化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則

1、化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第1頁(yè)31劑型選擇2處方研究制劑工藝研究4藥品包裝材料（容器）選擇制劑研究基礎(chǔ)內(nèi)容5質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第2頁(yè)劑型定義劑型是將藥品加工制成適合于疾病診療、治療或預(yù)防需要不一樣給藥形式，也稱藥品劑型，如片劑、軟膏劑、注射劑等。 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第3頁(yè)劑型主要性改變藥品作用性質(zhì)：有些藥品制成液體制劑后因?yàn)樗舛环€(wěn)定，所以宜采取固體制劑。 調(diào)整藥品作用速度：急診患者需藥效快速，宜采取注射劑、氣霧劑等。降低藥品毒副作用: 紅霉素在胃酸中分解并刺激性較大，制備腸溶制劑能夠克服上述問(wèn)題。提升藥

2、品治療效果:如胰島素等多肽類(lèi)藥品在胃腸道中受到酶破壞而被分解，鏈霉素在胃腸道中不吸收，這類(lèi)藥適合制備注射劑。化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第4頁(yè)按形態(tài)分類(lèi)1、液體劑型 如芳香水劑、溶液劑、 注射劑、合劑等。2、固體劑型 如散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊 劑、片劑等。3、半固體劑型 如軟膏劑、糊劑等。4、氣體劑型 氣霧劑、吸入劑等。化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第5頁(yè)按分散系統(tǒng)分類(lèi)1、溶液型 芳香水劑、溶液劑、糖漿劑、甘油劑、 醑劑、 注射劑。2、膠體溶液型 膠漿劑、火棉膠劑、涂膜劑。3、乳劑型 口服乳劑、靜脈注射乳劑、個(gè)別搽劑。4、混懸劑 合劑、洗劑、混懸劑。5、氣體分散劑 氣霧劑。6、固體分散

3、劑 散劑、顆粒劑、丸劑、片劑。7微粒型：微囊、微球、脂質(zhì)體、納米囊、納米粒、 納米脂質(zhì)體，亞微乳化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第6頁(yè)按給藥路徑分類(lèi)1、經(jīng)胃腸道給藥劑型 溶液劑、乳劑、混懸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑。2、非經(jīng)胃腸道給藥劑型 注射給藥：注射劑、粉針劑、輸液劑 呼吸道給藥：噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑。 皮膚給藥：外用溶液劑、洗劑、貼劑。 粘膜給藥：滴眼劑、眼用軟膏、含漱劑、舌下含片。 腔道給藥：軟膏劑、栓劑、氣霧劑?；瘜W(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第7頁(yè)劑型選擇和設(shè)計(jì)依據(jù)藥品理化性質(zhì)和生物學(xué)特征1臨床用藥順應(yīng)性3其它方面：市場(chǎng)原因等4臨床治療需要2化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第

4、8頁(yè)劑型設(shè)計(jì)依據(jù)1.藥品理化性質(zhì)和生物學(xué)特征 藥品理化性質(zhì)和生物學(xué)特征是劑型選擇主要依據(jù)。比如對(duì)于在胃液中不穩(wěn)定藥品，普通不宜開(kāi)發(fā)為胃溶制劑。對(duì)一些穩(wěn)定性差宜在固態(tài)下貯藏藥品（如一些頭孢類(lèi)抗生素），在溶液狀態(tài)下易降解或產(chǎn)生聚合物，臨床使用會(huì)引發(fā)安全性方面問(wèn)題，不宜開(kāi)發(fā)注射液、輸液等溶液劑型?；瘜W(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第9頁(yè)2.臨床治療需要急癥、重癥 速效、長(zhǎng)久有效？（口崩，緩釋/控釋?zhuān)╅L(zhǎng)久用藥、短期用藥、一次性用藥特殊情況：吞咽難、不配合、難以抵達(dá)特殊病種：治療腫瘤時(shí)對(duì)安全性要求可能適當(dāng)降低 劑型設(shè)計(jì)依據(jù)化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第10頁(yè)3. 用藥順應(yīng)性普通特殊味覺(jué)藥 長(zhǎng)久用藥體積

5、不宜太大，或數(shù)量太多長(zhǎng)久用藥每日次數(shù)不宜太多長(zhǎng)久用藥不宜注射長(zhǎng)久用藥不宜特殊路徑吞咽困難：選擇口服溶液、泡騰片、分散片等劑型劑型設(shè)計(jì)依據(jù)化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第11頁(yè)4.其它方面：市場(chǎng)原因等市場(chǎng)需求，市場(chǎng)容量開(kāi)發(fā)難度，可行性，創(chuàng)新性開(kāi)發(fā)成本劑型設(shè)計(jì)依據(jù)化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第12頁(yè)處方研究普通標(biāo)準(zhǔn)及常見(jiàn)問(wèn)題分析處方研究包含 處方設(shè)計(jì)處方篩選和優(yōu)化處方確定處方組成考查化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第13頁(yè)（一）處方組成考查 1.原料藥：理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性 2.輔料：輔料選擇普通標(biāo)準(zhǔn)、相容性研 究、理化性質(zhì)以及合理用量范圍化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第14頁(yè)原料

