腫瘤靶向治療與產(chǎn)品分析課件

1、腫瘤靶向治療與產(chǎn)品分析9/17/20221恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)抗腫瘤藥品市場(chǎng)的巨大潛力資料來源:IMS Health，中信建投證券研究所9/17/20222恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)抗腫瘤藥品市場(chǎng)結(jié)構(gòu)及其變化趨勢(shì)到2010年，分子靶向藥物的市場(chǎng)份額將突破40%! 資料來源:CA.Cancer.J.Clin ，中信建投證券研究所圖三、 全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)結(jié)構(gòu)(2004)9/17/20223恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)腫瘤治療新手段分子靶向藥物分子靶向組織靶向器官靶向 常規(guī)化療腫瘤分子靶向治療：在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)

2、合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ā?9/17/20224恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)腫瘤治療新手段分子靶向藥物資料來源:Clin.Cancer.Res，中信建投證券研究所9/17/20225恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)理想的分子靶向藥物高親合力高通透性高特異性高同源性高穩(wěn)定性理想的靶向藥物9/17/20227恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)分子靶向治療的難題尋找特異性靶點(diǎn)腫瘤診斷癌基因突變?nèi)嗽椿肿影邢蛑委煹碾y題9/17/20228恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)腫瘤靶向治療的概念靶向治療（targeted therapy）：針對(duì)細(xì)胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子等特異性位點(diǎn)（靶標(biāo)）的治療從而殺死腫瘤細(xì)胞的治療方法。9/17/

3、202210恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)2005年腫瘤臨床11大進(jìn)展（ASCO）1、曲妥珠單抗可降低HER-2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)率2、術(shù)后化療可提高早期肺癌患者生存率3、術(shù)后化療可降低結(jié)直腸癌的復(fù)發(fā)率4、貝伐單抗可延長(zhǎng)晚期肺癌患者生存率5、貝伐單抗可改善結(jié)直腸癌患者生存率6、疫苗可有效預(yù)防HPV感染9/17/202211恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)2005年腫瘤臨床11大進(jìn)展（ASCO）7.Lenalidomide可減少骨髓增生異常綜合征患者遺傳異常和輸血次數(shù)8.化療可改善胃癌患者生存率9.替莫唑胺治療惡性膠質(zhì)瘤有效10.40歲以下人群皮膚癌發(fā)病率升高11.很多腫瘤患兒成年后存在明顯健康問題9/17/202212恩度

4、讓生命跨得更遠(yuǎn)內(nèi)科治療的新靶點(diǎn)1、抗EGFR單克隆抗體 美羅華(淋巴瘤)、赫賽汀(乳腺癌)、C225(轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌)2、EGFR-TK酶抑制劑 伊馬替尼（Glevic,imatinib）CML,GIST 愛羅替尼（Tarceva）NSCLC 吉非替尼（irresa）NSCLC 索拉菲尼 （Surafinib) 腎癌、肝癌 索坦（Sutent) （Sunitinib) GISTs,腎癌 凡德他尼（Vandetanib, Zactima) NSCLC 拉帕替尼( Lapatinib) 乳腺癌3、抗腫瘤新生血管制劑 血管內(nèi)皮抑素 恩度 NSCLC 單克隆抗體貝伐單抗（Avastin）大腸癌、NSC

5、LC4、促分化和凋亡誘導(dǎo)劑9/17/202214恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)EGFR 在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度的表達(dá)：非小細(xì)胞肺癌 40 - 80% 卵巢癌 35 - 60%結(jié)直腸癌 25 - 77% 乳腺癌 14 - 91%胃 癌 30 - 60% 胰腺癌 30 - 50%前列腺癌 40- 70% 頭頸癌 90 100%現(xiàn)在已知 EGFR 在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、修復(fù)和存活等方面具有極重要的作用，它的過度表達(dá)常預(yù)示病人預(yù)后差，轉(zhuǎn)移快，對(duì)化療藥物抗拒、激素耐藥、生存較短等。EGFR 在各種腫瘤中的表達(dá)情況9/17/202215恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)伊馬替尼(格列衛(wèi))一種合成的苯氨嘧啶衍生物，可以選擇性的抑制

