國(guó)家基本藥物培訓(xùn)課件：血液常見病的診療及藥物合理應(yīng)用

1、 血液常見病的診療及藥物合理應(yīng)用主要疾病缺鐵性貧血巨幼細(xì)胞性貧血（葉酸維生素B12缺乏）特發(fā)性血小板減少性紫癜再生障礙性貧血急性白血病急性早幼粒細(xì)胞白血病貧血的定義單位容積內(nèi)的紅細(xì)胞數(shù)，血紅蛋白，和紅細(xì)胞壓積低于正常值下限，稱貧血。Hb: 小于120g/L（男） 110g/L(女)貧血分類按形態(tài)1 正細(xì)胞正色素：急性失血性。2 大細(xì)胞性貧血：營(yíng)養(yǎng)性巨幼貧。3 小細(xì)胞低色素：缺鐵性貧血。 4 單純小細(xì)胞性貧血：慢性炎癥。缺鐵性貧血 -造血原料缺乏 病 因生理需要不足：嬰幼兒、兒童、青少年，妊娠中、晚期及哺乳期。鐵攝入減少和吸收障礙：偏食、慢性腹瀉、胃次全切除術(shù)吸收不良。慢性失血鐵丟失過多：月經(jīng)過

2、多、子宮肌瘤、功能性出血、痔瘡、潰瘍病出血、寄生蟲。臨床表現(xiàn)面色蒼白、乏力、頭暈、眼花、耳鳴、食欲不振。異食癖: 多見于兒童, 喜食生米、泥土、煤塊等。毛發(fā)、皮膚干燥無光澤, 指甲變平或出現(xiàn)反甲，舌炎、口角炎。 實(shí)驗(yàn)室檢查血像血紅蛋白測(cè)定、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞壓積均低于正常值.小細(xì)胞低色素：MCV小于80fl,MCH小于27pg.白細(xì)胞和血小板數(shù)目一般正常.紅細(xì)胞大小不等以小細(xì)胞為主中心淡染區(qū)增大 生化和骨髓像血清鐵、血清鐵蛋白, 均明顯低于正常。骨髓象: 紅細(xì)胞增生旺盛, 體積小。骨髓鐵染色, 含鐵血黃素顆粒和鐵粒幼細(xì)胞消失。治 療口服或深部肌肉注射鐵劑硫酸亞鐵0.3，3次/日，或琥珀酸亞鐵0

3、.1,3次/日。右旋糖苷鐵深部肌肉注射。治 療鐵劑, 口服鐵劑57 天后, 網(wǎng)織紅細(xì)胞開始升高, 10 天達(dá)高峰, 可達(dá)6% 8% , 以后又降至正常范圍。半月以后血紅蛋白上升，一到兩個(gè)月以后達(dá)正常水平。血紅蛋白正常后繼續(xù)服用至血清鐵達(dá)50微克/L。缺鐵性貧血例一男，23歲，痔瘡。Hb:40g/L, WBC, Plat 正常。小細(xì)胞低色素（MCV67f l）。鐵劑2個(gè)月，Hb接近正常。缺鐵性貧血例二男，20歲，發(fā)育遲緩。自訴從小經(jīng)常嘔吐，貧血。 Hb:51g/L, WBC, Plat 正常。小細(xì)胞低色素（MCV60f l）。胃鏡示十二指腸狹窄。十二指腸空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)。鐵劑3個(gè)月，Hb接近正常。

4、 營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血 造血原料缺乏缺乏原因葉酸缺乏為主，山西、陜西、河南發(fā)病率高，與飲食和烹調(diào)習(xí)慣有關(guān)。胃腸道疾患最多見, 如萎縮性胃炎、胃大部分切除術(shù)后、胃癌、小腸吸收功能不良。酗酒，某些藥物可影響維生素B12吸收。生長(zhǎng)發(fā)育期兒童青少年和妊娠期婦女。發(fā)生機(jī)制 臨床表現(xiàn)起病緩慢、隱匿, 貧血癥狀逐漸加重。嚴(yán)重者可伴有白細(xì)胞和血小板減少。部分病人可有高膽紅素血癥和輕、中度黃疸。 臨床表現(xiàn)消化系統(tǒng)舌面光滑鮮紅色, 舌乳頭萎縮, 呈鏡面舌。反復(fù)發(fā)作的舌炎。食欲不振，偶有腹脹、腹瀉、便秘。 臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：四肢麻木、感覺障礙，步態(tài)不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)，肌張力增加，行走困難。小兒及老年人常表現(xiàn)

