，比較說(shuō)明測(cè)序結(jié)果是否符合設(shè)計(jì)（理論）序列。對(duì)于細(xì)胞治療或基因治療所用病毒載體，應(yīng)參考有關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行潛在的安全性評(píng)估，并提供研究資料（在3.2.A.2. 中提供詳細(xì)信息）。（ 4）宿主細(xì)胞：提供宿主細(xì)胞（菌）的名稱、來(lái)源、培養(yǎng)特性、生物學(xué)特性（基因型和表型）、傳代歷史（包括馴化過(guò)程）、檢定結(jié)果等，說(shuō)明是否曾進(jìn)行基因操作引入外源基因序列，如有改造需對(duì)突變、引入的基因或蛋白進(jìn)行安全性評(píng)估。（ 5）細(xì)胞株的構(gòu)建：明確重組表達(dá)載體導(dǎo)入宿主細(xì)胞（菌）的方式以及克隆、篩選方法。分析載體在宿主細(xì)胞內(nèi)的狀態(tài)（是否整合到染色體內(nèi)）、拷貝數(shù)以及宿主與載體結(jié)合后的遺傳穩(wěn)定性，啟動(dòng)和控制克隆基因在宿主

17、細(xì)胞中的表達(dá)所采用的方法及水平。應(yīng)對(duì)選定的工程細(xì)胞（菌） 進(jìn)行充分的目的基因全序列確認(rèn)，以保證用于編碼和表達(dá)目的產(chǎn)物的基因在初始核酸序列上的正確性。對(duì)選定的工程細(xì)胞（菌）株進(jìn)行命名。（ 6）其他：轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物制品應(yīng)明確基因改造、胚胎篩選和育種等過(guò)程。細(xì)胞治療制品如經(jīng)過(guò)基因改造或誘導(dǎo)后，應(yīng)對(duì)細(xì)胞基因型和表型鑒定進(jìn)行研究，并進(jìn)行相關(guān)的維持性研究。種子庫(kù)（名稱，生產(chǎn)廠）提供種子庫(kù)的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性的研究資料。種子庫(kù)的制備、管理和檢定應(yīng)符合現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典中“生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理規(guī)程”和“生物制品生產(chǎn)檢定用動(dòng)物細(xì)胞基質(zhì)制備及檢定規(guī)程”等的相關(guān)要求。說(shuō)明各級(jí)種子庫(kù)傳代方法、制

18、備過(guò)程、建庫(kù)規(guī)模和限傳代次，明確各級(jí)種子庫(kù)的保存方法、地點(diǎn)、條件及預(yù)計(jì)使用壽命。提供全面系統(tǒng)的各級(jí)種子庫(kù)（包括代表臨床樣品或擬上市制品的生產(chǎn)終末細(xì)胞）的檢定報(bào)告，對(duì)于已知攜帶內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒等的細(xì)胞株，如CHO 細(xì)胞等，則應(yīng)能證明在生產(chǎn)純化過(guò)程可使之滅活或清除（在3.2.A.2. 中提供詳細(xì)信息）。至少需提供主種子庫(kù)目的基因測(cè)序報(bào)告，確認(rèn)目的基因序列、啟動(dòng)子和操縱子區(qū)域等相關(guān)元件編碼序列的正確性。對(duì)表達(dá)載體基因拷貝數(shù)、基因插人或缺失、整合位點(diǎn)數(shù)量等情況進(jìn)行分析?；蛑委熀图?xì)胞治療所用的細(xì)胞為人體細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞庫(kù)還需進(jìn)行有關(guān)致病病毒等的檢定（在3.2.A.2. 中提供詳細(xì)信息）?；蛑委熁蚣?xì)胞治療制

19、劑中若使用病毒載體，至少建立二級(jí)毒種庫(kù)。需詳細(xì)描述各級(jí)病毒庫(kù)的來(lái)源、建立、克隆性、傳代、檢定和保存條件和方法。盡可能模擬實(shí)際生產(chǎn)條件（如去除選擇壓力）對(duì)種子庫(kù)進(jìn)行連續(xù)傳代培養(yǎng)，分析種子庫(kù)生長(zhǎng)特性（如生長(zhǎng)、代謝、 活率等） 、遺傳特性（如基因拷貝數(shù)、核苷酸序列、單克隆性等）、蛋白表達(dá)（表達(dá)量、生物學(xué)活性、關(guān)鍵質(zhì)量屬性等）等穩(wěn)定性，評(píng)估是否支持未來(lái)規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程中允許的最高細(xì)胞倍增數(shù)或傳代代次。 應(yīng)關(guān)注傳代穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)影響產(chǎn)品質(zhì)量改變或生產(chǎn)可行性的情況，如氨基酸序列改變、重要糖基化改變等。申報(bào)上市注冊(cè)時(shí)，正式的傳代穩(wěn)定性應(yīng)采用工作細(xì)胞庫(kù)模擬預(yù)期的上市工藝規(guī)模進(jìn)行。如果使用目前認(rèn)知有限的特殊載體或

20、細(xì)胞，需說(shuō)明在人體應(yīng)用情況，并對(duì)其安全性和使用優(yōu)勢(shì)進(jìn)行評(píng)估。采用轉(zhuǎn)基因動(dòng)植物表達(dá)系統(tǒng)的制品，還應(yīng)進(jìn)行保種方式的研究，并提供研究資料。其他原材料（名稱，生產(chǎn)廠）提供生產(chǎn)用其它原材料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按照工藝流程工序，以表格形式列明生產(chǎn)中使用的其他原材料的名稱、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)商、使用步驟等。生產(chǎn)用原材料應(yīng)符合現(xiàn)行版 中華人民共和國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)或 中華人民共和國(guó)藥典 三部 “生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”的相關(guān)要求，按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)分級(jí)，提供相應(yīng)的證明性文件和/或質(zhì)控檢測(cè)報(bào)告等。提供生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度），并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。除生

