醫(yī)學資料原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治

1、原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識一、前 言原發(fā)性肝癌(PLC,以下簡稱肝癌)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長，已超過62.6萬/年, 居于惡性腫瘤的第5位; 死亡接近60萬/年，位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位。PLC在我國高發(fā)，目前，我國發(fā)病人數(shù)約占全球的55%；在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌嚴重威脅我國人民健康和生命。為了推動我國臨床腫瘤學事業(yè)的發(fā)展，提高PLC多學科規(guī)范化綜合治療和研究水平，積極學習和應用國內(nèi)、外的符合循證醫(yī)學原則的高級別證據(jù)，制訂符合我國國情的PLC臨床實踐指南，中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會（CSLC）、臨床腫瘤學協(xié)作專業(yè)委員會（CSCO）和中華醫(yī)

2、學會肝病學分會肝癌學組共同發(fā)起，組織多學科專家參與，制定了本“原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識”。2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先后在上海召開了三次專家共識研討會。會議由葉勝龍和秦叔逵教授共同主持，吳孟超、湯釗猷、孫燕院士和管忠震教授親臨指導，國內(nèi)有關(guān)PLC診治領(lǐng)域的60多位著名專家出席會議。在會上，系統(tǒng)地復習了當前PLC的國際指南與共識，討論了PLC的診斷、手術(shù)治療（肝切除與肝移植）、介入治療、局部消融治療（主要包括射頻消融、微波消融和高強度聚焦超聲治療）、放射治療、生物治療、分子靶向治療、系統(tǒng)化療以及中醫(yī)藥治療等一系列問題。各位專家認真準備、積極參與，基于尊重循證醫(yī)學

3、證據(jù)的原則，與國際上的診斷治療理念接軌，特別是針對我國PLC診治的現(xiàn)狀和發(fā)展，大家各抒己見、集思廣益，提出了許多良好的建議。會后，由部分專家執(zhí)筆，廣泛征求意見，反復多次修改，最終形成了本共識。二、對國際肝細胞癌診療指南與共識的評價由于PLC中大多數(shù)是肝細胞癌(HCC)，臨床處理涉及內(nèi)科、外科、介入、放療、中醫(yī)科和醫(yī)學影像學等諸多學科，因此，對于肝癌的規(guī)范化診斷治療需要多學科專家共同討論制定，以便為患者在確診后選擇最適合的首選治療和綜合治療措施。目前國際上已有可供借鑒參考的肝癌治療指南，主要包括：美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）的肝癌臨床實踐指南；美國肝病研究協(xié)會（AASLD）HCC臨床治療指南；

4、英國胃腸病學會（BSG）治療指南；美國外科學院（ACS）制定的共識；內(nèi)容涉及到肝癌的分期、監(jiān)測、篩查、診斷及治療。 （一）肝細胞癌的分期對于HCC的分期，在AASLD、ACS和NCCN指南中并不統(tǒng)一，側(cè)重點也不盡相同。其中，NCCN采用的TNM分期方式在國際上是最為規(guī)范的，但被認可程度卻比較低，原因在于：對于HCC的治療和預后至關(guān)重要的血管侵犯，在治療前（特別是手術(shù)前）難以準確判斷；治療HCC非常強調(diào)肝功能代償，而TNM分期并沒有說明患者的肝功能狀況； 各版TNM分期的變化較大，難以比較評價。AASLD采用的是巴塞羅那肝癌中心（BCLC）分期與治療策略，比較全面地考慮了腫瘤、肝功能和全身情況，

5、并且具有循證醫(yī)學高級別證據(jù)的支持，目前在全球范圍比較公認而廣泛采用。（二）肝細胞癌的監(jiān)測和篩查上述四項國際指南都十分強調(diào)HCC的早期篩查和早期監(jiān)測，均以循證醫(yī)學證據(jù)作為依據(jù)，可信度較高。對于篩查指標的看法比較一致，主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟超聲檢查兩項。對于35歲的男性，具有HBV和（或）HCV感染，嗜酒的高危人群，一般是每隔6個月進行一次檢查。對AFP 400 g/L而超聲檢查未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，應注意排除妊娠、活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤；如能排除，應作CT和（或）MRI等檢查。如AFP升高但未達到診斷水平，除了應該排除上述可能引起AFP增高的情況外，還應密切追蹤AFP的動態(tài)變

6、化，將超聲檢查間隔縮短至12個月，需要時進行CT和（或）MRI檢查。若高度懷疑肝癌，建議做DSA肝動脈碘油造影檢查。（三）肝細胞癌的診斷HCC診斷標準包括病理學診斷標準和臨床診斷標準。診斷方法包括血清腫瘤標志物（AFP）檢測、影像學檢查（包括超聲顯像、CT、MRI和DSA血管造影等）以及病理組織學檢查（主要是肝組織活檢）。BSG指南提出，對于有肝硬化的患者，首先確定肝硬化的存在，隨后以占位大小2 cm為界限開始診斷流程；而對于非肝硬化患者，則以AFP水平來引導診斷流程。在國際上應用AASLD的診斷流程較多，以占位1 cm，12 cm和2 cm，對腫物和診斷流程進行區(qū)分，著重強調(diào)早期診斷。（四）

7、肝細胞癌的治療ACS的共識指出HCC的治療目標包括：治愈；局部控制腫瘤，為移植做準備；局部控制腫瘤，開展姑息治療。提高生活質(zhì)量也是重要的治療目標之一。治療方法大致包括手術(shù)（肝切除術(shù)、肝移植和姑息治療手術(shù)）、非手術(shù)治療（局部治療、動脈化學栓塞、化療、放療、生物治療以及分子靶向治療）以及其他治療方法（包括參加臨床研究）。NCCN強調(diào)，在遵循循證醫(yī)學的基礎(chǔ)上與時俱進，其2008年版已引入了近兩年來肝癌治療領(lǐng)域的突破性進展，即將分子靶向治療藥物索拉非尼列為不能手術(shù)和晚期HCC患者的標準治療選擇之一。三、原發(fā)性肝癌的診斷 （一）早期診斷早期診斷至關(guān)重要，從20世紀7080年代起，由于血清AFP、實時超聲