5、為精神異常, 如無欲狀、嗜睡、易激動(dòng)以至精神失常。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有時(shí)發(fā)生在貧血之前。 實(shí)驗(yàn)室檢查-血象骨髓象血象典型者為大細(xì)胞正色素型貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蜉p度增高。白細(xì)胞和血小板輕度或中度減少。粒細(xì)胞核腫脹呈巨型改變, 分葉過多。若5 葉以上 35%或6 葉以上占1% , 均提示早期巨幼細(xì)胞貧血可能。骨髓象有核細(xì)胞明顯增生, 特別是紅系增生顯著, 呈明顯巨幼細(xì)胞類型。粒系出現(xiàn)巨桿狀核、晚幼及中幼粒細(xì)胞。 實(shí)驗(yàn)室檢查-生化指標(biāo)胃液檢查多數(shù)為胃酸及胃液分泌均減低。胃鋇餐透視及胃鏡檢查胃粘膜呈萎縮性變化。胃鏡可見胃粘膜蒼白及萎縮。活組織檢查為壁細(xì)胞減少或消失。生化檢查 血清間接膽紅素常偏高。 血清葉

6、酸、維生素B12測(cè)定是診斷葉酸、維生素B12缺乏的可靠診斷依據(jù)。治 療葉酸片：510mg,一天三次，直到血紅蛋白恢復(fù)正常。維生素B12針：100mg,每天一次，直到血紅蛋白正常。惡性貧血或胃切除者需終身維持。 100mg一月一次。典型病例女， 高中生，住校。長(zhǎng)期吃零食。面黃乏力，貧血伴白細(xì)胞血小板減少。MCV110fl.葉酸，B12應(yīng)用2個(gè)月改善。 貧 血 小 結(jié)明確診斷，缺啥補(bǔ)啥。找出病因，及時(shí)去除。 特發(fā)性（免疫性）血小板減少性紫癜idiopathic thrombocytopenic purpuraITP特發(fā)性（免疫性）血小板減少性紫癜機(jī)體免疫異常導(dǎo)致血小板破壞增加和生成障礙急性型多見于

7、兒童，慢性型多見于成人，女性多見(Kaushansky. Thrombopoietin: the primary regulator of platelet production. Blood 1995;86:419)Regulation of Platelet Production Autoantibody mediated platelet clearance體液免疫因素-PAIgG血小板相關(guān)免疫球蛋白（Platelet-associated immunoglobulin，PAIg）Brone報(bào)道95%ITP患者有IgG抗體，僅15%單獨(dú)存在IgM抗體血小板膜糖蛋白（glycoprotei

8、n，GP）特異性自身抗體，抗體針對(duì)的靶抗原位于GPIIb/IIIa和GPIb/IX體液免疫因素-脾臟ITP患者血小板自身抗體產(chǎn)生的主要場(chǎng)所在脾臟。用Cr51或In111標(biāo)記血小板，發(fā)現(xiàn)破壞血小板的主要器官在脾臟、肝臟和骨髓，脾臟是破壞血小板的主要場(chǎng)所。在脾臟切除后，肝臟和骨髓即成為主要場(chǎng)所。至少2次化驗(yàn)血小板計(jì)數(shù)減少。脾臟一般不增大。骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙。排除其它繼發(fā)性血小板減少癥，如：假性血小板減少、先天性血小板減少、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、藥物誘導(dǎo)的血小板減少等。診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查 國(guó)內(nèi)ITP的診斷標(biāo)準(zhǔn)MAIPA法檢測(cè)抗原特異性自身抗體，可以鑒別免疫性與非

9、免疫性血小板減少。血小板生成素（TPO）可以鑒別血小板生成減少（TPO水平升高）和血小板破壞增加（TPO正常），從而有助于鑒別ITP與不典型再障或低增生性MDS。幽門螺桿菌檢測(cè)、HIV、HCV診斷ITP的特殊實(shí)驗(yàn)室檢查MAIPA原理羊抗鼠IgGMoAb-GPGP自身抗體IgG-GP人抗鼠IgG酶標(biāo)二抗酶標(biāo)二抗TPO血清濃度檢測(cè) 用于鑒別診斷：血小板生成減少：high TPO level血小板破壞增加 ：normal TPO levelAA和ITP患者血小板生成素水平Hou et al. Br J Haematol 1998;101:420-424Copyright 2009 American

10、Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Cines, D. B. et al. Blood 2009;113:6511-6521Figure 1 Estimated fraction of the various forms of secondary ITP based on clinical experience of the authors ITP鑒別診斷免疫性：繼發(fā)性血小板減少如SLE等。非免疫性：再障，MDS等。與葉酸B12缺乏、酒精性血小板減少鑒別。與病毒感染引起的血小板鑒別。惡性腫瘤引起的血小板減少假性血小板減