21、產(chǎn)過(guò)程中使用的主要原材料外，還應(yīng)提供包括工程細(xì)胞/菌建立、篩選、建庫(kù)等步驟使用的原材料（如動(dòng)物血清、培養(yǎng)添加物） ， 以及生產(chǎn)過(guò)程中使用的一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋、樹(shù)脂填料、除病毒濾器、除菌濾器等相應(yīng)信息。詳細(xì)說(shuō)明生產(chǎn)工藝中動(dòng)物或人源性材料的使用情況，并進(jìn)行病毒安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（在3.2.A.2. 中提供詳細(xì)信息）。涉及牛源性物質(zhì)的，需按國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)規(guī)定具備非疫區(qū)來(lái)源證明。提供是否有BSE/TSE 風(fēng)險(xiǎn)的聲明。推薦使用重組產(chǎn)品替換動(dòng)物源性原材料，最大限度降低產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)。如所用主要生產(chǎn)用原材料系采用重組技術(shù)或生物/化學(xué)合成技術(shù)自行制備（如酶、親和抗體、化學(xué)偶聯(lián)物等），需提供詳細(xì)的生產(chǎn)工藝

22、和質(zhì)量研究資料。如為化學(xué)合成技術(shù)生產(chǎn)，這部分研究資料參照化學(xué)藥品新注冊(cè)分類申報(bào)資料要求“ 3.2.S.2.3.物料控制”提供相應(yīng)信息。關(guān)鍵步驟和中間體控制（名稱，生產(chǎn)廠）列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍，提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出生產(chǎn)工藝中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度范圍，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)（名稱，生產(chǎn)廠）提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告（在3.2.R.1中提供詳細(xì)信息）。 申報(bào)臨床試驗(yàn)注冊(cè)時(shí)應(yīng)提供與臨床試驗(yàn)用樣品工藝、 規(guī)模等一致的生產(chǎn)工藝確認(rèn)和評(píng)價(jià)資料，確認(rèn)的工藝應(yīng)具有較好的重現(xiàn)性和穩(wěn)健性。

23、申報(bào)上市注冊(cè)時(shí)應(yīng)完成至少連續(xù)三批的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模工藝驗(yàn)證，所驗(yàn)證工藝參數(shù)應(yīng)符合預(yù)期驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。鼓勵(lì)采用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)和分析技術(shù)，并基于工藝數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)分析，證明生產(chǎn)工藝處于持續(xù)、動(dòng)態(tài)的驗(yàn)證過(guò)程，并且產(chǎn)品質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝中處于受控范圍內(nèi)。發(fā)酵生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)關(guān)注的主要工藝性能指標(biāo)包括：細(xì)胞（菌）活率、活細(xì)胞（菌）密度、代謝產(chǎn)物、目的產(chǎn)物表達(dá)量等。純化工藝驗(yàn)證應(yīng)關(guān)注的主要工藝性能指標(biāo)包括：產(chǎn)品純度、生物學(xué)活性、工藝步驟收率、產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)和工藝相關(guān)雜質(zhì)的去除等。應(yīng)優(yōu)先采用連續(xù)不間斷的生產(chǎn)方式，如需貯存中間產(chǎn)物，應(yīng)對(duì)中間產(chǎn)物的貯存條件進(jìn)行驗(yàn)證，證明該貯存條件不影響后續(xù)工藝用物料的質(zhì)量指標(biāo)

24、和制品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品，還應(yīng)關(guān)注偶聯(lián)步驟主要工藝性能指標(biāo)，如修飾度、總體收率、游離修飾基團(tuán)、非偶聯(lián)蛋白比例等，評(píng)價(jià)偶聯(lián)工藝對(duì)蛋白本身質(zhì)量屬性的影響。對(duì)于真核細(xì)胞表達(dá)的重組制品、動(dòng)植物為媒介表達(dá)的制品以及從動(dòng)植物組織中提取的制品，應(yīng)按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，采用適宜的指示病毒對(duì)病毒滅活/去除有效工藝步驟進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)，并關(guān)注病毒滅活/去除工藝對(duì)制品本身質(zhì)量的影響。根據(jù)生產(chǎn)過(guò)程及所用材料的特點(diǎn)， 在合適的階段進(jìn)行常規(guī)或特定的外源病毒因子污染檢查。如工藝規(guī)模放大或發(fā)生重大變化時(shí)，還應(yīng)對(duì)病毒安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)（在3.2.A.2. 中提供詳細(xì)信息）。對(duì)于已知含有內(nèi)源性病

25、毒的表達(dá)體系，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)捏w外方法至少對(duì)三批發(fā)酵收獲液進(jìn)行外源病毒檢測(cè)，并評(píng)估整體工藝的病毒去除能力（在 3.2.A.2. 中提供詳細(xì)信息）。工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)內(nèi)容還包括培養(yǎng)基/緩沖液制備和放置條件驗(yàn)證、層析柱清潔/儲(chǔ)存/再生和循環(huán)使用壽命驗(yàn)證、過(guò)濾器清潔/儲(chǔ)存/壽命驗(yàn)證、運(yùn)輸驗(yàn)證、一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋相容性評(píng)價(jià)、過(guò)濾器/管道提取物相容性評(píng)價(jià)等。對(duì)于細(xì)胞制品，其原料藥/原液和制劑制備工藝指從供者體內(nèi)獲得目的細(xì)胞到細(xì)胞制劑輸入到使用者體內(nèi)的一系列體外操作的過(guò)程，也應(yīng)根據(jù)其制備特點(diǎn)參照上述形式提供工藝研究和過(guò)程控制、工藝驗(yàn)證等研究資料。生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)（名稱，生產(chǎn)廠）提供生產(chǎn)工藝的選擇依據(jù)和優(yōu)化過(guò)程。提供

26、詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論）以說(shuō)明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括工藝規(guī)模、生產(chǎn)設(shè)備、工藝參數(shù)、工藝路線、生產(chǎn)場(chǎng)地/生產(chǎn)線等的變化）、合理理由及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝開(kāi)發(fā)各階段產(chǎn)品質(zhì)量（包括工藝中間體）的可比性研究資料，應(yīng)可以關(guān)聯(lián)到非臨床和臨床研究批次的可比性。列表說(shuō)明所有工藝開(kāi)發(fā)的原料藥/原液批次、批量、生產(chǎn)時(shí)間、生產(chǎn)地點(diǎn)，以及對(duì)應(yīng)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模和樣品用途（如質(zhì)量研究、毒理研究、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、對(duì)照品/參考品批等），并提供檢定結(jié)果。特性鑒定（名稱，生產(chǎn)廠）【注1】結(jié)構(gòu)確證和理化特性

