怎樣解讀FDA的數(shù)據(jù)完整性

1、怎樣解讀FDA的數(shù)據(jù)完整性數(shù)據(jù)完整性是一個非常廣泛的話題。它可以包括：沒有維護(hù)好支持cGMP的原始數(shù)據(jù)記錄，沒有維護(hù)好支持市場銷售的資質(zhì)，同時也包括數(shù)據(jù)安全性問題（例如共用密碼），或者更嚴(yán)重的數(shù)據(jù)造假或國際攻擊銷毀等。雖然，數(shù)據(jù)完整性問題為實(shí)驗(yàn)室最主要、最常見的問題，但是不意味著只有在 實(shí)驗(yàn)室才有這樣的問題，在研發(fā)部門、生產(chǎn)部門、市場部門，甚至是藥事管理 部門都廣泛存在數(shù)據(jù)完整性問題。最近，F(xiàn)DA針對數(shù)據(jù)完整性的活動非常多。在FDA官方網(wǎng)站，你可以找到數(shù) 以百計(jì)的針對數(shù)據(jù)完整性的例子。這些現(xiàn)象說明：數(shù)據(jù)完整性是 FDA檢查所 重點(diǎn)關(guān)注的，相關(guān)企業(yè)需要引起足夠的重視。Part 1：企業(yè)如何準(zhǔn)備和

2、應(yīng)對數(shù)據(jù)完整性的檢查？如何應(yīng)對數(shù)據(jù)完整性的檢查，對于很多公司可能都不是一個很新鮮的領(lǐng)域。但是，數(shù)據(jù)完整性問題將會對企業(yè)的業(yè)務(wù)和發(fā)展造成巨大的風(fēng)險(xiǎn)。如：數(shù)據(jù)完 整性的問題可能會造成新藥、仿制藥等的上市申請延遲；造成已經(jīng)上市產(chǎn)品的 銷售限制。雖然需要花費(fèi)更多的財(cái)力，對于一些公司，適當(dāng)?shù)氖褂玫谌椒?wù)以提供審計(jì)、 審查或預(yù)演，可能是一種應(yīng)對檢查的捷徑。但從長遠(yuǎn)看，企業(yè)自身仍需要逐步 鞏固和建立自檢自查的能力。那么，企業(yè)如何準(zhǔn)備和應(yīng)對數(shù)據(jù)完整性的檢查？我們將之簡單歸納為為三步走：第一步，確定數(shù)據(jù)確實(shí)符合正常的日常操作。例如：數(shù)據(jù)是記錄在紙上還是以電子的形勢記錄？是否有第二個人檢查驗(yàn)證這 些記錄？這些記

3、錄的檢查驗(yàn)證應(yīng)該由負(fù)責(zé)人，經(jīng)理或者質(zhì)量部門的人員進(jìn)行檢 查。第二步，內(nèi)部的審計(jì)應(yīng)該包括數(shù)據(jù)完整性的檢查。對于內(nèi)部審計(jì)的項(xiàng)目，需要包括一個對涉及的所有部門的非常嚴(yán)格完善的數(shù)據(jù) 完整性評估；并且，建議使用公司其他地區(qū)部門的人員或者請第三方進(jìn)行審計(jì) 檢查，以確保審計(jì)結(jié)果的獨(dú)立性和不受影響性。比如說，供應(yīng)商的資質(zhì)驗(yàn)證也 是數(shù)據(jù)完整性里面一個重要的環(huán)節(jié)。第三步，建立內(nèi)部獎勵機(jī)制。對于勇于講出不符合規(guī)范要求的員工應(yīng)該給予獎 勵，包括對于數(shù)據(jù)完整性的質(zhì)疑。Part 2 : FDA警告信中，常見的數(shù)據(jù)完整性問題數(shù)據(jù)完整性問題是1980年的仿制藥企業(yè)丑聞的主要核心問題，當(dāng)時的一些仿 制藥的公司被發(fā)現(xiàn)在對FDA提

4、交的申請中提供了假數(shù)據(jù)。這些問題在今天依 然存在。2013年12月6日，英國的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)發(fā)表聲明，希望企業(yè)在自己內(nèi)部審計(jì)檢 查的時候也要進(jìn)行數(shù)據(jù)完整性和可追蹤的審查，而且這部分現(xiàn)在已經(jīng)被包含在 英國藥監(jiān)機(jī)構(gòu)的審查項(xiàng)目中。對于內(nèi)部審計(jì)方面，也同時要應(yīng)用在外包的項(xiàng)目 中。2013年12月18日，F(xiàn)DA和EMA宣布為了杜絕不符合要求的企業(yè)，對于仿 制藥的申請將公開檢查信息和執(zhí)法信息。下面列舉了一些FDA警告信中常見的就完整性問題:1.沒有遵守已經(jīng)建立的規(guī)定和標(biāo)準(zhǔn)來維護(hù)和保存所有的測試數(shù)據(jù)。例如，測了 5次，不符合要求的數(shù)據(jù)被刪除。2.公司的質(zhì)檢實(shí)驗(yàn)室沒有把所有質(zhì)檢實(shí)驗(yàn)單上的數(shù)據(jù)完整記錄。例如，API進(jìn)

