方劑組織代謝藥理學(xué)新假說(shuō)

1、方劑組織代謝藥理學(xué)新假說(shuō)【關(guān)鍵詞】方劑；組織代謝藥理學(xué)；血清藥理學(xué)；高效液相色譜方劑藥效學(xué)是方劑研究的核心之一,但其作用確實(shí)切成分不清、途徑不明、靶點(diǎn)不定。目前,人們主要以血清藥理學(xué)進(jìn)展體外研究,雖獲得一定的進(jìn)展,但沒(méi)有深化到病變靶組織。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,藥物的靶組織濃度與療效親密相關(guān)。方劑中有效成分經(jīng)過(guò)吸收進(jìn)人血液后到達(dá)病變靶組織并發(fā)揮作用；因此,用組織代謝藥理學(xué)的方法尋找方劑有效成分在體內(nèi)的作用靶點(diǎn),以說(shuō)明中藥方劑的藥效物質(zhì)根底及其作用處徑；結(jié)合中醫(yī)學(xué)整體觀,用整體分析方法研究方劑作用靶點(diǎn),并提出方劑組織代謝藥理學(xué)的新假說(shuō),以促進(jìn)方劑藥效物質(zhì)根底和作用處徑的研究。1方劑藥效學(xué)研究方法的認(rèn)識(shí)方劑

2、口服或灌腸后經(jīng)過(guò)腸道和肝臟的首關(guān)效應(yīng),被吸收進(jìn)入體內(nèi)血液的成分很多,不同方劑的藥動(dòng)學(xué)(pk-pd)不同,經(jīng)過(guò)吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程后可能產(chǎn)生新的化學(xué)成分,在體內(nèi)具有不同的組織分布,但不是所有這些血清成分都具有藥理作用和生物活性1。因此,方劑在體內(nèi)真正的有效成分是什么是最先需要解決的問(wèn)題,最后到達(dá)病變組織對(duì)疾病起治療作用的成分才是真正的中藥有效成分。因此,不僅要研究用藥后的血藥濃度程度,更要研究病變靶組織內(nèi)的中藥成分譜及其濃度程度,尋找真正的中藥有效成分。2目前方劑藥效學(xué)研究的局限性目前進(jìn)展方劑藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)研究的主要方法有血藥濃度法、生物效應(yīng)法,研究其血藥濃度和尿中排泄速率與療效的關(guān)系,主

3、要選擇一些不能量化的間接指標(biāo),或者尋找體內(nèi)的單體成分。血清藥理學(xué)是使用含藥血清代替方劑粗提物進(jìn)展藥理研究的體外實(shí)驗(yàn)方法,較客觀真實(shí)地反映方劑的藥理藥效及其作用機(jī)制,通過(guò)藥理效應(yīng)來(lái)反映方劑有效成分的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)規(guī)律,但它是在體外進(jìn)展的間接試驗(yàn),不能準(zhǔn)確尋找和確定方劑在體內(nèi)代謝過(guò)程中的活性成分,更不能說(shuō)明方劑體內(nèi)直接作用的成分譜或病變組織內(nèi)的靶成分譜2。方劑是一個(gè)多元、復(fù)雜體系,化學(xué)成分復(fù)雜,很難用其中某一成分的藥效或藥代參數(shù)來(lái)代表整個(gè)方劑的參數(shù)3。單一成分不能說(shuō)明配伍的影響,也不能代表方劑,不符合中醫(yī)整體觀和辨證論治的思想。如用于治療急性胰腺炎的大承氣湯以大黃、厚樸為主藥,大黃含有大黃酸、大黃素、

4、大黃酚等,厚樸中含有厚樸酚、厚樸新酚等,枳實(shí)含有生物堿、黃酮苷及揮發(fā)油等成分,臨床效果確切,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也得到證實(shí)。給香豬急性胰腺炎模型使用清胰湯后,采用hpl法檢測(cè)到香豬門(mén)靜脈和腔靜脈中含有大黃素,且在一定濃度范圍內(nèi)與相應(yīng)的峰值呈良好的線性關(guān)系4。證明口服或灌腸前方劑的某些成分可以吸收進(jìn)人體內(nèi),但方中多種主要成分的血清濃度程度如何,進(jìn)人血液內(nèi)的成分能否到達(dá)病變組織并發(fā)揮作用,還有待進(jìn)一步研究。3方劑配伍的藥理學(xué)研究方劑中每一味藥對(duì)其它藥的有效溶出和吸收有明顯影響,療效也顯著不同,臨床上也呈現(xiàn)出顯著的量效關(guān)系。如大承氣湯不同煎法,或加減方劑中的藥味和劑量,會(huì)明顯影響總游離蒽醌含量,且含量隨厚樸、枳