27、（名稱，生產(chǎn)廠）【注 1 】 對(duì)于細(xì)胞治療、基因治療和微生態(tài)制劑等可參考上述特性鑒定研究研究資料項(xiàng)目整理，具體研究?jī)?nèi)容可參考相應(yīng)的藥典總論或技術(shù)指導(dǎo)原則等科學(xué)性通用文件。對(duì)于基因治療和細(xì)胞治療制劑還應(yīng)對(duì)外源性因子、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性、致瘤性和促瘤性、病毒載體回復(fù)突變等方面進(jìn)行研究。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的批號(hào)，如用到對(duì)照品，應(yīng)說(shuō)明對(duì)照品來(lái)源、批號(hào)。結(jié)合多種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)樣品結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，包括一級(jí)結(jié)構(gòu)、二級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)。如質(zhì)譜分子量（完整/還原/亞單位/去糖）、氨基酸組成、 N 端 /C 端氨基酸序列或全序列分析、酶解肽圖（對(duì)于抗體需包括CDR 區(qū)鑒別）、肽段覆蓋率、肽質(zhì)量指紋圖譜、二硫鍵，以及

28、檢測(cè)高級(jí)結(jié)構(gòu)的方法，如圓二色譜、差示掃描量熱法、傅里葉變換紅外光譜法、X 射線晶體衍射、核磁共振等。對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品，還應(yīng)對(duì)修飾位點(diǎn)等進(jìn)行確證。提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：分子大小變體、電荷異質(zhì)性、消光系數(shù)、等電點(diǎn)、游離巰基、糖基化修飾（包括修飾位點(diǎn)、糖鏈結(jié)構(gòu)、糖型、唾液酸含量等）、其他翻譯后修飾（如N 端 /C 端異質(zhì)性、氧化、脫酰胺、焦谷氨酸環(huán)化、天冬氨酸異構(gòu)化、糖化等）等。應(yīng)采用適宜的方法進(jìn)行定性和/或定量分析研究。對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品，應(yīng)對(duì)修飾基團(tuán)/蛋白比例、修飾度等進(jìn)行分析。提供詳細(xì)的生物學(xué)活性信息，包括采用適宜的分析方法，并結(jié)合制品預(yù)期的作用機(jī)制和作用特點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定（不限于

29、一種）， 如親和力、結(jié)合活性、基于動(dòng)物/體外細(xì)胞的測(cè)定方法等。針對(duì)每一種方法，提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析，原始圖譜見(jiàn) 3.2.R.8.S.1 。雜質(zhì)（名稱，生產(chǎn)廠）產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)包括：聚體、降解產(chǎn)物、電荷異構(gòu)體、疏水性、翻譯后修飾相關(guān)變體等。對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品，應(yīng)對(duì)游離修飾基團(tuán)、非偶聯(lián)蛋白比例等進(jìn)行分析。工藝相關(guān)雜質(zhì)包括：宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)、宿主細(xì)胞DNA、親和色譜柱的脫落抗體或配基、細(xì)菌內(nèi)毒素、源自培養(yǎng)液/純化試劑/工藝步驟等添加物（如胰島素、消泡劑、有機(jī)溶劑、抗生素、蛋白酶、活化/偶聯(lián)試劑等），必要時(shí)可釆用特定的工藝將其去除或降低至可接受的水平。對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中加入對(duì)人有潛在毒性的物質(zhì)

30、，應(yīng)制定產(chǎn)品中的限量標(biāo)準(zhǔn)并提供依據(jù)。原始圖譜見(jiàn)3.2.R.8.S.1. 。質(zhì)量控制（名稱，生產(chǎn)廠）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（名稱，生產(chǎn)廠）應(yīng)根據(jù)測(cè)定方法驗(yàn)證結(jié)果及對(duì)多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以列表形式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括檢查項(xiàng)目、檢查方法、限度標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。原始圖譜見(jiàn)3.2.R.8.S.2. 。對(duì)于細(xì)胞治療制品，放行時(shí)如不能完成所有檢驗(yàn)的，可考慮加強(qiáng)工藝過(guò)程中的樣品檢驗(yàn)，將過(guò)程控制與放行檢驗(yàn)相結(jié)合，通過(guò)過(guò)程控制簡(jiǎn)化放行檢驗(yàn)，以上操作應(yīng)經(jīng)過(guò)研究與驗(yàn)證，并附有相應(yīng)的操作規(guī)范。 鼓勵(lì)盡量在產(chǎn)品應(yīng)用前完成全部放行檢驗(yàn)，當(dāng)有些放行檢驗(yàn)結(jié)果可能后置

31、時(shí)，應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的檢測(cè)結(jié)果制定處置方案，必要時(shí)，留樣備查。分析方法（名稱，生產(chǎn)廠）提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法。分析方法驗(yàn)證（名稱，生產(chǎn)廠）按照現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄以及 生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則等指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。詳細(xì)的驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)3.2.R.3. 。批分析（名稱，生產(chǎn)廠）按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式提供不少于3 批原料藥/原液樣品的批分析匯總數(shù)據(jù)。批檢驗(yàn)報(bào)告見(jiàn)3.2.R.4. 。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)（名稱，生產(chǎn)廠）說(shuō)明各檢查方法選擇和限度確定的依據(jù)，并結(jié)合制品安全有效性研究結(jié)果及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等分析評(píng)價(jià)擬定標(biāo)準(zhǔn)的合理性，包括是