8、顯像和CT的逐步普及和廣泛應用，大大促進了PLC的早期診斷。由于早期診斷率明顯提高，手術(shù)切除率隨之提高，預后亦獲得明顯改善；故PLC的診斷，尤其是早期診斷，是臨床診療和預后的關(guān)鍵。 就早期診斷而言，對于患者的肝病背景應予充分重視。我國95%的PLC患者具有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景，還有部分患者HBV和HCV重疊感染。對下列危險人群應特別加以關(guān)注：中老年男性中HBV載量高者、HCV感染者、HBV和HCV重疊感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此類人群在3540歲后，每6個月應定期進行篩查（包括血清AFP檢測和肝臟超聲檢查）；當出現(xiàn)AFP升高或肝

9、區(qū)“占位性病變”時，應立即進入診斷流程，嚴密觀察，力爭早期作出診斷。（二）肝癌的實驗室診斷方法 目前，在我國肝癌的定性診斷仍以檢測血清AFP為主，應高度重視：（1）在我國，60%以上肝癌病例的血清AFP400g /L；（2）目前還沒有其他腫瘤標志物的特異性可與AFP相媲美；（3）AFP檢測較少依賴影像學設備和新技術(shù)。（三）肝癌的影像學診斷方法近年來，醫(yī)學影像學檢查手段的進步明顯，為臨床上PLC的四定 (定位、定性、定量和定期)和制定治療方案提供了可靠的依據(jù) （1）超聲檢查：超聲檢查為非侵入性檢查，對人體組織無任何不良影響，其操作簡單、直觀準確、費用低廉，方便無創(chuàng)，廣泛普及，可用于肝癌的普查和治

10、療后隨訪。實時超聲造影對于直徑3 cm的肝癌鑒別診斷具有重要的臨床價值，常用于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)和診斷，用于肝癌與肝囊腫和肝血管瘤的鑒別診斷較有參考價值，而術(shù)中超聲直接在開腹后的肝臟表面探查，避免了超聲衰減和腹壁、肋骨的干擾，可發(fā)現(xiàn)術(shù)前CT、超聲檢查皆未發(fā)現(xiàn)的肝內(nèi)病灶。但是，超聲檢查容易受到檢查者經(jīng)驗、手法和細致程度的限制。 （2）多層螺旋CT：CT的分辯率遠遠高于超聲，圖像清晰而穩(wěn)定，能全面客觀地反映肝癌的特性，用于肝癌常規(guī)診斷檢查和治療后的隨訪檢查。CT檢查可清楚地顯示肝癌的大小、數(shù)目、形態(tài)、部位、邊界、腫瘤血供豐富程度，以及與肝內(nèi)管道的關(guān)系；對門靜脈、肝靜脈和下腔靜脈是否有癌栓，肝門和腹腔淋

11、巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，肝癌是否侵犯鄰近組織器官都有重要的診斷價值；還可通過顯示肝臟的外形、脾臟的大小以及有無腹水來判斷肝硬化的輕重，因此CT已經(jīng)成為肝癌診斷重要的常規(guī)手段。特別是薄層、增強掃描有助于進一步明確肝癌的部位、范圍、有無肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，可以顯著提高小肝癌的檢出率；肝動脈碘油造影34周后進行CT掃描也能有效發(fā)現(xiàn)小肝癌病灶。 （3）磁共振成像（MRI），具有很高的組織分辨率、多參數(shù)、多方位成像等特點，是繼CT之后的又一有效而無創(chuàng)傷性的肝癌檢查診斷方法，有助于肝癌的鑒別診斷。應用肝臟特異性MRI造影劑能夠提高肝臟轉(zhuǎn)移病灶和小肝癌檢出率，對肝癌與肝臟局灶性增生結(jié)節(jié)、肝腺瘤等的鑒別亦有較大幫助；

12、另外，對于PLC患者TACE治療后的療效的跟蹤觀察，MRI可能較CT有更高的臨床價值。MRI對肝內(nèi)小病灶的檢出、血管的情況以及腫瘤內(nèi)結(jié)構(gòu)的顯示有獨到之處，可以作為CT檢查的補充。（4）正電子發(fā)射計算機斷層成像-CT（PET-CT）是將PET與CT融為一體而成的功能分子影像成像系統(tǒng)，既可由PET功能顯像反映肝臟占位詳盡的功能與代謝等分子信息（生化代謝情況），又可通過CT形態(tài)顯像進行病灶的精確解剖定位，并且同時全身掃描可以了解整體狀況和評估轉(zhuǎn)移情況，達到早期發(fā)現(xiàn)病灶和診斷疾病的目的，具有靈敏準確、分辯率高、直觀性好等特點，在肝癌診斷中具有一定的作用；另外，對于放療中生物靶區(qū)的定位以及適形調(diào)強放療計

13、劃的實施也具有重要價值。 （5）選擇性肝動脈造影是侵入性檢查，碘油造影同時還具有治療作用，可以明確顯示肝臟小病灶及其血供情況，適用于其他檢查后仍未能確診時。（四）肝癌的病理診斷 病理學檢查是診斷原發(fā)性肝癌的金標準，但仍需特別重視結(jié)合臨床。肝癌病理組織學主要分為肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）和混合性肝癌三種類型。纖維板層癌是HCC的一種特殊類型，常見于青少年，多不伴肝硬化，生長緩慢；預后較好。 鑒于肝細胞癌與肝內(nèi)膽管癌在發(fā)病機制、生物學特性、臨床表現(xiàn)、治療方法和預后等方面有所不同，應注意鑒別，分別制定相應的診療規(guī)范。主要

14、診斷依據(jù)如下： (1) HCC以梁索狀排列多見，癌細胞呈多邊形，細胞質(zhì)嗜酸性，細胞核圓形，梁索間襯覆血竇，但也可出現(xiàn)多種細胞學和組織學上的特殊類型，如常見的假腺管結(jié)構(gòu)等，需要仔細鑒別診斷。代表性免疫組化染色：肝細胞抗原（Hep Par1）示細胞質(zhì)陽性，多克隆性癌胚抗原（pCEA）示細胞膜（毛細膽管）陽性，CD34示微血管彌漫陽性。 (2) HCC的大體分型，可以參考中國肝癌病理研究協(xié)作組于1979年制定的“五大型六亞型”分類，癌細胞分化程度可參考Edmondson-Steiner四級分級法。 (3) ICC以腺管狀排列為主，癌細胞呈立方形或低柱狀，細胞質(zhì)淡染或嗜堿性，纖維間質(zhì)豐富，但也可出現(xiàn)多