11、少癥EDTA相關(guān)。 與SLE鑒別一例楊ml，女，18歲6年血小板減少診斷為ITP，激素治療后好轉(zhuǎn)。半年前出現(xiàn)面部紅斑，腎功能損害?？购丝贵w抗雙鏈DNA抗體陽(yáng)性。 與SLE鑒別SLE常伴有血小板減少，部分患者以血小板減少為首發(fā)癥狀，以后才出現(xiàn)SLE的典型癥狀。所以疑診ITP的患者，尤其是女性，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體等試驗(yàn)。 與早期再障鑒別一例女，18歲血小板零骨髓增生活躍，骨髓巨核細(xì)胞零。三周后逐漸出現(xiàn)血紅蛋白逐漸下降。后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。骨髓像：增生極度低下。 ITP治療 ITP治療方案腎上腺皮質(zhì)激素強(qiáng)地松: 1mg/kg,口服 4周無效建議減量至停用地塞米松: 40mg*4d口

12、服或靜脈滴注。急救:血小板輸注、大劑量靜脈用免疫球蛋白。 標(biāo)準(zhǔn)劑量或大劑量甲強(qiáng)龍。其他二線治療。 ITP治療原則治療目的是使血小板水平提高到安全水平，而非達(dá)到正常避免過度治療，計(jì)數(shù)30109/L即可血小板安全值（歐洲ITP診療指南）拔牙/補(bǔ)牙30109/L小手術(shù)50109/L, 大手術(shù)80109/L正常分娩50109/L, 剖腹產(chǎn)80109/LITP治療新理念傳統(tǒng)的治療目標(biāo)是使大多數(shù)患者的血小板計(jì)數(shù)達(dá)到正常值或接近正常?？诜?biāo)準(zhǔn)量激素起效后緩慢減量，而且長(zhǎng)期激素維持用藥。標(biāo)準(zhǔn)劑量激素起效后快速減量至維持量，一般15mg以下。新的方法包括：沖擊劑量的地塞米松40mg*4d新的藥物利妥昔單抗，促血

13、小板生成素受體激活劑。新近研究表明，在診斷時(shí)即給予積極的治療可能改變ITP的自然病程，指出在制定治療方案時(shí)，將生存質(zhì)量納入考慮范圍非常重要。 成人初診ITP的一線治療選擇 （美國(guó)）推薦的治療策略近似的治療有效率近似的治療有效時(shí)間毒性持續(xù)有效的時(shí)間皮質(zhì)類固醇地塞米松40mg/d4d每2-4周一次共1-4周期達(dá)90%患者初始時(shí)即有效數(shù)天到數(shù)周因使用時(shí)間長(zhǎng)度而不同：情緒波動(dòng)，體重增加，易怒，焦慮，失眠，庫(kù)欣面容，水牛背，糖尿病，體液潴留，骨質(zhì)疏松，皮膚變薄，脫發(fā)，高血壓，胃腸不適和潰瘍，免疫抑制，精神病，白內(nèi)障，機(jī)會(huì)性感染，腎上腺功能不全；高血壓，焦慮。對(duì)相同劑量的耐受性降低。使用短期療法時(shí)不良反應(yīng)

14、率可能降低。有效率高達(dá)50%-80%，達(dá)80%應(yīng)用3-6周期（在2-5年隨訪中）甲基潑尼松龍30mg/kg/d7d高達(dá)95%4.7d vs 8.4d(大劑量甲基潑尼松龍HDMPvs 潑尼松)23%患者在39個(gè)月仍有穩(wěn)定的血小板計(jì)數(shù)（50109/L）潑尼松0.5-2mg/kg/d2-4w70%-80%患者初始時(shí)即有效數(shù)天到數(shù)周仍不確定：估計(jì)10年無病生存率為13%-15%抗Rh（D）免疫球蛋白50-70ug/kg初始有效率與IVIG相似（劑量依賴性）4-5d常見：溶血性貧血（劑量限制性毒性），發(fā)熱/寒戰(zhàn)罕見：血管內(nèi)溶血，彌散性血管內(nèi)凝血，腎衰竭，罕見死亡多持續(xù)3-4周，但有些可持續(xù)數(shù)月靜脈丙種免