32、否符合我國(guó)與ICH 頒布的指導(dǎo)原則、各國(guó)現(xiàn)行版藥典的要求、與原研藥質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果等。申報(bào)注冊(cè)分類4 的， 還需通過(guò)適當(dāng)?shù)难芯亢脱芯客普撨M(jìn)行與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。如按照生物類似藥申報(bào)，還需按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，開(kāi)展相應(yīng)的質(zhì)量比對(duì)研究。對(duì)于已有在研品種或在已上市品種基礎(chǔ)上改進(jìn)的，鼓勵(lì)與之進(jìn)行原料藥/原液的直接或者間接對(duì)比研究。對(duì)照品（名稱，生產(chǎn)廠）【注 2】藥品研制過(guò)程中如果使用了藥典收載的參考品（標(biāo)準(zhǔn)品），應(yīng)提供高買證明資料、樣品照片、說(shuō)明書，并說(shuō)明來(lái)源、批號(hào)、純度、活性等信息。藥品研制過(guò)程中如果使用了自制參考品或?qū)φ掌?，?yīng)詳細(xì)提供不同開(kāi)發(fā)階段的參考品或?qū)φ掌返脑敿?xì)信息，包括含量、支數(shù)

33、、處方、包裝容器、用途、 保存條件等，以及制備過(guò)程、結(jié)構(gòu)表征、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)定依據(jù) （包括含量、純度、 生物學(xué)活性等）、 橋接試驗(yàn)、檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定性研究（定期復(fù)檢）結(jié)果等，關(guān)注對(duì)照品在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中的可溯源性。對(duì)于自行制備的關(guān)鍵生產(chǎn)用原材料，也應(yīng)建立相應(yīng)的參考品或?qū)φ掌?。?duì)照品研究圖譜見(jiàn)3.2.R.6. 。容器密封系統(tǒng)（名稱，生產(chǎn)廠）提供制品所用容器和包材的描述，包括各容器/包材的來(lái)源、規(guī)格（必要時(shí)提供關(guān)鍵尺寸及圖示）、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)證明性文件/關(guān)聯(lián)申報(bào)受理單/核準(zhǔn)編號(hào)等。檢驗(yàn)報(bào)告見(jiàn)3.2.R.7. 。非功能性次級(jí)包材，僅提供簡(jiǎn)要描述；功能性次級(jí)包材則應(yīng)當(dāng)提供其額外的信息?！咀?

34、】模塊3 中出現(xiàn)的對(duì)照品，特指在質(zhì)量研究和放行檢驗(yàn)中使用的理化對(duì)照品、活性參考品等。應(yīng)說(shuō)明包材和容器的適用性，例如材料的選擇依據(jù)和合理性，避光防潮性能，構(gòu)成材料與原料藥/原液的相容性情況，包括吸附和浸出，以及安全性評(píng)估。穩(wěn)定性（名稱，生產(chǎn)廠）穩(wěn)定性總結(jié)和結(jié)論（名稱，生產(chǎn)廠）生物制品穩(wěn)定性研究與評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)遵循生物制品穩(wěn)定性研究的有關(guān)指導(dǎo)原則開(kāi)展研究。以表格形式總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件，復(fù)驗(yàn)期或者有效期。上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾（名稱，生產(chǎn)廠）應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品

35、進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（名稱，生產(chǎn)廠）穩(wěn)定性研究的原料藥/原液樣品應(yīng)說(shuō)明樣品批號(hào)、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、批量、內(nèi)包裝材料等信息。穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)（如高溫、光照、振蕩、凍融、氧化等）、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，合理制定考察時(shí)間，考察項(xiàng)目要全面，影響制品安全性、有效性以及敏感的穩(wěn)定性考察指標(biāo)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。申報(bào)臨床時(shí)，需提供支持臨床試驗(yàn)用藥的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)需提供支持?jǐn)M上市產(chǎn)品有效期的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，如生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)地點(diǎn)等發(fā)生變更，應(yīng)提供支持其有效期和貯存條件的橋接研究資料。將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件整理提交（

36、在3.2.R.8.S.3. 中提供相關(guān)圖譜），并對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)的關(guān)鍵參數(shù)圖譜進(jìn)行比對(duì)分析。3.2.P.制劑（名稱，劑型）3.2.P.1. 劑型及產(chǎn)品組成（名稱，劑型）說(shuō)明具體的劑型，并列表說(shuō)明單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明。說(shuō)明制劑所用包材和容器的種類，如附帶專用溶劑，以表格方式列出專用溶劑的處方。3.2.P.2. 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)（名稱，劑型）提供處方的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息、研究信息（包括處方設(shè)計(jì)、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究?jī)?nèi)容），并重點(diǎn)說(shuō)明在藥品開(kāi)發(fā)階段中處方組成的主要變更、合理理由以及支持變更的驗(yàn)證研究。3.2.P.2

37、.1. 處方組成（名稱，劑型）3.2.P.2.1.1. 原料藥/原液（名稱，劑型）討論原料藥/原液與3.2.P.1. 中所列輔料的相容性。復(fù)方制劑中各原料藥/原液的相容性也應(yīng)予以討論。3.2.P.2.1.2. 輔料（名稱，劑型）說(shuō)明輔料是否適合所用的給藥途徑，結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會(huì)影響制劑特性，提供相關(guān)的研究資料與文獻(xiàn)。3.2.P.2.2. 制劑研究（名稱，劑型）3.2.P.2.2.1. 處方開(kāi)發(fā)（名稱，劑型）考量擬定的給藥途徑和用途，提供處方的研究開(kāi)發(fā)過(guò)程和確定依據(jù)，包括文獻(xiàn)信息、研究信息（包括處方設(shè)計(jì)、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究?jī)?nèi)容）， 并重點(diǎn)說(shuō)明在藥品開(kāi)發(fā)階段中處

38、方組成的主要變更、 合理理由以及支持變更的驗(yàn)證研究，必要時(shí)可提供體外和體內(nèi)的對(duì)比研究結(jié)果。3.2.P.2.2.2. 過(guò)量投料（名稱，劑型）如生產(chǎn)中存在過(guò)量投料的問(wèn)題，應(yīng)提供過(guò)量投料的必要性和合理性的相關(guān)研究資料。3.2.P.2.2.3. 理化和生物學(xué)性質(zhì)（名稱，劑型）對(duì)與制劑性能相關(guān)的理化和生物學(xué)性質(zhì)，如pH、離子強(qiáng)度、復(fù)溶、聚集、生物學(xué)活性或效力、免疫學(xué)特性等進(jìn)行分析。3.2.P.2.3. 生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)（名稱，劑型）【注 3】簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程，重點(diǎn)描述工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)、灌裝方式/體積等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究?！咀?3】對(duì)于轉(zhuǎn)基因制品，其原料藥/