5、實(shí)煎煮時(shí)間的增加而增加；而芒硝也明顯影響各有效成分的溶出；枳實(shí)能影響厚樸有效成分厚樸酚的溶出5。這些煎劑的不同溶出率明顯影響有效成分的吸收。大承氣湯經(jīng)過(guò)煎煮,口服或灌腸等途徑治療具有陽(yáng)明腑實(shí)證的急性胰腺炎過(guò)程中發(fā)生吸附、絡(luò)合、分解、沉淀等變化后,方劑在消化道和肝臟的代謝及消化道內(nèi)的吸收不同。大黃素、大黃酸、大黃酚、厚樸酚等被吸收入血后能否到達(dá)治療濃度程度,并進(jìn)一步在病變胰腺組織內(nèi)分布？終究是哪一種或幾種主要成分起作用？即研究大承氣湯的中藥方劑血清藥理學(xué)、組織藥理學(xué),并討論方證相關(guān)性。4方劑藥效學(xué)研究的新方法組織代謝藥理學(xué)中藥藥理藥效研究以觀察療效的“黑箱法為主,將黑箱定位于血清。因此,中藥(方

6、劑)血清藥理學(xué)受到重視,卻多以檢測(cè)單體成分的體外實(shí)驗(yàn)為主,沒(méi)有進(jìn)展在體的方劑血清藥理學(xué)研究6；進(jìn)展了效應(yīng)器官活性成分譜與中藥歸經(jīng)理論研究,但沒(méi)有研究方劑的有效成分在靶器官內(nèi)的濃度和組織病理學(xué)及療效的關(guān)系研究,因此,有必要重新對(duì)“黑箱進(jìn)展定位,并進(jìn)展病變靶組織的藥理學(xué)研究,即方劑組織代謝藥理學(xué)。方劑組織代謝藥理學(xué)是以中醫(yī)根本理論為指導(dǎo),用藥理學(xué)的方法研究方劑有效成分對(duì)病變靶組織的影響及其作用機(jī)理的科學(xué)。運(yùn)用hpl、l-s等現(xiàn)代藥理學(xué)、病理學(xué)方法研究不同方劑在不同疾病病變組織內(nèi)的成分譜、濃度變化、作用位點(diǎn)或受體、有效成分與組織的互相作用及量效關(guān)系,以說(shuō)明方劑作用的物質(zhì)根底及機(jī)制,尋找中藥歸經(jīng)理論的

7、客觀證據(jù)；同時(shí)藥物療效與不良反響在某種程度上與機(jī)體組織器官中的藥量有關(guān)：即血藥濃度、組織濃度與效應(yīng)相關(guān)。目前循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)認(rèn)為,預(yù)防性使用抗生素能顯著降低急性壞死性胰腺炎患者的胰腺壞死組織感染和膿毒血癥的發(fā)生率和病死率7,大承氣湯治療急性胰腺炎時(shí)有保持血管內(nèi)皮光滑、調(diào)節(jié)胰腺微循環(huán)、保護(hù)胰腺細(xì)胞、改善胰腺組織病理變化等作用8,而這可能是中藥歸經(jīng)理論和臨床療效的基矗5大承氣湯治療急性胰腺炎的方劑組織代謝藥理學(xué)模型研究重癥急性胰腺炎具有“痞、滿(mǎn)、燥、實(shí)的特點(diǎn),屬于典型“陽(yáng)明腑實(shí)證,大承氣湯治療急性胰腺炎的通里攻下方法已經(jīng)在全國(guó)范圍內(nèi)獲得共識(shí),臨床療效確切9；但其物質(zhì)根底和作用靶點(diǎn)不清楚。在方劑組織代