15、種細胞學和組織學上的特殊類型，需要仔細鑒別診斷。代表性免疫組化染色：細胞角蛋白19（CK19）和粘糖蛋白-1（MUC-1）示細胞質(zhì)陽性。 (4)ICC的大體類型可分為結(jié)節(jié)型、管周浸潤型和結(jié)節(jié)浸潤型，癌細胞分化程度可分為好、中、差。 (5) 混合性肝癌為在一個肝癌結(jié)節(jié)內(nèi)同時存在肝細胞癌和膽管癌兩種成分，生物學特性介于兩種類型之間。 小肝癌不完全等于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可以出現(xiàn)微小轉(zhuǎn)移灶，其手術(shù)切除治療的效果不一定很好；另外，早期肝癌也并不完全代表肝功能處于代償狀態(tài)，也不代表都是可切除的。 病理診斷報告的內(nèi)容應包括：腫瘤的部位、大小、數(shù)目、細胞和組織學類型、分化程度、血管和包膜侵犯、衛(wèi)

16、星灶和轉(zhuǎn)移灶，以及癌旁肝組織病變情況等。 病理診斷報告中還可附有與肝癌藥物靶向分子、生物學行為以及判斷預后相關(guān)的免疫組化和分子標志物的檢測結(jié)果，以供臨床參考。 四、原發(fā)性肝癌的外科治療 PLC的外科治療包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。肝切除術(shù)的基本原則包括：徹底性：完整切除腫瘤、切緣無殘留腫瘤；安全性：最大限度保留正常肝組織，降低手術(shù)死亡率及手術(shù)并發(fā)癥。在術(shù)前應對肝功能儲備進行評價，通常采用Child-Pugh分級評價肝實質(zhì)功能，采用CT和（或）MRI計算余肝體積。 （一）肝切除術(shù)1. 肝切除的方法分類 肝切除方法包括根治性切除和姑息性切除。根治性切除是指：腫瘤數(shù)目不超過2個；無門脈主干及一級分支、總

17、肝管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓；無肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移；完整切除肉眼所見腫瘤，切緣無殘癌；術(shù)后影像學檢查未見腫瘤殘存，術(shù)前AFP陽性者術(shù)后隨訪2個月內(nèi)血清AFP降至正常。2. 原發(fā)性肝癌手術(shù)治療的適應證 隨著現(xiàn)代肝臟外科手術(shù)技術(shù)的進步，腫瘤大小并不是手術(shù)的關(guān)鍵限制因素。能否切除和切除的療效不僅與腫瘤大小和數(shù)目有關(guān)，還與肝臟功能、肝硬化程度、腫瘤部位、腫瘤界限、有無完整包膜及靜脈癌栓等有非常密切的關(guān)系。3. 中華外科學會肝臟學組頒布的肝癌手術(shù)適應證 （1）患者的一般情況（必備條件）：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；肝功能正常、或僅有輕度損害（Child-Pugh A級）；或

18、肝功能分級屬B級，經(jīng)短期護肝治療后恢復到A級；肝儲備功能（如ICGR15）基本在正常范圍以內(nèi)；無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤。 （2）可行根治性肝切除的局部病變須滿足下列條件：單發(fā)肝癌，表面較光滑，周圍界限較清楚或有假包膜形成，受腫瘤破壞的肝組織30%，或受腫瘤破壞的肝組織30%，但無瘤側(cè)肝臟明顯代償性增大，達全肝組織的50%以上；多發(fā)性腫瘤，結(jié)節(jié)3 個，且局限在肝臟的一段或一葉內(nèi)。 （3）可行姑息性肝切除的局部病變須符合下列條件：35個多發(fā)性腫瘤，超越半肝范圍者，行多處局限性切除；腫瘤局限于相鄰23個肝段或半肝內(nèi)，無瘤肝組織明顯代償性增大達全肝的50%以上；肝中央?yún)^(qū)（中葉或、段）肝癌，無瘤肝組織

19、明顯代償性增大達全肝的50%以上；肝門部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，腫瘤切除同時行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后治療；周圍臟器受侵犯者一并同時切除。 （4）姑息性肝切除還涉及以下幾種情況：原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）和（或）腔靜脈癌栓、肝癌合并膽管癌栓、原發(fā)性肝癌合并肝硬化門脈高壓、難切性肝癌的切除。每種情況均有其對應手術(shù)治療適應證（表1）。此外，對于不適宜姑息性切除的肝癌，應考慮姑息性非切除外科治療，如術(shù)中肝動脈結(jié)扎和（或）肝動脈、門靜脈插管化療等。表1原發(fā)性肝癌姑息性肝切除適應證原發(fā)性肝癌病變情況 姑息性肝切除適應證 原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓（PVTT）和（或）腔靜脈癌栓 門靜脈主干切開取癌栓術(shù)，同時作姑息

20、性肝切除按原發(fā)性肝癌肝切除手術(shù)適應證的標準判斷，腫瘤是可切除的癌栓充滿門靜脈主支或/和主干，進一步發(fā)展，很快將危及患者生命估計癌栓形成的時間較短，尚未發(fā)生機化如作半肝切除，可開放門靜脈殘端取癌栓如癌栓位于肝段以上小的門靜脈分支內(nèi)，可在切除肝腫瘤的同時連同該段門靜脈分支一并切除如術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤不可切除，可在門靜脈主干切開取癌栓術(shù)后，術(shù)中作選擇性肝動脈插管栓塞化療或門靜脈插管化療、冷凍或射頻治療等合并腔靜脈癌栓時，可在全肝血流阻斷下，切開腔靜脈取癌栓，并同時切除肝腫瘤 原發(fā)性肝癌病變情況 姑息性肝切除適應證 原發(fā)性肝癌合并膽管癌栓 患者一般情況：基本要求同肝切除術(shù)這種患者有阻塞性黃疸，不能完全按Ch

21、ild-Pugh分級判斷肝功能，應強調(diào)患者全身情況、A/G比值和凝血酶原時間等局部病變情況： 膽總管切開取癌栓術(shù)，同時作姑息性肝切除 按原發(fā)性肝癌肝切除手術(shù)適應證的標準判斷，腫瘤是可切除的 癌栓位于左肝管或右肝管、肝總管、膽總管癌栓未侵及健側(cè)二級以上膽管分支估計癌栓形成的時間較短，尚未發(fā)生機化如癌栓位于肝段以上小的肝管分支內(nèi)，可在切除肝腫瘤的同時連同該段肝管分支一并切除如術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤不可切除，可在切開膽總管取癌栓術(shù)后，術(shù)中作選擇性肝動脈插管栓塞化療、冷凍治療或射頻治療等 原發(fā)性肝癌病變情況 姑息性肝切除適應證 原發(fā)性肝癌合并肝硬化門靜脈高壓癥 可切除的肝癌有明顯脾腫大、脾功能亢進表現(xiàn)者，可同時