39、原液和制劑制備工藝指從種子或受精卵開(kāi)始直至成品的一系列制備過(guò)程，也應(yīng)根據(jù)其制備特點(diǎn)參照上述形式提供工藝研究和過(guò)程控制、工藝驗(yàn)證等研究資料。列表說(shuō)明所有工藝開(kāi)發(fā)的制劑批次、批規(guī)模、生產(chǎn)時(shí)間及地點(diǎn)、用途（如質(zhì)量研究、毒理研究、工藝驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、對(duì)照品/參考品批等）以及對(duì)應(yīng)原料藥/原液生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模、批號(hào)等，并提供檢定結(jié)果。3.2.P.2.4. 容器密封系統(tǒng)（名稱，劑型）（ 1 ） 提供制劑所用包材類型、來(lái)源及相關(guān)證明文件：包括各包材的來(lái)源、規(guī)格、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)證明性文件/關(guān)聯(lián)申報(bào)受理單/核準(zhǔn)編號(hào)等。闡述包材的選擇依據(jù)和合理性。對(duì)包材選擇的支持性研究。提供與本品直接接觸的包裝

40、材料或容器等的相容性研究資料，包括相容性試驗(yàn)的內(nèi)容、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、考察指標(biāo)、檢測(cè)方法及方法學(xué)驗(yàn)證、樣品制備方法、試驗(yàn)結(jié)果及對(duì)結(jié)果的分析等。相容性研究可以參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。如未進(jìn)行包材相容性研究，應(yīng)說(shuō)明理由并提供充分的文獻(xiàn)依據(jù)。P.2.5. 微生物學(xué)屬性（名稱，劑型）必要時(shí)， 應(yīng)闡述該劑型的微生物學(xué)屬性，例如：非無(wú)菌產(chǎn)品不執(zhí)行微生物限度檢測(cè)的合理性，含有抑菌劑的制劑中抑菌系統(tǒng)的選擇依據(jù)和有效性，容器密封系統(tǒng)的完整性對(duì)微生物污染的防護(hù)。P.2.6. 相容性（名稱，劑型）制品與復(fù)溶稀釋劑或者給藥裝置的相容性應(yīng)當(dāng)予以說(shuō)明，為藥品說(shuō)明書提供適當(dāng)?shù)?、有支持性的信息?.2.P.3. 生產(chǎn)（名稱，劑型

41、）3.2.P.3.1. 生產(chǎn)廠（名稱，劑型）生產(chǎn)廠的名稱（全稱）、地址、電話、傳真以及生產(chǎn)場(chǎng)所的位置（具體到廠房/車間、生產(chǎn)線）、電話、傳真等。3.2.P.3.2. 批處方（名稱，劑型）以表格的方式列出既定生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成分執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如有過(guò)量加入的情況需給予說(shuō)明。3.2.P.3.3. 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（名稱，劑型）可參照下述“ 3.2.P.3.3.1. 3.2.P.3.3.3. ” ， 在單一文件中分成以下子章節(jié)編排撰寫本項(xiàng)申報(bào)資料。3.2.P.3.3.1. 工藝流程圖（名稱，劑型）按制備工藝步驟提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，應(yīng)涵蓋所有的工藝步驟、各物料的加入順序

42、，并標(biāo)明關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)。3.2.P.3.3.2. 工藝描述（名稱，劑型）以注冊(cè)批為代表，按工藝流程描述工藝操作（包括包裝步驟），明確生產(chǎn)規(guī)模、關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。重點(diǎn)對(duì)輔料和主藥的配比、混合順序、過(guò)濾器完整性、無(wú)菌過(guò)濾前的生物負(fù)載、灌裝體積、生產(chǎn)環(huán)境等進(jìn)行控制。如需凍干，還要提供相應(yīng)的工藝控制參數(shù)和確定依據(jù)。3.2.P.3.3.3. 批次和規(guī)模定義（名稱，劑型）提供注冊(cè)批次的生產(chǎn)規(guī)模及依據(jù)。申報(bào)臨床階段如工藝規(guī)模非商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模，還需評(píng)估工藝放大到擬定商業(yè)化的可行性。通常，關(guān)鍵性臨床所用樣品的工藝、規(guī)模等需與商業(yè)化產(chǎn)品一致。生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應(yīng)

43、能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報(bào)的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。3.2.P.3.4. 關(guān)鍵步驟和中間體控制（名稱，劑型）列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。3.2.P.3.5. 工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)（名稱，劑型）提供工藝驗(yàn)證資料，包括工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝驗(yàn)證須在預(yù)定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。申請(qǐng)上市時(shí)應(yīng)完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、無(wú)菌驗(yàn)證，保證能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合擬定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。如涉及制劑異地灌裝，需提供運(yùn)輸驗(yàn)證研究資料。鼓勵(lì)采

44、用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)和分析技術(shù)，并基于工藝數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)分析，證明生產(chǎn)工藝處于持續(xù)、動(dòng)態(tài)的驗(yàn)證過(guò)程，并且產(chǎn)品質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝中處于受控范圍內(nèi)。申請(qǐng)上市時(shí)連續(xù)三批驗(yàn)證批產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)與其設(shè)計(jì)生產(chǎn)能力相符，上市前后的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)保持相對(duì)的一致性。3.2.P.4. 輔料控制（名稱，劑型）3.2.P.4.1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（名稱，劑型）列表說(shuō)明3.2.P.1. 中所述輔料的供貨商、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、處方中的功能。 對(duì)于輔料濃度，以及能夠影響制劑性能的輔料特征也應(yīng)予以討論。申請(qǐng)人需對(duì)輔料制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)并應(yīng)分別提供藥品生產(chǎn)企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告以及輔料生產(chǎn)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)報(bào)告。3.2.P.4.2. 分析