6、酪氨酸激酶及 Bcr-Abl 異常融合蛋白的表達(dá)并抑制有 Bcr-Abl 表達(dá)的白血病細(xì)胞的增值，主要治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道基質(zhì)細(xì)胞瘤。1）慢性粒細(xì)胞白血病 CML分子病因是費(fèi)城染色體 Ph+，是由9號(hào)染色體和22號(hào)染色體易位形成P210 Bcr-Abl 融合蛋白，發(fā)生于所有的CML病人中，還發(fā)生于一半Ph+成人淋巴細(xì)胞白血病ALL中。9/17/202217恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)現(xiàn)在已經(jīng)證明它能抑制所有 Abl 激酶，抑制 c-Kit 酪氨酸激酶活性，而不抑制其他酪氨酸、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。同時(shí)，它又是 PDGF-R 抑制劑。這些都為它的靶向性治療打下了重要的基礎(chǔ)。本品能使98的CML病

7、人獲得臨床血液學(xué)的完全緩解（ CR ），一般在給藥后3周內(nèi)出現(xiàn)。在260名急變期患者中，62有效，中位生存期69個(gè)月。伊馬替尼(格列衛(wèi))9/17/202218恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)2）胃腸基質(zhì)細(xì)胞瘤 GISTs： 伊馬替尼在晚期、轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)腫瘤的治療中，也取得了突破性進(jìn)展。原因是GIST常表達(dá)c-Kit原癌基因，并常伴有kit突變而導(dǎo)致的配體依賴型激酶活化。 對(duì)36名不可切除的轉(zhuǎn)移性GISTs病人進(jìn)行的觀察發(fā)現(xiàn)，c-Kit陽性的患者有效率是54，另外34的患者為穩(wěn)定，總的臨床受益率為88，從而開創(chuàng)了GIST治療的新途徑。伊馬替尼(格列衛(wèi))9/17/202219恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)吉非替尼(易瑞沙

8、)苯胺奎那唑啉化合物，一種小分子物質(zhì)，是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的強(qiáng)有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。 1）非小細(xì)胞肺癌 NSCLC：?jiǎn)嗡幾鳛槎幹委熡盟帯?）乳腺癌：一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示，吉非替尼聯(lián)合泰索帝一線治療晚期乳腺癌可獲得73.7的臨床受益率。3）其他惡性腫瘤：許多 I/II 期臨床研究顯示，吉非替尼在其他EGFR高表達(dá)的腫瘤中表現(xiàn)出較好的療效。9/17/202220恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)艾羅替尼(特羅凱)艾羅替尼另一種奎那唑啉類化合物，可選擇性的直接抑制EGFR酪氨酸激酶并減少EGFR的自身磷酸化作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止和走向死亡。1）NSCLC：美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)艾羅替尼作為一線治療NS

9、CLC。2）其他腫瘤 治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤有效，晚期腎癌，頭頸部鱗癌也獲得了令人鼓舞的結(jié)果。9/17/202221恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)二、單克隆抗體表 1 已經(jīng)批準(zhǔn)的腫瘤治療單克隆抗體9/17/202222恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)曲妥珠單抗曲妥珠單抗（trastuzumab，赫賽?。橐环N重組DNA人源化IgG單克隆抗體。乳腺癌約有1/4的病人Her-2基因過度表達(dá)，臨床表現(xiàn)為惡性度較高，容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)并對(duì)治療性藥物抗拒，預(yù)后一般都不好。赫賽汀能和細(xì)胞表面的Her-2蛋白結(jié)合，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使腫瘤細(xì)胞受到抑制而處于穩(wěn)定狀態(tài)。大量臨床資料證實(shí)赫賽汀單用在乳腺癌的有效率是21，但最精彩的是它與化療的聯(lián)

10、合應(yīng)用上，能提高腫瘤對(duì)化療的敏感性，使原來無效的病人再次獲得緩解明顯的提高了AC（環(huán)磷酰胺阿霉素）或紫杉醇的有效率和生存時(shí)間。9/17/202224恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)西妥昔單抗西妥昔單抗（Erbitux，C225，Cetuximab）是免疫球蛋白的IgG1的人源化嵌合單抗，可以阻斷EGF和TGF a 與EGFR的結(jié)合。這一競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長(zhǎng)。臨床上對(duì)結(jié)腸癌、頭頸部腫瘤有效試驗(yàn)證明，只要阻斷了EGFR，就能重新獲得對(duì)化療的敏感性，EGFR抑制劑在一線聯(lián)合化療方案的使用有可能效果會(huì)更好。9/17/202225恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)展 望強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的化療