22、作脾切除術(shù)有明顯食道胃底靜脈曲張，特別是發(fā)生過食道胃底曲張靜脈破裂大出血者，可考慮同時作賁門周圍血管離斷術(shù)有嚴重胃粘膜病變者，可考慮作脾腎分流術(shù)或其他類型的選擇性門腔分流術(shù)不可切除的肝癌有明顯脾腫大、脾功能亢進表現(xiàn)，無明顯食道胃底靜脈曲張者，作脾切除的同時，在術(shù)中作選擇性肝動脈栓塞化療、冷凍治療或射頻治療等有明顯食道胃底靜脈曲張，特別是發(fā)生過食道胃底靜脈破裂大出血，無嚴重胃粘膜病變，可作脾切除，或脾動脈結(jié)扎加冠狀靜脈縫扎術(shù)；是否作斷流術(shù)，根據(jù)患者術(shù)中所見決定。肝癌可術(shù)中作射頻或冷凍治療，不宜作肝動脈插管栓塞化療 可切除的肝癌有明顯脾腫大、脾功能亢進表現(xiàn)者，可同時作脾切除術(shù)有明顯食道胃底靜脈曲張

23、，特別是發(fā)生過食道胃底曲張靜脈破裂大出血者，可考慮同時作賁門周圍血管離斷術(shù)有嚴重胃粘膜病變者，可考慮作脾腎分流術(shù)或其他類型的選擇性門腔分流術(shù)不可切除的肝癌有明顯脾腫大、脾功能亢進表現(xiàn)，無明顯食道胃底靜脈曲張者，作脾切除的同時，在術(shù)中作選擇性肝動脈栓塞化療、冷凍治療或射頻治療等有明顯食道胃底靜脈曲張，特別是發(fā)生過食道胃底靜脈破裂大出血，無嚴重胃粘膜病變，可作脾切除，或脾動脈結(jié)扎加冠狀靜脈縫扎術(shù)；是否作斷流術(shù)，根據(jù)患者術(shù)中所見決定。肝癌可術(shù)中作射頻或冷凍治療，不宜作肝動脈插管栓塞化療 （二）肝移植術(shù)1. 肝移植選擇標準：目前，我國每年大約開展4,000例的肝移植手術(shù)，其中肝癌患者高達40%。在我國

24、，肝癌肝移植僅作為補充治療，用于無法手術(shù)切除的，不能進行射頻、微波和TACE治療的，肝功能不能耐受的患者。關(guān)于肝移植適應證，國際上主要廣泛采用Milan標準和UCSF標準；而國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準，已有多家單位提出了不同標準，主要的有上海復旦標準、杭州標準及成都標準等，對于無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求比較一致，但對腫瘤的大小和數(shù)目的要求不盡相同。我國的標準擴大了肝癌肝移植的適應證范圍，能使更多的肝癌患者因手術(shù)受益，可能更為符合我國國情和患者的實際。但有待于依據(jù)高水平的循證醫(yī)學證據(jù)而形成相對統(tǒng)一的中國標準。2. 肝移植術(shù)后復發(fā)的預防：一般認為術(shù)后進行適當?shù)幕熂翱共《局委熡锌赡軠p少肝癌復發(fā)

25、、改善生存，但需要進一步研究。 3. 肝移植及肝切除的選擇：外科治療手段主要是肝切除和肝移植，如何選擇，目前尚無統(tǒng)一的標準。一般認為：對于局限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，則應首選肝切除；如果合并肝硬化，肝功能失代償（Child-Pugh C級），且符合移植條件，應首選肝移植。對于可切除的局限性肝癌且肝功能代償良好（Child-Pugh A級），是否可進行肝移植，目前爭議比較大。歐洲專家支持首選肝移植，理由是肝切除的復發(fā)率高，符合Milan標準的肝移植患者的長期生存率和無瘤生存率顯著優(yōu)于肝切除的患者。就某一患者而言，強調(diào)根據(jù)具體情況，綜合評價分析，制定手術(shù)方式。此外，對于可切除的肝癌，即使影像

26、學表現(xiàn)為局限性可切除肝癌，也應進行術(shù)前血管造影，因其可發(fā)現(xiàn)其他影像學手段無法發(fā)現(xiàn)的病灶，還可明確有無血管侵犯。五、原發(fā)性肝癌的介入治療（一）適用人群1. 不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者；2. 能手術(shù)切除，但由于其他原因（例如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不愿進行手術(shù)的患者。對于上述患者，放射介入治療可以作為非手術(shù)治療中的首選方法。國內(nèi)臨床經(jīng)驗表明，放射介入治療對于包膜比較完整的巨塊型肝癌、大肝癌比較有效。對于可切除肝癌，優(yōu)先選擇外科切除或介入治療的影響因素包括：血清AFP水平；腫瘤病灶是否包膜完整、邊界清楚；門靜脈有無癌栓。（二）適應證和禁忌證 肝動脈化療（HAI）和肝動脈栓塞（HAE）均有明

27、確的適應證和禁忌證（表2）；化療性栓塞（TACE）非常重要，單純給予HAI是不夠的。表2肝動脈化療（HAI）和肝動脈栓塞（HAE）的適應證和禁忌證適應證 禁忌證 肝動脈化療 失去手術(shù)機會的原發(fā)或繼發(fā)性肝癌肝功能較差或難以超選擇性插管者肝癌手術(shù)后復發(fā)或術(shù)后預防性肝動脈灌注化療 肝功能嚴重障礙者大量腹水者全身情況衰竭者白細胞和血小板顯著減少者 肝動脈栓塞 肝腫瘤切除術(shù)前應用，可使腫瘤縮小，利于切除。同時能明確病灶數(shù)目，控制轉(zhuǎn)移無肝腎功能嚴重障礙、無門靜脈主干完全阻塞、腫瘤占據(jù)率小于70%外科手術(shù)失敗或切除術(shù)后復發(fā)者控制疼痛，出血及動靜脈瘺肝癌切除術(shù)后的預防性肝動脈化療栓塞術(shù)肝癌肝移植術(shù)后復發(fā)者 肝