15、疫球蛋白（IVIG）0.4g/kg/d5d或1g/kg/d1-2d 達(dá)80%患者初始時(shí)即有效；半數(shù)患者達(dá)到正常的血小板計(jì)數(shù)快速；大多在24h起效；典型者2-4d頭痛常見：常為中度但有時(shí)嚴(yán)重短暫的中性粒細(xì)胞減少，腎功能不全，無菌性腦膜炎，血栓形成，發(fā)熱，寒戰(zhàn)，乏力，惡心，腹瀉，血壓變化，心動(dòng)過速IVIG的制備可能含有小量的IgA，在缺乏IgA患者偶爾可導(dǎo)致過敏樣反應(yīng)；可使用去除IgA的IVIG通常短暫；血小板計(jì)數(shù)在治療后2-4周回到治療前的水平；少數(shù)人可持續(xù)數(shù)月 成年ITP的二線及三線治療選擇 推薦的治療策略近似的治療有效率近似的治療有效時(shí)間毒性持續(xù)有效的時(shí)間硫唑嘌呤1-2mg/kg（最大量：1

16、50mg/d）可達(dá)2/3患者；一些報(bào)道為40%慢；可能需要持續(xù)使用3-6月發(fā)生率的且一般輕微：虛弱、多汗、轉(zhuǎn)氨酶升高、嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少伴感染、胰腺炎1/4患者停止治療后可持續(xù)緩解環(huán)孢素A 5mg/kg/d6d繼而2.5-3mg/kg/d（血液濃度控制在100-200ng/ml）劑量依賴性。小部分可達(dá)50%-80%3-4周在大多病人，以下情況可不同程度出現(xiàn)，中度但短暫：血肌酐升高、高血壓、乏力、感覺異常、齒齦增生、肌痛、消化不良、多毛、震顫超過一半的治療有效者需小劑量維持緩解（至少兩年）環(huán)磷酰胺（1-2mg/kg每日口服至少16周）或靜脈（0.3-1g/m2每2-4周給予1-3劑）24%-85

17、%1-16周多數(shù)輕度到中度：中性粒細(xì)胞減少、急性深靜脈血栓、惡心、嘔吐達(dá)50%持續(xù)緩解達(dá)那唑200mg 每天2-4次67%完全或部分緩解；一些報(bào)道為40%3-6月常見的副作用：痤瘡、面部多毛、膽固醇增高、閉經(jīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高46%可在中位期11945月內(nèi)持續(xù)緩解，其達(dá)那唑中位治療時(shí)間為37月氨苯砜 75-100mg有效率達(dá)50%3周常見但可治療/可逆：腹脹、厭食、惡心、高鐵血紅蛋白尿、G6PD缺乏者的發(fā)生溶血性貧血2/3治療有效者結(jié)束治療后可持續(xù)緩解霉酚酸酯 100mg，每日2次，至少3-4周達(dá)75%；完全緩解率達(dá)45%4-6周輕微而不常見：頭痛（最常見且為劑量限制性）、背痛、腹脹、厭食、惡心中斷

18、治療后僅維持很短時(shí)間 成年ITP的二線及三線治療選擇 推薦的治療策略近似的治療有效率近似的治療有效時(shí)間毒性持續(xù)有效的時(shí)間利妥昔單抗375mg/ m2/w4（更低劑量也可能有效）60%；完全緩解率達(dá)40%1-8周發(fā)生率低，常為輕度到中度，初次輸注時(shí)發(fā)熱/寒戰(zhàn)，皮疹，或喉部瘙癢更多嚴(yán)重反應(yīng)包括血清病和（罕見）支氣管痙攣，過敏反應(yīng)，肺栓塞，腎動(dòng)脈痙攣，感染，丙肝病毒活動(dòng)導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎進(jìn)展。罕見進(jìn)行性的多病灶白質(zhì)腦病15%-20%治療有效者在3-5年可持續(xù)緩解。治療有效者可能在數(shù)月到數(shù)年后需要再治療脾切除術(shù)80%有效；近2/3可持續(xù)有效1-24天出血，胰周血腫，膈下膿腫，傷口感染，死亡，肺炎球菌感染，

19、發(fā)熱，嚴(yán)重的敗血癥，血栓形成近2/3患者在5-10年無需任何后續(xù)治療可持續(xù)緩解TPO受體激動(dòng)劑Eltrombopag 25-75mg每日口服血小板水平升高（血小板計(jì)數(shù)在研究的第43天50109/L）：50mg劑量組達(dá)70%，75mg劑量組達(dá)81%在第15天，超過80%接受50mg或75mg劑量Eltrombopag的患者血小板數(shù)增加至少20%患者發(fā)生不良反應(yīng)：頭痛治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件：13%出現(xiàn)骨髓網(wǎng)硬蛋白增加，中斷治療導(dǎo)致血小板進(jìn)一步減少，血栓，肝功異常繼續(xù)應(yīng)用該藥，可達(dá)1.5年TPO受體激動(dòng)劑Romiplostim 1-10ug/kg每周皮下注射總有效率：非脾切組：88%；脾切組：79%