45、方法（名稱，劑型）提供用于檢驗(yàn)各輔料的分析方法。3.2.P.4.3. 分析方法驗(yàn)證（名稱，劑型）必要時(shí)需提供輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析方法驗(yàn)證資料。3.2.P.4.4. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明（名稱，劑型）必要時(shí)需提供輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)。3.2.P.4.5. 人源或動(dòng)物源性輔料（名稱，劑型）對(duì)于人源或動(dòng)物源性輔料，應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)外源因子的信息（例如來(lái)源，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，已有檢驗(yàn)的描述，病毒安全性數(shù)據(jù)），（詳細(xì)信息在 3.2.A.2. 中提供）。3.2.P.4.6. 新型輔料（名稱，劑型）對(duì)于首次在制劑中使用的輔料，或者首次用于新的給藥途徑，應(yīng)當(dāng)按照原料藥的格式，提供生產(chǎn)，特性鑒定，質(zhì)量控制的全部信息，以及交叉引用

46、的支持安全性數(shù)據(jù)（非臨床或者臨床）。如需對(duì)輔料進(jìn)行精制，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料、精制產(chǎn)品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。 對(duì)于需要與藥品關(guān)聯(lián)審評(píng)的輔料，應(yīng)根據(jù)有關(guān)要求提供研究資料。3.2.P.5. 制劑控制（名稱，劑型）3.2.P.5.1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（名稱，劑型）應(yīng)根據(jù)測(cè)定方法驗(yàn)證結(jié)果及對(duì)多批試制產(chǎn)品的檢定數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以列表形式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括檢查項(xiàng)目、檢查方法、限度標(biāo)準(zhǔn)，如放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)的方法、限度不同，應(yīng)分別進(jìn)行說(shuō)明。對(duì)于細(xì)胞治療制品，放行時(shí)如不能完成所有檢驗(yàn)的，可考慮加強(qiáng)工藝過(guò)程中的樣品檢驗(yàn)，將過(guò)程控制與放行

47、檢驗(yàn)相結(jié)合，通過(guò)過(guò)程控制簡(jiǎn)化放行檢驗(yàn)，以上操作應(yīng)經(jīng)過(guò)研究與驗(yàn)證，并附有相應(yīng)的操作規(guī)范。 鼓勵(lì)盡量在產(chǎn)品應(yīng)用前完成全部放行檢驗(yàn)，當(dāng)有些放行檢驗(yàn)結(jié)果可能后置時(shí)，應(yīng)對(duì)可能出現(xiàn)的檢測(cè)結(jié)果制定處置方案，必要時(shí)，留樣備查。3.2.P.5.2. 分析方法（名稱，劑型）提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測(cè)方法及其篩選、優(yōu)化的過(guò)程。3.2.P.5.3. 分析方法驗(yàn)證（名稱，劑型）按照現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄以及 生物制品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)一般原則等指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果。詳細(xì)的驗(yàn)證報(bào)告見(jiàn)3.2.R.3. 。3.2.P.5.4. 批分析（名稱，劑型）按照質(zhì)量標(biāo)

48、準(zhǔn)格式提供不少于三批制劑的批分析匯總數(shù)據(jù)。批檢驗(yàn)報(bào)告見(jiàn)3.2.R.4.3.2.P.5.5. 雜質(zhì)分析（名稱，劑型）產(chǎn)品相關(guān)物質(zhì)包括：聚體、降解產(chǎn)物、電荷異構(gòu)體、疏水性、翻譯后修飾相關(guān)變體等。對(duì)于化學(xué)偶聯(lián)修飾的制品，應(yīng)對(duì)游離修飾基團(tuán)、非偶聯(lián)蛋白比例等進(jìn)行分析。工藝相關(guān)雜質(zhì)包括：宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)、宿主細(xì)胞DNA、親和色譜柱的脫落抗體或配基、細(xì)菌內(nèi)毒素、源自培養(yǎng)液/純化試劑/工藝步驟等添加物（如胰島素、消泡劑、有機(jī)溶劑、抗生素、蛋白酶、活化/偶聯(lián)試劑等）。對(duì)于基因治療和細(xì)胞治療制劑還應(yīng)對(duì)外源性因子、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的可能性、致瘤性和促瘤性、病毒載體回復(fù)突變等方面進(jìn)行研究。說(shuō)明各有關(guān)物質(zhì)或雜質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是

49、否進(jìn)行了控制以及控制的限度，并提供充分的依據(jù)。研究原始圖譜見(jiàn)3.2.R.8.P.1 。3.2.P.5.6. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)（名稱，劑型）說(shuō)明各檢查方法選擇和限度確定的依據(jù)，并結(jié)合制品安全有效性研究結(jié)果及穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)等分析評(píng)價(jià)擬定標(biāo)準(zhǔn)的合理性，包括是否符合我國(guó)與ICH 頒布的指導(dǎo)原則、各國(guó)現(xiàn)行版藥典的要求、與原研藥質(zhì)量對(duì)比研究的結(jié)果等。申報(bào)注冊(cè)分類3、注冊(cè)分類5.3 中的非原研藥、注冊(cè)分類4、注冊(cè)分類 5.4 中的非原研藥的，還需通過(guò)適當(dāng)?shù)难芯亢脱芯客普?，進(jìn)行與已上市產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)比研究。如按照生物類似藥申報(bào)，還需按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，開(kāi)展相應(yīng)的質(zhì)量比對(duì)研究。質(zhì)量對(duì)比研究不僅僅是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定

50、項(xiàng)目的對(duì)比，必要時(shí)還需進(jìn)行擴(kuò)展對(duì)比研究。對(duì)于已有在研品種（注冊(cè)分類1 、注冊(cè)分類5.1 ）或在已上市品種基礎(chǔ)上改進(jìn)的（注冊(cè)分類2、注冊(cè)分類5.2），鼓勵(lì)與之進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。研究圖譜見(jiàn)3.2.R.8.P.1 。3.2.P.6. 對(duì)照品（名稱，劑型）藥品研制過(guò)程中如果使用了藥典收載的參考品（標(biāo)準(zhǔn)品）或國(guó)際公認(rèn)的參考品，應(yīng)說(shuō)明來(lái)源并提供說(shuō)明書和批號(hào)。藥品研制過(guò)程中如果使用了自制參考品或?qū)φ掌罚瑧?yīng)詳細(xì)提供不同開(kāi)發(fā)階段的參考品或?qū)φ掌返脑敿?xì)信息。包括含量、支數(shù)、處方、包裝容器、用途、 保存條件等，以及制備過(guò)程、結(jié)構(gòu)表征、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)定依據(jù) （包括含量、純度、 生物學(xué)活性等）、 橋接試驗(yàn)、檢驗(yàn)報(bào)告、穩(wěn)定