28、功能嚴重障礙，屬Child-Pugh C級凝血機能嚴重減退，且無法糾正門靜脈高壓伴逆向血流以及門脈主干完全阻塞，側(cè)支血管形成少者（若肝功基本正常可采用超選擇導管技術(shù)對腫瘤靶血管進行分次栓塞）感染，如肝膿腫全身已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，估計治療不能延長患者生存期全身情況衰竭者癌腫占全肝70%或以上者（若肝功能基本正?？刹捎蒙倭康庥头执嗡ㄈ?（三）操作程序和要點1. 肝動脈造影：采用Seldinger方法，經(jīng)動脈穿刺插管，導管置于腹腔干或肝總動脈造影。造影圖像采集應包括動脈期、實質(zhì)期及靜脈期；2. 灌注化療：仔細分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目以及供血動脈后，超選擇插管至腫瘤供血動脈內(nèi)給予灌注化療

29、；3. 肝動脈栓塞：需選擇合適的栓塞劑。一般用超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑。碘油用量應根據(jù)腫瘤的大小、血供情況、腫瘤供血動脈的多寡靈活掌握。栓塞時必須采用超選擇插管。PLC的TACE非常強調(diào)超選擇插管。過去僅對小肝癌強調(diào)超選擇插管，現(xiàn)在特別強調(diào)針對所有的肝癌，除多發(fā)結(jié)節(jié)以外，均應采用超選擇性插管。對于大肝癌，超選擇插管更有利于控制腫瘤的生長，保護正常肝組織。（四）隨訪和治療間隔 隨訪期通常為介入治療后35天至3個月，原則上為患者從介入術(shù)后恢復算起，至少持續(xù)3周以上。介入治療的頻率依隨訪結(jié)果而定：若介入術(shù)后一個月影像學檢查肝腫瘤病灶內(nèi)碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死且無新病灶或無新進展，則暫不

30、作介入治療。治療間隔應盡量延長。最初幾次治療時密度可加大，此后，在腫瘤不進展的情況下延長治療間隔，以保證肝臟功能的恢復。在治療間隔期，可利用MRI動態(tài)增強掃描評價肝臟腫瘤的存活情況，以決定是否需要再次進行介入治療。（五）肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）為主的“個體化”方案 1. 肝癌縮小后二期切除：在大肝癌介入治療明顯縮小以后，可采取外科手術(shù)。 2. 肝癌術(shù)后的預防性介入治療：由于大部分PLC在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，多數(shù)病例為多發(fā)病灶。部分小病灶可能在術(shù)中未被發(fā)現(xiàn)。對于懷疑為非根治性切除的患者，建議術(shù)后40天左右做預防性灌注化療栓塞。 3. 門靜脈癌栓及下腔靜脈癌栓的治療：可采用放置支架和放射治療。

31、關(guān)于下腔靜脈癌栓，如果是腫瘤增大壓迫引起，且患者無癥狀，可不放置支架，僅采用TACE，觀察腫瘤能否縮小。如果癌栓是腫瘤侵犯下腔靜脈引起，主張在TACE治療的同時放置下腔靜脈支架或先放置支架。 4. TACE為主的個體化方案還涉及到肝腫瘤破裂出血的治療、肝癌伴肺轉(zhuǎn)移的治療、TACE聯(lián)合消融、放療、基因和靶向治療等方面。 總之，應該強調(diào)積極采用以TACE為主的綜合治療措施，方能獲得良好的療效。六、原發(fā)性肝癌的消融治療（一）概述 消融治療是指影像技術(shù)引導下在局部直接殺滅腫瘤的一類治療手段，目前以射頻和微波消融及無水酒精注射最為常用。消融的途徑可經(jīng)皮膚入路，也可在腹腔鏡手術(shù)或開腹手術(shù)中應用。影像引導手

32、段主要包括超聲和CT。在超聲引導下經(jīng)皮消融的方法，具有微創(chuàng)安全、操作簡便、易于反復施行、成本費用相對低廉的顯著優(yōu)點，對于有肝硬化背景和高度復發(fā)傾向的PLC患者來說，臨床依從性較高，在我國已得到廣泛的應用。關(guān)于腫瘤消融技術(shù)的規(guī)范應用，已取得國際共識（參見Radiology 2005; 235:728739）。（二）適應證和禁忌證 1. 適應證：對直徑5 cm的單發(fā)腫瘤或最大直徑3 cm的3個以內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，無血管、膽管侵犯或遠處轉(zhuǎn)移，肝功能Child-Pugh A或B級的早期肝癌患者，射頻或微波消融是外科手術(shù)以外的最好選擇。對單發(fā)腫瘤直徑3 cm的小肝癌多可獲得根治性消融；酒精消融也可能達到同樣的

33、目的。無嚴重肝腎心腦等器官功能障礙、凝血功能正常或接近正常的肝癌，不愿意接受手術(shù)治療的小肝癌以及深部或中心型小肝癌，手術(shù)切除后復發(fā)、中晚期癌等各種原因而不能手術(shù)切除的肝癌，肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤化療后、患者等待肝移植前控制腫瘤生長以及移植后復發(fā)轉(zhuǎn)移等均可采取消融治療。 由于局部治療有一定的局限，按照現(xiàn)有的技術(shù)水平不推薦對 5cm 的病灶單純施行消融治療。腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應至少為5mm。對多個病灶或更大的腫瘤，根據(jù)患者肝功能狀況，采取治療前肝動脈化療栓塞（TACE或TAE）射頻聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單純的射頻治療；對位于肝表面、鄰近心膈、胃腸管區(qū)域的腫瘤，可選擇開腹或腹腔鏡下治療，也可以射頻

34、結(jié)合無水酒精注射；此外射頻術(shù)后進行TACE或其他治療也有可能提高療效。 2禁忌證：(1)位于肝臟臟面，其中1/3以上外裸的腫瘤；(2)肝功能Child-Pugh C級，TNM 期或腫瘤呈浸潤狀；(3)肝臟顯著萎縮，腫瘤過大，需消融范圍達1/3肝臟體積者；(4)近期有食管（胃底）靜脈曲張破裂出血；(5)彌漫性肝癌，合并門脈主干二級分支或肝靜脈癌栓；(6)主要臟器嚴重的功能衰竭；(7)活動性感染尤膽系炎癥等；(8)不可糾正的凝血功能障礙及血象嚴重異常血液?。?9)頑固性大量腹水；意識障礙或惡液質(zhì)。（三）基本技術(shù)要求 1. 強調(diào)應在影像技術(shù)引導下進行操作，以保證治療的安全性、準確性和有效性。 2.