20、1-4周（血小板數(shù)50109/L）至少20%患者發(fā)生不良反應(yīng)：頭痛，乏力，鼻出血，關(guān)節(jié)痛和挫傷（發(fā)生率和安慰劑組相似）治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件：骨髓網(wǎng)硬蛋白增加，中斷治療導(dǎo)致血小板進(jìn)一步減少，血栓繼續(xù)應(yīng)用該藥，可達(dá)4年長(zhǎng)春堿類：長(zhǎng)春新堿總劑量6mg（每周1-2mg輸注）；長(zhǎng)春堿總劑量30mg（每周10mg輸注），在一些病人，長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿可任選其一輸注差別較大，10%-75%可獲短暫療效5-7天神經(jīng)病變，特別是對(duì)老年人反復(fù)多次應(yīng)用的；中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱，輸注部位炎癥/血栓性靜脈炎9名患者中6人可在3-36月（平均10月）的長(zhǎng)期治療后，血小板計(jì)數(shù)正常大劑量地塞米松聯(lián)合靜丙一例男，45歲，2011

21、年5月突然出現(xiàn)皮膚大片瘀斑，口腔血泡，血小板1x109/L。治療：地塞米松 40mg d14D1: plat 5x109/LD2: plat 8x109/LD3: plat 20 x109/LD4: plat 50 x109/LD14：靜脈丙球：0.4/kg/L停激素，口服達(dá)那唑到目前血小板仍正常大劑量地塞米松國(guó)外報(bào)道一個(gè)試驗(yàn)中，單療程地塞米松40mg/d應(yīng)用4天，使50%初診成人達(dá)到持續(xù)緩解。另一個(gè)研究中，每14天給予地塞米松一周期共4周期可得到86%有效率，其中74%患者達(dá)到中位緩解期為8個(gè)月的完全緩解。Francesco Zaja M.D.Clinica EmatologicaUnive

22、rsity of Udine, Italy.ML18542 研究 地塞米松+美羅華 VS 地塞米松用于治療初治的成年特發(fā)性血小板減少性紫癜 (ITP)患者全球第一項(xiàng)美羅華治療ITP的隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究美羅華治療ITP 一例李junqing，女，74歲難治性ITP，血小板多次化驗(yàn)“零”美羅華100mg，每周一次，一月后血小板5千。又用兩次，血小板5萬?？诜_(dá)那唑。半年后血小板11萬。持續(xù)緩解達(dá)2年。 ITP 小 結(jié)明確診斷，排除繼發(fā)。新的理念，長(zhǎng)期緩解。大量激素，難治新藥。 再生障礙性貧血診療 Aplastic Anemia 化學(xué)、物理、生物及原因不明引起的骨髓造血功能衰竭以造血干細(xì)胞損傷

23、(衰竭)、外周血全血細(xì)胞減少為特征的疾病。 背景資料1888年，Ehrlich報(bào)告一20歲懷孕女性患者貧血、高熱、嚴(yán)重出血。尸檢：大部分骨髓呈黃色脂肪骨髓。1904年，Chauffand提出再障名稱。再障病因和發(fā)病機(jī)理 病 因原發(fā)性：繼發(fā)性：藥物（氯霉素等）化學(xué)物質(zhì)（苯、二甲苯等）病毒：肝炎病毒、病毒 電離輻射發(fā)病機(jī)理 (種子土壤蟲子學(xué)說)造血干細(xì)胞缺陷：減少,-，CFU-，CFU-E減少。造血微環(huán)境： 不肯定（基質(zhì)細(xì)胞、微循環(huán)異常免疫反應(yīng)損傷干細(xì)胞：異常T細(xì)胞分泌過多如，。異常免疫反應(yīng)損傷干細(xì)胞， 臨床表型分型和實(shí)驗(yàn)室檢查 臨床表現(xiàn)與分型急性再障：發(fā)病急，貧血呈進(jìn)行性加劇，嚴(yán)重感染，內(nèi)臟出血

24、。病程短（數(shù)月） 。慢性再障：貧血重，但感染出血輕（一般皮膚黏膜出血）。較緩和病程長(zhǎng)（數(shù)年）。急性或重癥再障: 中性粒500mm3 血小板2萬mm3 骨髓增生重度減低 重重型再障：中性粒200mm3。實(shí)驗(yàn)室檢查：血象 全血細(xì)胞減少（白、紅、板） 早期僅有一系或兩系細(xì)胞減少 網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少 分類：淋巴細(xì)胞相對(duì)增多 外周血中無幼稚細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室檢查：骨髓象急性再障：血稀水樣或大量脂肪。多部位穿刺增生極度低下。三系造血細(xì)胞明顯減少，非造血細(xì)胞相對(duì)增多慢性再障：油花樣。三系細(xì)胞減少，增生低下。如有增生灶則增生活躍 需有：巨核細(xì)胞減少或?yàn)榱恪?非造血細(xì)胞增多。正常/再障髓像（低倍） 正常髓像再障髓像正