51、性研究（定期復(fù)檢）結(jié)果等，關(guān)注對(duì)照品在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中的可溯源性。對(duì)于自行制備的關(guān)鍵生產(chǎn)用原材料，也應(yīng)建立相應(yīng)的參考品或?qū)φ掌贰?duì)照品研究圖譜見(jiàn)3.2.R.6. 。3.2.P.7. 容器密封系統(tǒng)（名稱，劑型）提供制品所用容器和包材的描述，包括各容器/包材的來(lái)源、規(guī)格（必要時(shí)提供關(guān)鍵尺寸及圖示）、材質(zhì)、結(jié)構(gòu)組成、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和批準(zhǔn)證明性文件/關(guān)聯(lián)申報(bào)受理單/核準(zhǔn)編號(hào)等。如采用在線濾器對(duì)成品中不溶性微粒進(jìn)行去除，應(yīng)一并提供相關(guān)材料。檢驗(yàn)報(bào)告見(jiàn)3.2.R.7. 。非功能性次級(jí)包材，僅提供簡(jiǎn)要描述；功能性次級(jí)包材則應(yīng)當(dāng)提供其額外的信息。包材和容器的適用性在3.2.P.2. 中討論。3.2.P.8. 穩(wěn)定性（

52、名稱，劑型）提交申報(bào)資料時(shí)至少需包括三批代表性工藝規(guī)模樣品的6 個(gè)月加速試驗(yàn)和12 個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，樣品的有效期和貯存條件將根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的情況最終確定。代表性工藝規(guī)模：是指生產(chǎn)設(shè)備的操作原理與材質(zhì)、原輔料的質(zhì)控要求、 觸犯工藝及流程等與臨床試驗(yàn)樣品或商業(yè)化生產(chǎn)樣品工藝規(guī)模一致。3.2.P.8.1. 穩(wěn)定性總結(jié)（名稱，劑型）以表格形式總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。3.2.P.8.2. 上市后穩(wěn)定性方案和穩(wěn)定性承諾（名稱，劑型）應(yīng)承諾對(duì)上市后生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，并對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行

53、長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察，如有異常情況應(yīng)及時(shí)通知管理當(dāng)局。提供后續(xù)的穩(wěn)定性研究方案。3.2.P.8.3. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（名稱，劑型）穩(wěn)定性研究應(yīng)當(dāng)提供制劑批號(hào)以及對(duì)應(yīng)原料藥/原液批號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、批量、內(nèi)包裝材料等信息。穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容包括影響因素試驗(yàn)（如高溫、光照、振蕩、凍融、氧化等）、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，合理制定考察時(shí)間，考察項(xiàng)目要全面，影響制品安全性、有效性以及敏感的穩(wěn)定性考察指標(biāo)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。根據(jù)品種特點(diǎn)，開(kāi)展模擬臨床使用情況的穩(wěn)定性研究，并將研究信息納入產(chǎn)品說(shuō)明書。如按照生物類似藥申報(bào)，還需按照有關(guān)的指導(dǎo)原則開(kāi)展候選藥與參照藥的穩(wěn)定性比對(duì)研究。申報(bào)臨床注冊(cè)時(shí)，需提供支持臨床試驗(yàn)用藥

54、的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)；申報(bào)上市注冊(cè)時(shí)需提供支持?jǐn)M上市產(chǎn)品有效期的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)， 如生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)地點(diǎn)等發(fā)生變更，應(yīng)提供支持其有效期的橋接研究資料。將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件整理提交（在3.2.R.8.P.2. 中提供相關(guān)圖譜），并對(duì)不同時(shí)間點(diǎn)的關(guān)鍵參數(shù)圖譜進(jìn)行比對(duì)分析。3.2.A. 附件3.2.A.1. 設(shè)施和設(shè)備（名稱，生產(chǎn)廠）列表提供本品實(shí)際生產(chǎn)線的主要和特殊設(shè)備的相關(guān)信息，如型號(hào)、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)、操作原理、正常的批量范圍、用于的工藝步驟等。并說(shuō)明與現(xiàn)有最大的生產(chǎn)批量的匹配性。提供圖示闡述包括原材料，人員， 廢料和中間體在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)外的流動(dòng)情況的生產(chǎn)流程。對(duì)涉及維持產(chǎn)品完整性的毗鄰區(qū)域或者

55、房間應(yīng) 當(dāng)予以介紹。3.2.A.2. 外源因子安全性評(píng)價(jià)（名稱，劑型，生產(chǎn)廠）應(yīng)提供關(guān)于外源因子潛在污染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息。非病毒外源因子，提供避免和控制非病毒外源因子的詳細(xì)信息。例如原材料和輔料的認(rèn)證和/或檢測(cè)，必要情況下對(duì)生產(chǎn)工藝的控制。病毒性外源因子，提供病毒安全性評(píng)價(jià)研究的詳細(xì)信息。病毒評(píng)價(jià)研究應(yīng)當(dāng)證明生產(chǎn)中使用的物料是安全的，并且在生產(chǎn)中用于檢測(cè)，評(píng)價(jià)和消除潛在風(fēng)險(xiǎn)的措施是適當(dāng)?shù)?。生物源性物料：?yīng)提供評(píng)價(jià)動(dòng)物源性或者人源性（生物體液，組織，器官，細(xì)胞系） 物料的病毒學(xué)安全性的必要信息（見(jiàn) 3.2.S.2.3. 和 3.2.P.4.5. ） 中相關(guān)信息）。對(duì)于細(xì)胞系，應(yīng)提供其選擇、檢測(cè)、對(duì)