11、方案：同類靶向藥物的聯(lián)合，如吉非替尼艾羅替尼；同一靶點(diǎn)，但是針對(duì)不同位點(diǎn)的藥物聯(lián)合，如吉非替尼/艾羅替尼西妥昔單抗；不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合，如吉非替尼/艾羅替尼/西妥昔單抗針對(duì)另一靶點(diǎn)的藥物，如抗血管生成藥物貝伐單抗，多靶點(diǎn)抗葉酸藥物Alimta，以及各種化療藥物等。由于前兩種方案存在受體飽和和競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合等問題，所以第三種聯(lián)合用藥方式最多見。9/17/202227恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)展 望EGFR 靶向治療是目前科研及臨床的研究熱點(diǎn)之一，但迄今還有很多問題沒有弄清楚：Her-2有預(yù)測(cè)意義，但是EGFR蛋白似乎與NSCLC的療效沒有關(guān)系；不是所有EGFR突變的NSCLC患者用Iressa治療都有效，為

12、什么？為什么開始有效的后來有的變的無效了？靶向藥物長(zhǎng)期使用的不良反應(yīng)不容忽視：吉非替尼長(zhǎng)期使用出現(xiàn)傷口愈合困難艾羅替尼出現(xiàn)遷延不愈的皮疹曲妥珠單抗長(zhǎng)期使用會(huì)引起心臟毒性9/17/202228恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)基礎(chǔ)研究在靶向藥物開發(fā)中發(fā)揮重要作用Folkman 進(jìn)行了30年的研究，近兩年才在臨床實(shí)現(xiàn)；EGFR 的研究也有20多年，實(shí)用價(jià)值直到近3年才在臨床上得到體現(xiàn)。展 望9/17/202229恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)恩度主要競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品分析9/17/202230恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的概念品牌競(jìng)爭(zhēng)（相同成分的產(chǎn)品）：血管內(nèi)皮抑素（已停止生產(chǎn)）；同類競(jìng)爭(zhēng)（相同類別的產(chǎn)品）：腫瘤血管生成抑制劑；易瑞沙（

13、Iressa）特羅凱（Tarceva）阿瓦斯?。ˋvastin）參一膠囊（Rg3）品類競(jìng)爭(zhēng)（不同類別的產(chǎn)品）：能與NP或同類化療方案聯(lián)合應(yīng)用的各種抗腫瘤藥物、化療方案、其它治療方案等。9/17/202231恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的概念競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品并不是固定不變的，競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品也可能變成聯(lián)合使用的產(chǎn)品。9/17/202232恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)“奄奄一息”的易瑞沙 通用名：吉非替尼/Gefitinib 商品名：易瑞沙/Iressa 9/17/202233恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)關(guān)于阿斯利康阿斯利康總部位于英國(guó)倫敦，研發(fā)總部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英國(guó)捷利康公司于1999年合并而成 。目前在全球19

14、個(gè)國(guó)家有27個(gè)生產(chǎn)基地 。其產(chǎn)品銷售覆蓋全球100多個(gè)國(guó)家和地區(qū)。2006年公司銷售收入為264.7億美元。阿斯特拉公司和捷利康公司分別于93年、94年進(jìn)入中國(guó)，1999年兩者在中國(guó)的業(yè)務(wù)正式合并成為阿斯利康。其中國(guó)總部位于上海，生產(chǎn)基地位于無錫市，在中國(guó)大陸的20多個(gè)主要城市設(shè)有辦事處。阿斯利康目前在中國(guó)銷售的醫(yī)藥產(chǎn)品已有約80%在中國(guó)本地生產(chǎn)。9/17/202234恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)易瑞沙 /Iressa 的上市經(jīng)過2002年在日本上市，日本是該藥在全球的最大市場(chǎng)。它是世界上第一個(gè)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI) 。 美國(guó)FDA在2003年5月經(jīng)“快速通道”批準(zhǔn)了易瑞沙

15、上市。2004年全球銷售額超過4億美元 。2005年2月在中國(guó)上市，用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。目前易瑞沙已在日本、中國(guó)香港、印度尼西亞、韓國(guó)、菲律賓、中國(guó)臺(tái)灣、馬來西亞和新加坡等幾乎所有亞洲國(guó)家和地區(qū)上市。9/17/202235恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)易瑞沙 /Iressa 的作用機(jī)制吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI) 。EGFR是分子量為170kd的跨膜糖蛋白，胞外區(qū)與EGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子( TGF )等配體結(jié)合后，胞內(nèi)區(qū)C-末端的酪氨酸殘基磷酸化激活，最終引起細(xì)胞增殖、抑制凋亡、增加血管形成、促進(jìn)浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移等 。在正常支氣管