25、常/再障髓像（高倍）正常再障 正常和再障骨髓小粒 正常骨髓小粒再障骨髓小粒 國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn) 全血細(xì)胞減少； 一般無脾腫大； 骨髓至少一個(gè)部位增生減低或嚴(yán)重減 低, 如活躍，須有巨核減少，骨髓非造 血細(xì)胞增多。 除外引起全血細(xì)胞減少的其他疾病， PNH、MDS、急造停、MF、AL、惡組； 一般抗貧血治療無效； 診斷是否、輕重兩個(gè)重要點(diǎn)多部位穿刺（包括胸骨）動(dòng)態(tài)觀察血象4-6周再障的治療 急性（重型）再障的治療BMT：Bone Marrow TransplantationATG: Anti-Thymocyte GlobulinPassweg, J. R. et al. Hematology 2010

26、;2010:36-42異基因造血干細(xì)胞移植美國(guó)西雅圖Fred Hutchison CenterHLA相合，同胞獻(xiàn)髓 療效90%“與時(shí)間賽跑”準(zhǔn)備移植 抗胸腺細(xì)胞球蛋白 (Anti-Thymocyte Globulin)機(jī)理: ATGT cellsstem cells補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒作用, 破壞T細(xì)胞。 ATG具體應(yīng)用每天給藥：2.5-5mg/kg/d 平均分到 1000ml NS中 ivgtt 12-16hour 同時(shí) 強(qiáng)的松1mg /kg/d療程：5天 ATG治療重型再障一例李xingli, 男，42歲2011年4月5日入我院, WBC0.8X109/L, Plat 10X109/L, Hb

27、70g/L ，BM 胸骨髂骨均增生極度低下。CSA+康力龍治療，積極HLA配型準(zhǔn)備移植。三周后病情加重，發(fā)熱40度，咽部疼痛，血常規(guī)WBC0.2X109/L, Plat 5X109/L, Hb 60g/L4月19日開始應(yīng)用ATG；每天給藥：2.5mg/kg/d 500ml NS中 ivgtt 6-8 hour。 用5天。CSA 3mg/d, 持續(xù)用。5月25日，WBC0.8X109/L, Plat 15X109/L, Hb 60g/L其間持續(xù)高熱，咽部炎癥，美平，萬古霉素，伏立康唑，體溫仍不穩(wěn)定，波動(dòng)3738度6月20日，WBC 1.4X109/L, Plat 83X109/L, Hb 80g

28、/L，體溫完全正常?，F(xiàn)在血象基本正常。 環(huán)孢素（CSA）連同ATG應(yīng)用環(huán)孢素作用機(jī)理：抑制IL-2產(chǎn)生。用量：3-5mg/kg/d p.o. 血象穩(wěn)定12個(gè) 月后逐漸減量CsA療程及減量快慢影響SAA患者生存及復(fù)發(fā)率Passweg, J. R. et al. Hematology 2010;2010:36-42 Survival at 10 years after immunosuppression as first-line treatment strategy in 3202 patients treated between 1975 and 2009 by decade (1970s,

29、1980s, 1990, and 2000s), and reported to the EBMT database 慢性再障治療藥物雄激素類：康力龍、安雄、達(dá)那唑免疫抑制劑：環(huán)孢素足量，足時(shí)間。副作用：肝腎功能損害，多毛，牙齦增生。 再 障 小 結(jié)明確診斷，區(qū)別輕重。重型治療：BMT或ATG。輕型治療：雄激素和CSA。急性白血病概述 造血系統(tǒng)的惡性腫瘤干(祖)細(xì)胞的惡性病變克隆增殖性疾病什么是白血病leukemia急性白血病骨髓像正常骨髓像 慢性白血病-骨髓像按白血病細(xì)胞成熟程度急性白血病: 原始或早幼細(xì)胞增生為主慢性白血病: 中、晚幼細(xì)胞或接近成熟細(xì)胞增生為主按白血病細(xì)胞成熟程度急性白血病