35、消融范圍應力求包括0.5 cm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。對邊界不清晰、形狀不規(guī)則浸潤型癌或轉(zhuǎn)移癌，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可下建議擴大瘤周安全范圍達1 cm或以上。 3. 評估局部療效的規(guī)范方法是消融后一個月左右，采用對比增強CT/MRI 或超聲造影判定腫瘤是否被完全消融 (Complete response, CR)。獲得CR的病灶表現(xiàn)為完全無血供即表現(xiàn)為無增強。若消融不完全，可即刻補充治療。若經(jīng)3次消融仍不能獲得CR，應放棄消融療法，改用其他治療。 4. 治療后應定期隨訪復查，以及時發(fā)現(xiàn)可能的局部復發(fā)和肝內(nèi)新病灶，利用經(jīng)皮消融微創(chuàng)安全和簡便易于反復施行的優(yōu)點，有效地控制

36、腫瘤進展。（四）常見消融手段的選擇和應用 1. 射頻消融 (RFA)：是應用廣泛的熱消融手段。大量文獻以及幾項隨機對照的臨床試驗 (RCT)顯示，與酒精消融比較，RFA對35 cm的腫瘤具有根治率高、所需治療次數(shù)少和遠期生存率高的顯著優(yōu)勢。射頻消融存在導致針道轉(zhuǎn)移、穿刺所致周圍臟器損傷及誘發(fā)肝癌破裂等問題，此外也不適用于位于影像盲區(qū)的肝癌。 2. 微波消融 (MWA)：也是常用的熱消融方法。隨機的和回顧性比較研究表明，MWA和RFA在局部療效、并發(fā)癥發(fā)生率以及遠期生存方面都無顯著差異?，F(xiàn)在的MWA技術(shù)也能一次性滅活腫瘤。建立溫度監(jiān)控系統(tǒng)可以調(diào)控有效熱場范圍，保證凝固效果。血供豐富的腫瘤，先凝固

37、阻斷腫瘤主要滋養(yǎng)血管，再滅活腫瘤可以提高療效。 3. 無水酒精注射（PEI）：適用于直徑在3 cm以內(nèi)的小肝癌及復發(fā)小肝癌的治療。對3 cm以上不適合手術(shù)的肝癌或復發(fā)灶，也可起到姑息治療的作用。臨床上有10%25%的病灶部位貼近肝門、膽囊、胃腸道等組織臟器，射頻或微波等熱消融治療將可能造成損傷。對這些部位的腫瘤可以采用酒精注射或與熱消融并用，以防止并發(fā)癥發(fā)生。 4. 高強度聚焦超聲消融（high intensity focused ultrasound，HIFU）：與其他消融方法相比，HIFU是一種非侵入性的體外適形治療腫瘤的新技術(shù)，療效確切。存在的問題：HIFU聚焦區(qū)域小，常需反復多次進行；

38、通過超聲探測腫瘤存在盲區(qū)；治療中存在照射通道被肋骨遮擋的問題，甚至需要切除肋骨，違背微創(chuàng)的初衷；由于肝臟受呼吸運動的影響, 準確定位有一定的難度。目前認為，HIFU 還不能作為PLC單獨治療模式，可以考慮作為TACE后進行補充治療，或作為姑息治療手段。（五）消融治療與外科手術(shù)治療小肝癌的有關(guān)問題 目前, 對于5 cm以下的肝癌是首選外科治療還是經(jīng)皮消融治療，學術(shù)界存在爭議。 已有數(shù)項臨床前瞻性隨機對照和回顧性比較研究結(jié)果均顯示局部消融（主要是射頻和微波）治療可獲得與手術(shù)切除治療小肝癌相近的遠期生存療效；但是兩者相比，外科手術(shù)切除的優(yōu)勢是積累的經(jīng)驗豐富、普及率高和復發(fā)率低，而經(jīng)皮局部消融并發(fā)癥發(fā)

39、生率低、恢復快、住院時間短。就治療效果而言，有兩項隨機對照研究顯示消融治療和手術(shù)切除者的生存率沒有明顯差別，但在無瘤生存期（DFS）及復發(fā)率上，手術(shù)更具優(yōu)勢。在臨床上，應該根據(jù)患者的肝功能和體質(zhì)，腫瘤的大小、數(shù)目、位置，本單位技術(shù)力量以及患者的意愿等進行全面考慮，選擇合適的初始治療手段。一般認為，如果患者能耐受解剖性肝切除，應首選外科切除，因為可清除相應肝段或肝葉的微小轉(zhuǎn)移灶，有效地防止術(shù)后復發(fā)。大多數(shù)專家認為：外科治療仍是小肝癌治療的首選，對于同時滿足局部手術(shù)治療和消融治療指征的5 cm肝癌，在有條件時還是進行手術(shù)治療，局部消融可作為手術(shù)切除之外的另一種治療選擇。對于肝臟深部或中央型3 cm

40、的肝癌，局部消融可以達到手術(shù)切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融，可優(yōu)先選擇；對于35 cm 的肝癌，通過選擇適宜的儀器針具、掌握合理的消融技術(shù)、積累一定的治療經(jīng)驗等，可提高治療效果。此外肝移植也屬于手術(shù)治療范疇，目前還缺乏消融治療與肝移植、解剖性肝切除術(shù)的比較數(shù)據(jù)。對于大肝癌（5 cm），是否可以多位點或分次消融或開腹或腹腔鏡下消融，目前缺乏循證醫(yī)學證據(jù)資料可供參考，因此不宜推薦。 射頻消融與微波消融兩者都是通過熱效應使得腫瘤組織細胞壞死。微波消融導入的能量可能較大，消融的范圍相對更大，不過兩者之間無論是在局部療效和并發(fā)癥，還是生存率方面都無顯著差異。消融治療后應定期觀察病灶壞死的情況，如有病灶殘