5、廠檢查測試多次不合格，就繼續(xù)做測試，直到測試取得合格的結(jié)果，而沒有采 用和記錄之前測試不合格的數(shù)據(jù)。3.失敗或者其他的結(jié)果沒有包括在實(shí)驗(yàn)室控制的記錄中，也沒有進(jìn)行調(diào)查。4.沒有能夠阻止非授權(quán)的登陸，沒有實(shí)施適合的控制措施以阻止對實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)的篡改等。例如，在FDA的檢查中，常常發(fā)現(xiàn)所有的實(shí)驗(yàn)室員都有對電 腦系統(tǒng)完全的控制權(quán)限，公司的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)沒有控制以防止刪除或者篡改原始數(shù) 據(jù)。且看下面兩個有關(guān)數(shù)據(jù)完整性的例子：例子1 : FDA接到很多關(guān)于A藥廠生產(chǎn)的眼藥水的投訴，其中包括刺痛和灼傷感。FDA在實(shí)際檢查中發(fā)現(xiàn)，A藥廠實(shí)驗(yàn)室的原始數(shù)據(jù)顯示，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的 pH測試值不符合要求。但在與FDA的溝通

6、中，測試結(jié)果卻被報(bào)告為合格。所 以接下來FDA的調(diào)查著重落在3個最可能的員工身上，看是否對數(shù)據(jù)進(jìn)行造 假。最終的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，公司的前主管威脅其中一個員工采用合格數(shù)據(jù)，否 則就開除他。例子2：在FDA檢查B公司的過程中，原料的原始登記記錄顯示，采購的原 料數(shù)量不能夠滿足開發(fā)批次所需的數(shù)量。研發(fā)部門回應(yīng)FDA已經(jīng)將有嫌疑的員工控制并處于停職狀態(tài)。FDA的檢查官員還在檢查研發(fā)部門的垃圾箱時候， 發(fā)現(xiàn)了已經(jīng)撕碎的手寫的原始數(shù)據(jù)記錄。此外，B公司的生物等效性的測試也 不合格。由此判斷，B制藥公司提交了造假的批生產(chǎn)記錄和生物等效性數(shù)據(jù)。以上是兩個真實(shí)發(fā)生的案例，舉例僅在于向大家展示一些FDA可能發(fā) 生的

7、情況，并強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)真實(shí)性問題已經(jīng)成為FDA數(shù)據(jù)完整性檢查的重 點(diǎn)方向。Part 3 : FDA為確保數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性，做出的改變和努力FDA歷史上，當(dāng)工業(yè)界有重大違規(guī)行為的時候，就會有相關(guān)新的法律、規(guī)范、政策或者是指導(dǎo)文件出臺。仿制藥企業(yè)的丑聞使得出臺了一些針對數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性的法律法規(guī)、政策等，包括FDA的申請真實(shí)性政策（簡稱 AIP）、符合規(guī)定政策指導(dǎo)文 件、批準(zhǔn)前檢查和仿制藥強(qiáng)制法案、規(guī)范遵循項(xiàng)目指導(dǎo)手冊等。如： 1991年9月10日，F(xiàn)DA根據(jù)申請真實(shí)性政策，在FDA的官方網(wǎng)站列表 顯示申請材料造假的公司信息。符合規(guī)定政策指導(dǎo)文件，是在1991年7月頒布的。指導(dǎo)文件陳述：法 案是為了

8、杜絕一部分向FDA提交的申請材料中有不真實(shí)的陳述，賄賂或者提 供非法資金。這些行為可以導(dǎo)致?lián)p害所有向 FDA提交的申請材料的利益， 引起FDA對全部材料的懷疑。如果當(dāng)出現(xiàn)這種情況，F(xiàn)DA會對全部虛假的、 不當(dāng)?shù)牟牧线M(jìn)行調(diào)查，修正已經(jīng)批準(zhǔn)的或者處于審核中的申請。FDA的批準(zhǔn)前檢查在背景部分陳述：仿制藥的申請也是FDA非常重要的核心部分，以確保美國民眾的藥品安全健康。由于制藥公司造假歷史記錄 的影響和1989年仿制藥強(qiáng)制法案的效用，批準(zhǔn)前檢查做了顯著的更 改，包括更多對于數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性的強(qiáng)調(diào)。這個項(xiàng)目也列出了3個目標(biāo):商業(yè)上市的準(zhǔn)備情況；申請的一致性和數(shù)據(jù)的完整性和真實(shí)性。Part 4 :回歸

9、數(shù)據(jù)完整性的關(guān)注焦點(diǎn)盡管在1990年，在批準(zhǔn)前檢查就要求對數(shù)據(jù)完整性和真實(shí)性進(jìn)行審核，但是， 最近的警告信和483報(bào)告以及FDA當(dāng)局的演講，都顯示了數(shù)據(jù)完整性和真實(shí) 性的重要性。特別是對于分析儀器軟件的檢查，有經(jīng)驗(yàn)的檢查官員知道，現(xiàn)在的試驗(yàn)儀器都 有很復(fù)雜的安全功能以防止實(shí)驗(yàn)員對真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行篡改，對于軟件和數(shù)據(jù)權(quán)限 也有很好的控制。比如，HPLC測試中，檢查員可以通過HPLC儀器的軟件查 看是否在報(bào)告之外還有額外的進(jìn)樣，如果這些額外的進(jìn)樣沒有在分析方法中或 者在操作sop中，F(xiàn)DA就會質(zhì)疑公司是否用合格的結(jié)果替代不合格的結(jié)果一 一即使結(jié)果只是公司的測試。總之，對于企業(yè)來講: 一個堅(jiān)實(shí)有力的數(shù)據(jù)真實(shí)性的系統(tǒng)/項(xiàng)目，可以通過每日的負(fù)責(zé)人、經(jīng)理和質(zhì) 量部門成員的檢查來保持良好的實(shí)施。內(nèi)部審核的程序?qū)⒑芎玫膶?shù)據(jù)完整性進(jìn)行評估。適當(dāng)使用夕陪e或者第三方檢查服務(wù)