8、謝藥理學(xué)新假說(shuō)的指導(dǎo)下探究方劑各成分穿透血胰屏障到達(dá)胰腺組織內(nèi)的成分譜和濃度,研究急性胰腺炎模型胰源性物質(zhì)代謝的變化,其中某些顯著變化可能正是方劑藥效物質(zhì)的作用靶點(diǎn)。組織代謝藥理學(xué)反映整體的物質(zhì)圖譜,可直接認(rèn)識(shí)急性胰腺炎中機(jī)體或胰腺的病理生理和生化狀態(tài),探究大承氣湯的作用靶點(diǎn),說(shuō)明“陽(yáng)明腑實(shí)證的本質(zhì)。應(yīng)用組織代謝藥理學(xué)方法,采用l-s-s技術(shù)測(cè)定給藥模型犬血清和胰腺組織中的方劑有效成分和多種胰源性代謝物質(zhì)(如淀粉酶、脂肪酶、胰島素、胰高血糖素、膽囊收縮素、胃泌素、胃動(dòng)素等)的動(dòng)態(tài)變化,從物質(zhì)成分和量的經(jīng)時(shí)變化來(lái)探究大承氣湯治療急性胰腺炎的生物標(biāo)記物,從藥物整體作用所產(chǎn)生的生物化學(xué)物質(zhì)(酶、神經(jīng)

9、遞質(zhì)、內(nèi)分泌激素)來(lái)尋找其治療的物質(zhì)根底；同時(shí),結(jié)合方劑藥動(dòng)學(xué)來(lái)研究方劑組織內(nèi)物質(zhì)濃度與生物效應(yīng)的關(guān)系,能更真實(shí)地反映方劑中多種成分的綜合療效與體內(nèi)動(dòng)態(tài)過(guò)程,符合整體觀原那么；用組織代謝藥理學(xué)的方法研究“陽(yáng)明腑實(shí)證的本質(zhì),探究方劑對(duì)“證的療效根底和作用靶點(diǎn)。6結(jié)語(yǔ)在方劑組織代謝藥理學(xué)的指導(dǎo)下,通過(guò)對(duì)體液和胰腺組織中物質(zhì)代謝及量變化的分析,同時(shí)觀測(cè)大承氣湯引起的所有生化變化,獲得方劑治療前后“組織內(nèi)藥效物質(zhì)指紋圖譜,以探究方劑治療的證候靶點(diǎn),同時(shí)評(píng)價(jià)方劑產(chǎn)生的一系列組織內(nèi)代謝過(guò)程和作用機(jī)制、胰腺靶器官的效應(yīng)、組織損傷及修復(fù)機(jī)制等,將組織內(nèi)物物質(zhì)濃度的變化及其分子根底與將來(lái)的表型結(jié)局聯(lián)絡(luò)起來(lái)；結(jié)合

10、方劑組織代謝藥理學(xué)新方法,更深化地提醒方劑整體性調(diào)節(jié)人體功能網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制和作用靶點(diǎn)?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1angy,sudf.prgressinpharalgyj.beijing：sienepress,2000.7879.2shisj,henh,zengfd.reentprgressinpharakinetisftraditinalhineseediinereedyj.hinesejurnalflinialpharalgy,2022,17(3)：235238.3kujp,xuanyx,yanyq.preliinarystudiesnfatrseffetingntentfagnllinagnliabark

11、treeagentsdetinj.hinesetraditinalpatentediine,2001,23(6)：401403.4liyy,gazf,duidh,etal.easureentfedinandtetrandrineinthebldfiniaturepigsithautepanreatitisbyhplafterusinghineseediinej.healthsienejurnalftngjiuniversity,2022,24(2)：9599.5xixr,liujs.parativeanalysisfinfluenefpatibilitynntenthangesfanthraq

12、uinnesinthreekindsfhengqidetinsj.hinesejurnalfhspitalpharay,2022,21(10)：596598.6qiuy,liyy,lisg,etal.effetfqingyitangnativityfintraellulara2+-g2+-atpaseinratsithautepanreatitisj.rldjgastrenterl,2022,10(1)：100104.7sharavk,hden.prphylatiantibitiadinistratinreduessepsisandrtalityinautenertizingpanreatitis：aeta-analysisj.panreas,2022,22(1)：2831.8henyd,zhuzg,gahk.therelatinshipbeteensubstaneinpanreasandthe