41、留，應積極治療，提高消融治療的療效。七、原發(fā)性肝癌的放射治療 放射治療是惡性腫瘤治療的基本手段之一，但在20世紀90年代以前，由于放療效果較差，且對肝臟損傷較大，因此原發(fā)性肝癌患者較少接受放療。20世紀90年代中期之后，三維適形放療（3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）和調(diào)強適形放療（intensity modulated radiation therapy, IMRT）等現(xiàn)代放療技術(shù)逐漸成熟，為放療在肝癌治療中的應用提供了新的機會。國內(nèi)外學者已經(jīng)陸續(xù)報道了采用3DCRT和IMRT技術(shù)治療不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌的研究；對于局限于肝

42、內(nèi)的肝癌患者，放療結(jié)合介入治療的3年生存率可達到25%30%。（一）肝癌的放療指征 腫瘤局限，因肝功能不佳不能進行手術(shù)切除，或腫瘤位于重要解剖結(jié)構(gòu)，在技術(shù)上無法切除，或拒絕手術(shù)。要求一般情況好，如KPS70分。 手術(shù)后有殘留病灶者。 需要肝臟局部腫瘤處理，否則會產(chǎn)生一些并發(fā)癥，如肝門膽管的梗阻、門靜脈和肝靜脈的瘤栓，對肝門膽管的梗阻患者可以先進行引流，緩解黃疸，再進行放療。 遠處轉(zhuǎn)移灶的治療，如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移以及骨轉(zhuǎn)移，放療可減輕患者的癥狀，改善生活質(zhì)量。（二）肝癌放療的技術(shù) 1. 放療劑量的分割：已有的臨床經(jīng)驗表明，大分割照射，如每次5 Gy左右，每日1次，每周照射3次，總劑量50

43、Gy左右，對腫瘤的殺滅效應強，但是對正常肝臟的放射損傷也大。常規(guī)分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，總劑量5062 Gy，正常肝臟的耐受性好，對腫瘤也有明顯的抑制。如果采用48Gy/Fx的低分割適形放療，一旦發(fā)生放射性肝損傷，70以上的患者在短期內(nèi)死于肝衰竭。然而，究竟哪種分割方法更好，還需進一步的臨床研究來證明。 2. 放射計劃（1）放療技術(shù)：劑量學比較的結(jié)果顯示，與3DCRT比較，IMRT放療的靶區(qū)劑量適形性更好，而且正常肝臟的受照劑量減小。因此一般先用3DCRT技術(shù)，如果達不到劑量學的要求，則用IMRT技術(shù)。IMRT更適用于下述患者：肝癌體積較大以致正常肝受到較大劑量照射時，

44、或患者的肝硬化嚴重，不能耐受大劑量照射時。（2）呼吸的控制：建議使用呼吸控制技術(shù)，如主動呼吸控制調(diào)節(jié)器（active breath coordinator，ABC）以限制腫瘤在放療中的運動，從而減少對正常肝臟的放射劑量。 （3）靶區(qū)定位：為了提高肝癌大體腫瘤范圍（GTV）勾畫的準確性，建議CT采用動脈相，因為肝癌絕大多數(shù)屬于動脈供血；但是在確定靜脈癌栓時，必須采用靜脈相，動脈相可作為參考，因為有些癌栓也有動脈血供。在MRI上勾畫時，建議用T2相；同時建議使用CT和MRI圖像的融合技術(shù)，以提高GTV勾畫的精確性。因此，對于GTV，建議采用CT和MRI圖像融合技術(shù)，并且結(jié)合TACE后的碘油沉積來確

45、定。在實際工作中，確定肝癌的GTV時要留有充分的余地，因為許多患者的腫瘤在CT和MRI圖像上的邊界并不很清楚。臨床腫瘤體積（CTV）為GTV外加4 mm；計劃放療靶區(qū)（PTV）在CTV的基礎(chǔ)上再外擴510mm（根據(jù)不同醫(yī)院的情況決定）；所以，從GTV 到PTV，要外擴1015mm。當然，如果使肝臟的放射劑量超過了耐受的范圍，為了使放療能夠進行，可以考慮減少外擴的距離。計劃體積（PTV）在使用ABC裝置條件下為CTV外加6 mm。在沒有使用ABC時更要根據(jù)患者的呼吸來確定。 目前，有一些單位在放療前先進行2個療程的介入栓塞化療（TACE），間隔36周后，再進行評估是否需要放射治療。這種方案可能具

46、有以下好處：TACE過程中可以發(fā)現(xiàn)和治療小的肝癌病灶；有利于腫瘤靶區(qū)的認定；有利于完成放療計劃實施前的驗證。（三）放射治療的并發(fā)癥 PLC放射治療的并發(fā)癥包括急性期（放療期間）及放療后期（4個月內(nèi)）的肝損傷。 1. 急性毒副作用 放療期間主要的毒副作用包括：厭食、惡心、嘔吐，較嚴重的有上消化道出血，特別是放射野累及較大體積的十二指腸、空腸和胃的患者；急性肝功能損害，表現(xiàn)為血清膽紅素和ALT上升；骨髓抑制，特別是在大體積的肝臟受照的患者，或伴脾功能亢進的患者。 2. 放射的后期損傷 主要的放射后期損傷是放射誘導的肝病（radiation induced liver disease, RILD）。

47、它的臨床表現(xiàn)和診斷標準是：已接受過肝臟高劑量的放療；在放療結(jié)束后發(fā)生；臨床表現(xiàn)有兩種：典型的RILD發(fā)病快，患者在短期內(nèi)迅速出現(xiàn)大量腹水和肝臟腫大，伴AKP升高到正常值的2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上；非典型RILD僅有肝臟功能的損傷，AKP升高到正常值2倍以上，或ALT上升至正常值的5倍以上，沒有肝臟的腫大和腹水；能排除肝腫瘤發(fā)展、放療或介入后、藥物性肝病或病毒性肝炎活動造成的臨床癥狀和肝功能損害。 對RILD的治療是對癥治療，包括使用腎上腺皮質(zhì)激素、利尿劑，同時給予積極的保護肝臟的藥物和支持療法。RILD是一種嚴重的放射并發(fā)癥，一旦發(fā)生，可引起肝功能衰竭，死亡率很高。避免RILD