30、慢性白血病1.電離輻射2.化學(xué)物質(zhì)和藥物3.病毒4.遺傳病因?電離輻射化學(xué)物質(zhì)和藥物苯及其苯的同類物烷化劑乙雙嗎啉、乙亞胺 病 毒 因 素C型RNA腫瘤病毒的RNADNA宿主DNA逆轉(zhuǎn)錄酶整合遺 傳 因 素先天性疾病有較高發(fā)病率同卵雙胎之一20%非同卵雙胎高于常人5倍四大臨床表現(xiàn)3.貧血1.發(fā)熱4.浸潤(rùn)2.出血淋巴結(jié)腫大肝脾腫大 ALL皮膚浸潤(rùn) M4，M5神經(jīng)系統(tǒng) ALL，M2,M4，M5骨關(guān)節(jié)痛 胸骨壓痛其它部位 心，肺等浸潤(rùn)表現(xiàn)血 象貧血，正細(xì)胞正色素白細(xì)胞，質(zhì)和量的異常血小板，早期可正常，晚期明顯減少骨 髓增生明顯活躍至極度活躍白血病細(xì)胞20%紅系巨核系明顯減少組織化學(xué)染色白血病(診斷)

31、分型FAB：France-America-BritainMIC：Morphology-Immunology- CytogeneticsWHO：World Health Organization形態(tài)學(xué)加免疫組化分型 M1M5 CD13， CD14, CD15, CD33，CD68ALL-B CD19,CD20ALL-T CD7,CD2,CD5, CD4,CD8免疫學(xué)檢查Ph 染色體- 46XY，t(9;22)922細(xì)胞遺傳學(xué)檢查細(xì)胞遺傳學(xué)分子生物學(xué)檢查傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)：采用直接顯帶技術(shù)如果只檢查20個(gè)中期分裂象熒光原位雜交（FISH）：用 bcr-abl特異性探針間變期FISH更加敏感，可以一

32、次性輕松分析大于500個(gè)分裂象Q-RT-PCR：定量檢測(cè)bcr-abl融合基因mRNA 支持治療 靶向治療 化療 造血干細(xì)胞移植治療方法感染的病原體細(xì)菌、真菌病毒、結(jié)核、卡氏肺囊蟲抗感染四大法寶粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）大劑量丙球廣譜抗生素（碳青霉烯類）廣譜抗真菌藥（伏立康唑，伊曲康唑）常用的白血病化療藥物抗代謝藥 阿糖胞苷Ara-C烷化劑 環(huán)磷酰胺CTX抗腫瘤植物藥 長(zhǎng)春新堿VCR抗腫瘤抗生素 柔紅霉素DNR酶類 左旋門冬酰胺酶ASP 激素類 強(qiáng)的松PDN 誘導(dǎo)分化類 全反式維甲酸ATRA其它 羥基脲HU急性白血病治療的兩個(gè)階段誘導(dǎo)緩解緩解后的治療誘導(dǎo)緩解緩解后治療急性髓系白血病治療步

33、驟鞏固治療維持治療強(qiáng)化治療大劑量化療造血干細(xì)胞移植(主要是M3)鞏固治療AML的治療(1)誘導(dǎo)緩解DA3+7方案 （CR率5580%）DNR 3045mg/m2 iv d1-3Ara-C 100200mg/m2 h d1-7AML的治療(2)緩解后治療大劑量Ara-C、VM26+Ara-C交替強(qiáng)化3個(gè)療程可不再維持治療 Regimen For Refractory Relapse Leukemia FLAG: fludarabin, High dose Ara-CModified G-CSF priming regimen for RR AML Acr+Ara-C+G-CSF 114天或更長(zhǎng)G

34、-CSF 150/300 ug/d Acr 20mg/d (14; 811)Ara-C 10 15mg/m2 q12hG-CSFCAG priming regimen for relapsed and refractory AML-Japanese Yamada K Leukemia. 1995 Jan;9(1):10-4HHr+Ara-C+G-CSF 114天或更長(zhǎng)G-CSF 150/300 ug/d HHr 12mg/d114Ara-C 10 15mg/m2 q12hG-CSFCHG priming regimen for relapsed and refractory AML-Chine

35、se Chen L, Yin Q, Mi R, Wei X. CHAG priming regimen containing of cytarabine, aclacinomycin homoharringtonine and G-CSF for relapsed refractory acute myelogenous Leukemia: a modified combination chemotherapeuticcombination. Leuk Lymphoma. 2013 Mar 8. Epub ahead of print Acr+HHr+Ara-C+G-CSF 114天(28天)