56、細(xì)胞的潛在病毒污染安全性評(píng)估以及細(xì)胞庫(kù)的病毒確認(rèn)的信息（見(jiàn)3.2.S.2.3. 中相關(guān)信息）。適當(dāng)生產(chǎn)階段的檢驗(yàn)：應(yīng)該論證在生產(chǎn)中（例如：細(xì)胞培養(yǎng)基、未處理細(xì)胞培養(yǎng)液或病毒清除后檢測(cè)）進(jìn)行的病毒檢測(cè)的選擇依據(jù)。如有必要，應(yīng)該包括檢測(cè)的類型，靈敏度和專屬性，并且應(yīng)當(dāng)包括檢測(cè)的頻率。檢測(cè)結(jié)果確認(rèn) ， 在 適 當(dāng) 的 生 產(chǎn) 階 段 本 品 未 被 病 毒 污 染 （ 見(jiàn) 3.2.S.2.4. 和3.2.P.3.4. 中的相關(guān)信息）。未處理細(xì)胞培養(yǎng)液的病毒檢測(cè)：應(yīng)該提供未處理細(xì)胞培養(yǎng)液的病毒檢測(cè)結(jié)果。病毒滅活/清除研究：應(yīng)提供評(píng)估病毒滅活/清除和評(píng)估病毒滅活/清除研究的結(jié)果和評(píng)價(jià)的合理性和行動(dòng)計(jì)劃。

57、包括證明縮小規(guī)模與商業(yè)規(guī)模/臨床規(guī)模工藝相比具有可比的有效性；病毒滅活或者對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和材料的病毒去除程序 , 以及生產(chǎn)各步驟能夠去除病毒或者滅活病毒滅活的充分性（見(jiàn) 3.2.S.2.5 和 3.2.P.3.5 中的相關(guān)信息）；評(píng)估特有的病毒清除/滅活工藝步驟對(duì)于活性產(chǎn)物的質(zhì)量影響。3.2.A.3. 輔料對(duì)于新型輔料或者藥典未收載的非新型輔料，如需提交大量數(shù)據(jù)資料，應(yīng)在此處參照關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)規(guī)定的格式和內(nèi)容要求提交，或提供輔料關(guān)聯(lián)提交的受理號(hào)核準(zhǔn)編號(hào)。3.2.R. 其他文件根據(jù)審評(píng)和監(jiān)管需要，尚需提供如下額外信息。3.2.R.1. 工藝驗(yàn)證報(bào)告3.2.R.2. 批生產(chǎn)記錄提供確定用于臨床試驗(yàn)或

58、上市的工藝、規(guī)模及生產(chǎn)線后所生產(chǎn)的連續(xù)三批樣品的完整、規(guī)范的批生產(chǎn)記錄復(fù)印件。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)同時(shí)提交關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次的批生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄中需明確生產(chǎn)廠房/車間和生產(chǎn)線。3.2.R.3. 方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告3.2.R.4. 批檢驗(yàn)記錄提供與 3.2.R.2. 中批生產(chǎn)記錄對(duì)應(yīng)的，確定用于臨床試驗(yàn)或上市的工藝、 規(guī)模及生產(chǎn)線后所生產(chǎn)的連續(xù)三批樣品的批檢驗(yàn)記錄和檢定報(bào)告復(fù)印件（含相應(yīng)的圖譜）。3.2.R.5. 制造和檢定規(guī)程草案提供符合藥典基本格式、內(nèi)容的制造和檢定規(guī)程草案。一般應(yīng)分為基本要求、制造部分、檢定部分、保存及運(yùn)輸和有效期等?；疽罂蓞⒖妓幍?。細(xì)胞庫(kù)等應(yīng)參考藥典要求說(shuō)明細(xì)胞庫(kù)建立和管理的要

59、求。生產(chǎn)工藝步驟和參數(shù)設(shè)置應(yīng)符合企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)中采用的條件，原料藥/原液、半成品、成品的檢定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于藥典要求，并將主要原輔料來(lái)源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及非藥典檢測(cè)方法作為附錄納入規(guī)程。申報(bào)生產(chǎn)或補(bǔ)充修訂時(shí)，應(yīng)詳述對(duì)審定的制造和檢定規(guī)程的修改內(nèi)容、提供修改依據(jù)并分析合理性。進(jìn)口產(chǎn)品需納入完整的用于進(jìn)口中國(guó)產(chǎn)品生產(chǎn)地點(diǎn)信息，包括原料藥/原液、成品、 稀釋劑、 包裝廠、 放行檢驗(yàn)的生產(chǎn)廠名稱（全稱） 、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式等。3.2.R.6. 對(duì)照品的相關(guān)資料3.2.R.7. 容器密封系統(tǒng)檢驗(yàn)報(bào)告3.2.R.8. 圖譜色譜數(shù)據(jù)和圖譜提交要求：藥品注冊(cè)申報(bào)資料所附的色譜數(shù)據(jù)和圖譜的紙面文件可參照原國(guó)家食品藥品監(jiān)

60、督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的藥品研究色譜數(shù)據(jù)工作站及色譜數(shù)據(jù)管理要求（一）的相關(guān)內(nèi)容準(zhǔn)備，建議對(duì)每項(xiàng)申報(bào)資料所附圖譜前面建立交叉索引表，說(shuō)明圖譜編號(hào)、申報(bào)資料中所在頁(yè)碼、圖譜的試驗(yàn)內(nèi)容。用于準(zhǔn)備藥品注冊(cè)申報(bào)資料的色譜數(shù)據(jù)的紙面文件應(yīng)采用色譜數(shù)據(jù)工作站自動(dòng)形成的輸出文件形式，內(nèi)容應(yīng)包括如下相關(guān)信息：標(biāo)明使用的色譜數(shù)據(jù)工作站，并保留色譜數(shù)據(jù)工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括：實(shí)驗(yàn)者、試驗(yàn)內(nèi)容、進(jìn)樣時(shí)間、運(yùn)行時(shí)間等，進(jìn)樣時(shí)間（指injection time ）精確到秒，對(duì)于軟件本身使用“ acquired time ”“作樣時(shí)間”“試驗(yàn)時(shí)間”等含糊表述的，需說(shuō)明是否就是進(jìn)樣時(shí)間。應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件