16、上皮中，EGFR只在增殖活躍的基底層表達(dá)。NSCLC的EGFR表達(dá)率為32%84%。其中EGFR過表達(dá)在鱗癌多見（約84%），腺癌及大細(xì)胞癌次之（65%68%），小細(xì)胞肺癌罕見EGFR表達(dá)。另外晚期患者比早期患者常見。 9/17/202236恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)9/17/202237恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)吉非替尼的腫瘤分子靶向治療吉非替尼通過阻斷細(xì)胞表面EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路，阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。 9/17/202238恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)易瑞沙 /Iressa作用機(jī)制示意圖9/17/202239恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)易瑞沙 /Iressa 的ISEL臨床試驗(yàn)在年月經(jīng)“快

17、速通道”批準(zhǔn)了易瑞沙的上市申請(qǐng)，但他們同時(shí)認(rèn)為，除了腫瘤病灶大小外，更重要的標(biāo)準(zhǔn)是服藥后病人的壽命是否得以延長(zhǎng)。有鑒于此，首次關(guān)于吉非替尼肺癌生存期研究的臨床試驗(yàn)隨即展開，也就是試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)開始于2003年11月，完成于2004年12月。結(jié)果顯示：與安慰劑組相比，易瑞沙組在總體生存期方面沒有明顯差異。 9/17/202240恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)ISEL：設(shè)計(jì)隨機(jī)分組 (雙盲)易瑞沙 (250mg/d) +最佳支持治療安慰劑 +最佳支持治療生存時(shí)間主要終點(diǎn):最終受益 按2：1比例隨機(jī)分為易瑞沙組和安慰劑組是III期生存率研究，在以前接受過12個(gè)化療方案失敗或不能耐受的晚期非小細(xì)胞肺癌病人中，比較

18、易瑞沙250mg/d加最佳支持治療與安慰劑加最佳支持治療。9/17/202241恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)ISEL：背景入組1692例病人主要終點(diǎn)指標(biāo)：總體生存期次要終點(diǎn)指標(biāo)（治療失敗時(shí)間，客觀緩解和生活質(zhì)量），2005年2月的安全性情況預(yù)先設(shè)計(jì)對(duì)東方人進(jìn)行亞組分析9/17/202242恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)初步結(jié)果易瑞沙對(duì)總體生存的改善效果與安慰劑相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性中位生存期是 5.6和 5.1個(gè)月, HR 0.89, p=0.11, 時(shí)序檢驗(yàn).東方人的生存期明顯改善中位生存期 9.5個(gè)月比 5.5個(gè)月, p=0.01非吸煙者生存期明顯改善中位生存期 8.9比6.1個(gè)月, p=0.01ISEL (易瑞沙

19、對(duì)肺癌生存影響的評(píng)價(jià)研究，研究709)9/17/202243恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)東方病人的中位生存期(n=342)P=0.01HR=0.66 (0.48, 0.91)9/17/202244恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)易瑞沙治療非小細(xì)胞肺癌病人中國(guó)注冊(cè)試驗(yàn)9/17/202245恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)研究設(shè)計(jì)中國(guó)區(qū)病例數(shù)為159人，均為化療、放療無效的中晚期肺癌患者，全部采用易瑞沙治療，沒有進(jìn)行安慰劑對(duì)照或者與其他藥物進(jìn)行對(duì)照（“求證性試驗(yàn)” ）。開放、無對(duì)照、多中心、臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)吉非替尼治療既往化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的療效和安全性9/17/202246恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)療效小結(jié)療效指標(biāo)結(jié)果主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：

20、客觀緩解率 客觀緩解率27.0%次要評(píng)價(jià)指標(biāo) 疾病控制率54.1% 癥狀緩解率32.5% 中位無進(jìn)展生存期97天 9/17/202247恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)安全性小結(jié)總體表現(xiàn)良好主要的不良事件為皮疹, 皮膚瘙癢和腹瀉，2例肝功能異常暫停用藥后完全恢復(fù)，1例腎功能衰竭死亡病例未能排除與研究藥物有關(guān)本研究中未發(fā)生明確的肺間質(zhì)性病變，但曾有1例治療中CT檢查懷疑有肺纖維變可能提前退出研究9/17/202248恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)安全性分析不良事件在 5% 的受試者中報(bào)告的藥物相關(guān)不良事件：不良事件標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語吉非替尼 250mg(N =159 )n (%) 不良事件分類腹瀉 16 (10.1)皮膚瘙癢25