36、G-CSF 150/300 ug/d Acr 20mg/d (14; 811)HHr 2mg d114Ara-C 10 15mg/m2 q12hG-CSFCHAG priming regimen for relapsed and refractory AMLCHAG for refractory AMLChen Xiaodong，male，30 y，M2DAx1，NRFLAGx1，NR Myeloblast is still 17%CHAGx1，CR。臍 血骨 髓動(dòng)員后外周血造血細(xì)胞移植白血病再生障礙性貧血自身免疫性疾病某些惡性實(shí)體瘤20世紀(jì)中葉生命科學(xué)的里程碑 腎 臟 移 植 骨 髓 移 植

37、墨里Joseph E. Murray美國(guó)波士頓Peter Bent Brigham醫(yī)院1919年- 托馬斯E. Donnall Thomas美國(guó)波士頓Peter Bent Brigham醫(yī)院1920年- 骨髓移植外周血干細(xì)胞移植骨髓和干細(xì)胞采集1989年完成的河南醫(yī)科大學(xué)首例MAC預(yù)處理自體骨髓移植1998年4月，我國(guó)第一例同胞臍血干細(xì)胞移植治療急性白血病獲得成功2003年我省首例非血緣臍血干細(xì)胞移植治療急性白血病成功 白血病 小 結(jié)明確診斷，正確分型。判斷預(yù)后，選擇治療。急性早幼粒細(xì)胞白血病 診斷治療進(jìn)展 急性早幼粒細(xì)胞白血病特征AML 10-15%。臨床表現(xiàn)：血細(xì)胞減少和凝血異常。異常早幼

38、粒細(xì)胞增生。對(duì)蒽環(huán)類藥物非常敏感。對(duì)全反式維甲酸特效。早期死亡和復(fù)發(fā)是兩個(gè)難題。AML的FAB分型M1 急性微分化型原始粒細(xì)胞白血病M2 急性部分分化型原始粒細(xì)胞白血病M3 急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）M4 急性粒-單細(xì)胞白血病 M5 急性單核細(xì)胞白血病M6 急性紅白血病M7 急性巨核細(xì)胞白血病AML的WHO分類 伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML一、AML伴有t（8；21）（q22；q22），（AML1/ETO）二、AML伴有inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22），（CBF/MYHII）三、APL伴有t（15；17）（q22；q12）或（PML/RAR）及其變異型四、A

39、ML伴有11q23（MLL）異常伴有多系發(fā)育異常AML一、繼發(fā)于MDS或MDS/MPD二、無先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個(gè)或2個(gè)以上系別中發(fā)育異常的細(xì)胞 至少占該系的50%治療相關(guān)性AML和MDS一、烷化劑相關(guān)型二、拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型）三、其他急性早幼粒細(xì)胞白血病 M3a 粗顆粒型M3b細(xì)顆粒型POX染色強(qiáng)陽(yáng)經(jīng)典： 大多數(shù)（80%）粗顆粒型， 變異形： 細(xì)顆粒 1520%少見： 嗜堿變異形（胞漿嗜堿，核/漿 比值高，顆粒無或稀少）狹義概念：急性早幼粒細(xì)胞白血病伴有t (15; 17)(q22;q21)或PML/RAR 急性早幼粒細(xì)胞白血病 ANLL-M3 急

40、性早幼粒細(xì)胞白血病原理 化 療七十年代： DACR 50-60%八十年代： DACR 70-80%治療失敗：初期：出血加重 骨髓抑制期： 感染 耐藥： 10%20%患者全反式維甲酸(ATRA)誘導(dǎo)分化治療急性早幼粒細(xì)胞白血病 優(yōu)點(diǎn)： 緩解率高，凝血異常快速改善缺點(diǎn)： ATRA綜合癥 耐藥（單一ATRA 、ATRA+化療維持）誘導(dǎo)分化治療的背景1980年，Breitman 等報(bào)道，維甲酸可以誘導(dǎo) HL-60細(xì)胞株分化成熟。1983-1984年，國(guó)外學(xué)者嘗試用維 A酸（13-cRA）治療APL。1986年，上海血液學(xué)研究所采用全反式維 A酸（ATRA）治療APL取得了極大的成功。（Blood, 1

41、988, 72(2):567-572)火 花Flynn PJ, Miller WJ, Weisdorf DJ, Arthur DC, Brunning R, Branda RF. Retinoic acid treatment of acute promyelocytic leukemia: in vitro and in vivo observations. Blood. 1983 Dec;62(6):1211-7. Sampi K, Honma Y, Hozumi M, Sakurai M. Discrepancy between in-vitro and in-vivo inductio

42、ns of differentiation by retinoids of human acute promyelocytic leukemia cells in relapse. Leuk Res. 1985;9(12):1475-8. Huang ME, Ye YC, Chen SR, Chai JR, Zhoa L, Gu LJ, Wang ZY. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood. 1988 Aug;72(2):567-72. (1986 Chin