48、發(fā)生的最關(guān)鍵措施是在設計放療計劃時，把正常肝臟受照劑量嚴格限制在能耐受的范圍內(nèi)。根據(jù)我國的資料，肝臟的耐受劑量（全肝平均劑量）在Child-Pugh A級患者可能是23 Gy，Child-Pugh B級患者可能是6 Gy，該結(jié)論來自于大分割的放療，即每次46 Gy，每周照射3次，總劑量50 Gy左右。對容易發(fā)生RILD的患者更應該小心，包括：原有的肝臟功能差，如肝臟功能為Child-Pugh B；正常肝臟的受照體積大，劑量高；放療與TACE聯(lián)合治療的間隔時間短于1個月。另外，在放療期間出現(xiàn)急性肝臟功能損傷的患者，如RTOG II級肝損傷，對這類患者如果繼續(xù)放療，則以后發(fā)生RILD的幾率可高達6

49、0%。因此，對這類患者應該停止放療，以避免治療后RILD的出現(xiàn)。急性肝損傷往往可逆、易修復；而后期肝損傷常常不可逆，是嚴重的放射性損傷，一旦發(fā)生，死亡率很高。（四）小結(jié) 在PLC的治療中，放療可以應用于下列情況：局限于肝內(nèi)肝細胞癌：放療與介入聯(lián)合治療有可能延緩肝內(nèi)局部播散，顯著提高有效率和生存率，循證醫(yī)學證據(jù)為C級；肝細胞癌伴癌栓：放療針對外科或介入治療后出現(xiàn)的癌栓以及原發(fā)灶的癌栓（包括下腔靜脈癌栓），可以延長患者生存期，循證醫(yī)學證據(jù)為C級；肝細胞癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：放療可顯著改善淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝細胞癌患者的生存期，循證醫(yī)學證據(jù)為C級；肝細胞癌腎上腺轉(zhuǎn)移：放療可緩解腎上腺轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的癥狀，但尚無證據(jù)

50、說明放療可以延長生存期；肝細胞癌骨轉(zhuǎn)移：放射治療的目標為緩解癥狀從而提高患者生存質(zhì)量，但無證據(jù)說明能夠延長患者生存期；肝內(nèi)膽管細胞癌：放療可延長切除術(shù)后切緣殘癌和不能切除的肝內(nèi)膽管細胞癌患者的生存期，循證醫(yī)學證據(jù)為C級。上述PLC的放療大部分屬于姑息性的手段，療效較差，即使能延長生存期，也僅為數(shù)月；但是其它的治療方法，也未能顯示更好的療效，因此，放療仍然是可考慮的重要治療方法之一，特別是針對肝外的轉(zhuǎn)移病灶。八、原發(fā)性肝癌的生物治療與分子靶向治療 國內(nèi)外已廣泛開展PLC的生物治療，涉及免疫治療（細胞因子、過繼性細胞免疫、單克隆抗體、腫瘤疫苗）、基因治療、內(nèi)分泌治療、干細胞治療等多個方面。目前，大

51、多數(shù)生物治療方法或技術(shù)尚處于研發(fā)和臨床試驗階段，小部分已應用于臨床。一些單中心的小規(guī)模臨床試驗結(jié)果提示生物治療可提高患者的生活質(zhì)量、減少術(shù)后復發(fā)率。乙型肝炎相關(guān)性HCC患者根治性切除術(shù)后長期應用INF輔助治療，可以有效地延緩和降低復發(fā)率，并具有抗病毒療效。一般認為，適當應用胸腺肽1和IL2可以增強免疫功能、輔助抗病毒和抗腫瘤作用，有助于降低術(shù)后復發(fā)和改善生活質(zhì)量。國內(nèi)學者多數(shù)報告，細胞因子與其他抗腫瘤治療聯(lián)合應用。目前用于肝癌過繼性細胞免疫治療的免疫活性細胞主要是細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)和特異殺傷性T淋巴細胞(CTL)。CIK細胞治療對于清除殘癌、降低抗腫瘤毒副反應、改善生活質(zhì)量有較好

52、療效。放射免疫靶向治療具有一定療效。我國SFDA已批準131I-美妥昔單抗注射液用于肝癌治療，需擴大病例，進一步觀察，獲得更確切的證據(jù)，尚不推薦作為常規(guī)治療。肝癌疫苗和基因治療正在進行臨床試驗中，其中樹突狀細胞(DC)疫苗受到較多關(guān)注。生物化療等綜合治療模式顯示出良好的效果和耐受性，但缺乏大規(guī)模、多中心協(xié)作研究的證據(jù)。由于生物治療開展隨機對照的大規(guī)模臨床試驗研究難度大，循證醫(yī)學證據(jù)還不充分，不推薦作為常規(guī)治療，但可作為輔助治療或不能手術(shù)情況下的治療選擇。 已知PLC的發(fā)病機制十分復雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細胞信號傳導通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，其中存在著多個關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，正

53、是進行分子靶向治療的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶點。近年來，分子靶向藥物治療肝癌已成為新的研究熱點, 受到高度的關(guān)注。主要包括:抗EGFR藥物，如埃羅替尼（Erlotinib）和西妥昔單抗(Cetuximab)；抗血管生成藥物，如貝伐單抗（Bevacizumab）和Brivanib等；信號傳導通路抑制劑，如mTOR抑制劑依維莫司（Everolimus，RAD001)；多靶點抑制劑，如索拉非尼（Sorafenib）和舒尼替（Sunitinib）等。 索拉非尼是一種口服的多靶點、多激酶抑制劑，既可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻

54、斷Raf/MEK/ERK信號傳導通路抑制腫瘤細胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗HCC作用。多項隨機、雙盲、平行對照的國際多中心III期臨床研究表明，索拉非尼能夠延緩HCC的進展，明顯延長晚期患者生存期。因此，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA、美國FDA和我國SFDA的批準，用于治療不能手術(shù)切除和遠處轉(zhuǎn)移的HCC；2008版NCCN指南也已經(jīng)將索拉非尼列為晚期HCC患者的一線治療藥物。至于索拉非尼與其他治療方法（手術(shù)、介入、化療藥物和放療等）聯(lián)合應用能否使患者更多地獲益，正在進一步臨床研究。舒尼替尼也已經(jīng)開展III期臨床研究，有望成為下一個肝癌靶向治療藥物；而其他分子靶向藥物及其生物化療方案的臨床試驗也在進行。 總之，生物治療，特別是分子靶向治療在控制HCC的腫瘤增殖、預防和延緩復發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者的生活質(zhì)量等方面可能具有獨特