21、(15.7)口腔潰瘍10 (6.3)皮膚皸裂8 (5.0) 皮膚蛻皮8 (5.0)皮膚干燥11 (6.9)皮疹70 (44.0)9/17/202249恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)論本研究結(jié)果顯示：吉非替尼 250mg 在既往接受過化學(xué)治療失敗的中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌患者中有良好療效，緩解率27.0吉非替尼 250mg 的整體安全性良好，本研究中觀察到的藥物安全特性和目前已知的相一致9/17/202250恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)易瑞沙 /Iressa處方資料要點(diǎn)商品名：易瑞沙/IRESSA。主要成份：吉非替尼適應(yīng)癥：本品適用于既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。既往化

22、學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。對(duì)于既往化學(xué)治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的療效，是基于客觀反應(yīng)率指標(biāo)而確立的，尚無對(duì)照性的研究顯示改善疾病相關(guān)癥狀和延長(zhǎng)生存期方面的臨床受益。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：基于鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用于此種治療。 9/17/202251恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)易瑞沙 /Iressa的藥代學(xué)靜脈給藥后，平均清除半衰期為48小時(shí) 。本品口服給藥后，血漿峰濃度出現(xiàn)在給藥后的37小時(shí)。癌癥患者的平均絕對(duì)生物利用度為59。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-

23、450系的CYP 3A4代謝。 9/17/202252恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)用法用量：250mg（1片），一日1次，口服。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療（最多14天）解決，隨后恢復(fù)每天250mg的劑量（見不良反應(yīng)）。不良反應(yīng)：最常見（發(fā)生率20%以上）的藥物不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹、痛癢、皮膚干燥和痤瘡，通常是可逆性的。大約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。9/17/202253恩度讓生命跨得更遠(yuǎn) 價(jià)格：10片/5500元/盒550元/日9/17/202254恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)易瑞沙 /Iressa的優(yōu)勢(shì)口服給藥，方便。知名外企

24、產(chǎn)品。最早的抗血管生成藥物，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)占領(lǐng)一定的市場(chǎng)份額。作用機(jī)制單一、明確。9/17/202255恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)易瑞沙 /Iressa的劣勢(shì)作用機(jī)制：EGFR過度表達(dá)的臨床意義有不同報(bào)道。Swinson等對(duì)160例NSCLC手術(shù)標(biāo)本檢測(cè)顯示，EGFR表達(dá)與NSCLC患者的不良預(yù)后有關(guān)。另一項(xiàng)研究對(duì)83例NSCLC患者是手術(shù)標(biāo)本的EGFR進(jìn)行分析，顯示EGFR高表達(dá)者生存期較短。但另一些研究檢測(cè)NSCLC患者的手術(shù)標(biāo)本，顯示EGFR過表達(dá)不是影響患者生存的獨(dú)立預(yù)后因子。腫瘤血管生成受多種促進(jìn)因子和抑制因子的共同調(diào)節(jié)，兩者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，易瑞沙的作用靶點(diǎn)單一，易產(chǎn)生耐藥性。 9/17/20

25、2256恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)臨床應(yīng)用結(jié)果：II期臨床結(jié)果顯示其對(duì)西方人無效，在美國(guó)、日本廣受質(zhì)疑（間質(zhì)性肺病等），在歐洲未獲上市。短期療效明顯，但并不能有效延長(zhǎng)患者生存期；9/17/202257恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)恩度易瑞沙定位化療與靶向治療藥物聯(lián)合應(yīng)用的成功典范晚期NSCLC病人生命的新希望 上市時(shí)間2006-72005-3劑型注射劑口服藥物分類生物制劑化學(xué)藥品藥品名稱重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液吉非替尼技術(shù)優(yōu)勢(shì)包含體復(fù)性技術(shù)世界性領(lǐng)先無作用機(jī)理抑制腫瘤新生血管的生成表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑治療費(fèi)用15000元/月16500元/月市場(chǎng)策略樹立內(nèi)皮抑素第一品牌領(lǐng)導(dǎo)學(xué)術(shù)發(fā)展亞洲人群發(fā)展學(xué)術(shù)專家廣泛

26、的產(chǎn)品宣傳銷售策略專職代表，贊助和臨床試驗(yàn)促進(jìn)銷售靈活專職專線通過各種贊助和臨床試驗(yàn)促進(jìn)銷售獨(dú)特賣點(diǎn)世界上首例血管內(nèi)皮抑制素抗癌新藥第一個(gè)EGFRTKI制劑，領(lǐng)先的靶向治療藥物適應(yīng)癥腫瘤血管生成抑制劑肺癌及其它實(shí)體腫瘤局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌三線治療潛在適應(yīng)癥所有腫瘤對(duì)其它EGFR表達(dá)的實(shí)體腫瘤副作用心臟不良反應(yīng)皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎目標(biāo)客戶腫瘤科和呼吸科各地學(xué)術(shù)帶頭人主任/教授腫瘤科和呼吸科各地學(xué)術(shù)帶頭人主任/教授目標(biāo)醫(yī)院腫瘤醫(yī)院和三甲醫(yī)院腫瘤醫(yī)院和三甲醫(yī)院商業(yè)模式靈活一級(jí)經(jīng)銷商至二級(jí)經(jīng)銷商至三級(jí)經(jīng)銷商，現(xiàn)款與化療聯(lián)用能明顯提高晚期NSCLC的RR及中位TTP無效國(guó)際試驗(yàn)少多知名度大相對(duì)

27、大醫(yī)生接受度部分接受多數(shù)接受靶向性具有非細(xì)胞毒性和靶向性，具有非細(xì)胞毒性和靶向性，9/17/202258恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)“山雨欲來”阿瓦斯汀阿瓦斯汀 /Avastin貝伐單抗/Bevacizumab9/17/202259恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)羅氏公司介紹羅氏始創(chuàng)于1896 年，總部位于瑞士巴塞爾。目前，羅氏集團(tuán)的 業(yè)務(wù)已遍布世界 150 多個(gè)國(guó)家，共擁有近 65,000 名員工。 羅氏在以下領(lǐng)域成就斐然：全球診斷領(lǐng)域排名第一全球腫瘤領(lǐng)域排名第一移植學(xué)和病毒學(xué)領(lǐng)域的全球領(lǐng)先者全球生物科技領(lǐng)域排名第二9/17/202260恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)羅氏中國(guó)1926年羅氏在上海成立了子公司，全面負(fù)責(zé)中國(guó)市場(chǎng)，

28、直到1950年。 從1988年起，羅氏相繼在北京、上海、廣州設(shè)立了辦事處，并開始計(jì)劃在中國(guó)國(guó)內(nèi)建立合資企業(yè)。1994年，羅氏于上海成立首家合資企業(yè)-上海羅氏制藥有限公司。 2000年羅氏在上海外高橋保稅區(qū)注冊(cè)了獨(dú)資公司羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。2004年1月，羅氏宣布在中國(guó)上海設(shè)立藥品研發(fā)中心。這是羅氏在瑞士、德國(guó)、美國(guó)、日本之外的第五大全球性研發(fā)中心。9/17/202261恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)羅氏的主要產(chǎn)品涉及：抗腫瘤治療、支持治療和腫瘤診斷。其腫瘤產(chǎn)品包括赫賽汀、美羅華、希羅達(dá)，特羅凱等，分別用于治療乳腺癌、非何杰金氏淋巴瘤以及結(jié)直腸癌。其它主要產(chǎn)品包括NeoRecormon（治療腫瘤引

29、起的貧血），Bondronat（預(yù)防乳癌病人的骨質(zhì)疏松，骨轉(zhuǎn)移，腫瘤引起的高鈣血癥），Kytril（化療和放療引起的惡心嘔吐）Roferon-A（白血病、卡氏肉瘤、惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌）。 9/17/202262恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)羅氏抗腫瘤產(chǎn)品2005年3月31日，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)口服化療藥卡培他濱（希羅達(dá)，胸腺嘧啶磷酸化酶激活的氟尿嘧啶）用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療。 HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺。 厄洛替尼可試用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的三線治療。 9/

30、17/202263恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)伊班膦酸注射液。用于腫瘤引起的病理性（異常）血鈣升高（高鈣血癥）。 9/17/202264恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)阿瓦斯汀概況美國(guó)羅氏公司和基因泰克公司研制。2004年2月獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市、用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療。2007年全球銷售額超過23億美元，比前一年增長(zhǎng)39%。9/17/202265恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)阿瓦斯汀的成分重組人類抗VEGF單克隆IgG1抗體。9/17/202266恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)阿瓦斯汀的作用機(jī)制阿瓦斯汀可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合。9/17/202267恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)阿瓦斯丁藥代學(xué)特性靜脈給藥后，平均清除半衰期

31、為20天（范圍1150天），預(yù)測(cè)達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)間為100天。 9/17/202268恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)阿瓦斯汀主要臨床試驗(yàn)研究1：雙盲、隨機(jī)，評(píng)價(jià)阿瓦斯汀作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。第1組為IFL靜推+安慰劑(伊利替康125 mg/m2靜推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2靜推，四氫葉酸鈣20 mg/m2靜推，每周1次，連用4周，6周為1周期)；第2組為IFL靜推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。第3組為5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。預(yù)先決定，當(dāng)IFL靜推+阿瓦斯汀方案的毒性被評(píng)價(jià)為可以接受時(shí)，第3組的入組即中止。 9/17/202269恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)813名

32、患者被隨機(jī)分配到第1組和第2組，中位年齡是60歲，40%為女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG評(píng)分為0分，21%原發(fā)于直腸，28%接受過輔助化療，56%患者的主要病變部位位于腹外，38%患者的主要病變部位在肝臟。第3組的110名患者。首要的研究終點(diǎn)是總生存期。9/17/202270恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)研究1的主要結(jié)果9/17/202271恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)在第3組的110名患者，中位生存期是18.3月，中位無進(jìn)展生存期是8.8月，總有效率是39%，中位緩解時(shí)間是8.5月。 9/17/202272恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)研究2：隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)價(jià)阿瓦斯汀與5-FU/LV聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治

33、療方案。第1組：?jiǎn)渭?-FU/LV方案治療(5-氟脲嘧啶 500 mg/m2, 四氫葉酸鈣 500 mg/m2 每周1次，連用6周，8周為一周期1)；第2組：5-FU/LV化療阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次；第3組：5-FU/LV化療阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次；患者接受治療直到病情進(jìn)展。首要的研究終點(diǎn)是有效率和無進(jìn)展生存期。 9/17/202273恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)研究2主要結(jié)果9/17/202274恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)阿瓦斯汀單藥治療與術(shù)后應(yīng)用在接受以5氟脲嘧啶伊利替康為基礎(chǔ)的化療仍進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，給予單藥阿瓦斯汀治療，但此研究因單藥阿瓦斯汀治療的療效和生存期方面比接受以

34、5氟脲嘧啶四氫葉酸鈣奧沙利鉑的FOLFOX方案差而被中止。最少應(yīng)在術(shù)后28天才開始阿瓦斯汀治療。在開始阿瓦斯汀治療時(shí)，手術(shù)切口應(yīng)完全愈合。在選擇性手術(shù)時(shí)，應(yīng)暫停阿瓦斯汀治療。 9/17/202275恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)不良反應(yīng)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)：胃腸穿孔/傷口難愈合、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。最常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)(NCI-CTC 3-4級(jí) )為：無力、疼痛、高血壓、腹瀉、白細(xì)胞減少。最常見不良反應(yīng)為：無力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。 9/17/202276恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)胃腸道穿孔：使

35、用Avastin可以導(dǎo)致胃腸道穿孔及傷口裂開，有時(shí)伴有腹腔內(nèi)膿腫，也可導(dǎo)致死亡。靜推IFL（開普拓+四氫葉酸鈣+5-Fu）與Avastin 聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生胃腸道穿孔的比例是2%，典型的表現(xiàn)是腹痛及便秘，嘔吐。使用avasin出現(xiàn)消化道穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口延期愈合時(shí)要永久性的停止使用Avastin。9/17/202277恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)出血：很嚴(yán)重，有時(shí)甚至是致命的?；熉?lián)合Avastin治療非小細(xì)胞肺癌時(shí)出現(xiàn)過嚴(yán)重的咳血。在一個(gè)小規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重的或致命性咯血的比例在鱗癌和腺癌分別是31%和4%。高血壓：Avastin可使患者高血壓發(fā)生率增加17%24%。嚴(yán)重時(shí)血壓200/14

36、0mmHg。9/17/202278恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)蛋白尿：與不同化療方案并用出現(xiàn)+以上蛋白尿的發(fā)生率為14%28%，24小時(shí)尿蛋白3.5g（NCL副作用級(jí)）?；颊叱霈F(xiàn)腎病綜合征比例為0.5%。出現(xiàn)腎病綜合征患者停藥后，其蛋白尿同時(shí)下降，但24小時(shí)尿蛋白不能降至正常。充血性心衰：在1032患者中，22例出現(xiàn)NCI副作用度的心衰（2%）。并用蒽環(huán)類藥物則發(fā)生率可高至14%。有蒽環(huán)類應(yīng)用史和心臟病患者心衰發(fā)生率為4%。9/17/202279恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)適應(yīng)癥Avastin適用于聯(lián)合以5FU為基礎(chǔ)的化療方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療用藥。 9/17/

37、202280恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)阿瓦斯丁的用量與用法推薦劑量為5mg/kg，每2周靜脈注射1次直至疾病進(jìn)展。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。平均清除半衰期為20天Avastin需用100ml0.9%的生理鹽水稀釋，不能用葡萄糖溶解。9/17/202281恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)阿瓦斯丁的價(jià)格還沒有上市9/17/202282恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)阿瓦斯丁與NSCLC878名晚期NSCLC患者參加Avastin聯(lián)合化療的隨機(jī)、對(duì)照、多中心III期臨床試驗(yàn)。以鉑為基礎(chǔ)的化療(paclitaxel和carboplatin)或化療合并Avastin 。9/17/202283恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)結(jié)

38、果：接受Avastin聯(lián)合化療的患者總體生存期提高了25%；接受Avastin聯(lián)合化療的患者生存期為1年，而只接受化療的患者生存期僅為10個(gè)月。9/17/202284恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)NCCN指南9/17/202285恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)特羅凱通用名稱：鹽酸厄洛替尼片商品名稱：Tarceva英文名稱：Erlotinib Hydrochloride Tablets9/17/202286恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)FDA于2004年11月19日批準(zhǔn)特羅凱用于治療既往化療失敗的局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。FDA于2005年11月2日批準(zhǔn)特羅凱吉西他濱聯(lián)合方案治療既往未經(jīng)治療、難以手術(shù)切除的局部進(jìn)展性、轉(zhuǎn)移

39、性胰腺癌。 2006年4月6日，特羅凱何時(shí)得到了中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的許可。9/17/202287恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)本品主要成份為鹽酸厄洛替尼。化學(xué)名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽分子式：C22H23N3O4HCl分子量：429.90化學(xué)結(jié)構(gòu)式：9/17/202288恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)特羅凱的成分與作用機(jī)制主要成份為鹽酸厄洛替尼，喹唑啉類似物，化學(xué)名稱：N-(3-乙炔苯基)-6,7-雙(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺鹽酸鹽。屬于表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)拮抗劑。通過在細(xì)胞內(nèi)與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)催化部

40、位，抑制磷酸化反應(yīng)。9/17/202289恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)BR.21研究：特羅凱單藥治療標(biāo)準(zhǔn)療法失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者 針對(duì)復(fù)發(fā)性IIIB/IV的、有或沒有HER1/EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的多中心、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究。由加拿大臨床研究小組國(guó)家癌癥協(xié)會(huì)主持。2001年11月到2003年2月期間在17個(gè)國(guó)家的82個(gè)中心里入組了731名患者。以2:1的比例隨機(jī)分成每天口服特羅凱150mg組和安慰劑組。每天持續(xù)治療直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。 9/17/202290恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)主要目標(biāo)是觀察特羅凱是否能夠從延長(zhǎng)總生存時(shí)間。次要目標(biāo)包括：癥狀的改善、有效率、療效的持續(xù)時(shí)間

41、、疾病穩(wěn)定率、無進(jìn)展生存以及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。 9/17/202291恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)安慰劑組的中位生存期4.7個(gè)月，特羅凱組的是6.7個(gè)月。HR為0.73（p=0.001），意味著特羅凱組比安慰劑組的生存率高出27%。特羅凱組的1年生存率是31.2%，安慰劑組為21.5%，提高了48%。 9/17/202292恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)9/17/202293恩度讓生命跨得更遠(yuǎn)影響特羅凱的療效的因素女性的有效率（14.4%）比男性（6.0%，p=0.0065）高。腺癌患者的有效率（13.9%）比鱗癌（3.8%）或其它組織型的（4.5% p=0.002）要高。非吸煙患者的療效（24.7%）比現(xiàn)或曾吸煙者的高（3.9%，P0.0001）。但是，這項(xiàng)研究清楚表明了所有類型的患者服用特