6、藥理化性質(zhì) 原料藥理化性質(zhì)項(xiàng)目較多，其中一些理化性質(zhì)可能對(duì)制劑性能及制劑生產(chǎn)造成影響。 提議依據(jù)劑型特點(diǎn)及藥品給藥路徑，對(duì)原料藥相關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行了解，并經(jīng)過(guò)試驗(yàn)考查其對(duì)制劑影響。 eg : 原料藥粒度藥品溶解度、溶液混懸性、制劑含量均勻性產(chǎn)品生物利用度及臨床療效。化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第15頁(yè)1.理化性質(zhì)分配系數(shù)：適當(dāng)脂溶性有利于吸收 晶型、溶解、溶出、穩(wěn)定、吸收揮發(fā)性：粉體學(xué)：粒度，形態(tài)，流動(dòng)性，可壓性，吸濕性 等熔 點(diǎn): 溶解度：溶出速率：分子量:化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第16頁(yè)原料藥生物學(xué)性質(zhì) 原料藥生物學(xué)性質(zhì)包含對(duì)生物膜通透性，在生理環(huán)境下穩(wěn)定性，原料藥吸收、分布

7、、代謝、消除等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥品毒副作用及治療窗等。 對(duì)于生物學(xué)性質(zhì)了解，有利于制劑合理設(shè)計(jì)。 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第17頁(yè)原料藥相容性藥品藥品相容性 復(fù)方制劑研究中需要考慮問(wèn)題，初步可經(jīng)過(guò)影響原因試驗(yàn)考查藥品之間是否存在相互作用。 藥品輔料相容性：詳細(xì)見(jiàn)下文?；瘜W(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第18頁(yè)輔料作用有利于制劑形態(tài)形成：液體制劑中加入溶劑；片劑中加入稀釋劑、黏合劑；軟膏劑、栓劑中加入基質(zhì)等使制劑含有形態(tài)特征。使制備過(guò)程順利：液體制劑中加入助溶劑、助懸劑、乳化劑等；固體制劑中加入助留劑、潤(rùn)滑劑可改進(jìn)物料粉體性質(zhì)，使固體制劑生產(chǎn)順利進(jìn)行。提升藥品穩(wěn)定性：如化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定

8、性（助懸劑、乳化劑等）、生物穩(wěn)定劑（防腐劑）等。調(diào)整有效成份作用或改進(jìn)生理要求：如使制劑有速釋性、緩釋性、腸溶性、靶向性、熱敏性、生物黏附性、體內(nèi)可降解各種輔料；還有生理需求緩沖劑、等滲劑、矯味劑、止痛劑、色素等?；瘜W(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第19頁(yè)輔料選擇普通標(biāo)準(zhǔn) 輔料是主藥外一切物料總稱，是藥品制劑主要組成個(gè)別。其選擇可依據(jù)劑型特點(diǎn)及藥品給藥路徑需要進(jìn)行： （1）首先應(yīng)符合藥用要求。 （2）不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用。 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第20頁(yè)輔料與主藥相容性研究 研究路徑：（1）調(diào)研了解已經(jīng)明確存在輔料與輔料間、輔料與藥品間相互作用情況。（2）對(duì)于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，可

9、考慮進(jìn)行相容性研究。 eg：口服固體制劑，主、輔料以一定百分比混合，進(jìn)行影響原因試驗(yàn)，重點(diǎn)考查含量、相關(guān)物質(zhì)、外觀、色澤等改變?；瘜W(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第21頁(yè)輔料理化性質(zhì) 輔料理化性質(zhì)改變可能影響制劑質(zhì)量，包含分子量及其分布、取代度、粘度、粒度及分布、流動(dòng)性、水分、pH等。 eg: 稀釋劑粒度、密度改變固體制劑含量均勻性。 緩控釋制劑中控制藥品釋放高分子材料分子量、粘度改變藥品釋放行為。 依據(jù)給藥路徑和制劑特點(diǎn)，完善輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 為確保輔料質(zhì)量穩(wěn)定，選擇適宜供貨起源。 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第22頁(yè)輔料合理用量了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥路徑及在各種給藥路徑下合理用量范圍

10、。對(duì)一些不常見(jiàn)輔料，或輔料用量過(guò)大，超出常規(guī)用量且無(wú)文件支持，需進(jìn)行必要藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選取量下安全性。對(duì)于改變給藥路徑輔料，應(yīng)充分證實(shí)所用路徑及用量下安全性 。化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第23頁(yè)（二）處方設(shè)計(jì) 在前期對(duì)藥品和輔料相關(guān)研究基礎(chǔ)上，依據(jù)劑型特點(diǎn)及臨床應(yīng)用需要，結(jié)合工作實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，先設(shè)計(jì)幾個(gè)基礎(chǔ)合理處方，以制劑基礎(chǔ)性能為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行考查。 確定初步處方 明確影響制劑性能關(guān)鍵原因化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第24頁(yè)（三）處方篩選和優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，針對(duì)前期工作確定影響制劑性能關(guān)鍵原因，采取各種試驗(yàn)設(shè)計(jì)（比如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等）

11、，做深入優(yōu)化。 考查評(píng)價(jià)指標(biāo)包含制劑基礎(chǔ)性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)（影響原因試驗(yàn)、加速及長(zhǎng)久留樣試驗(yàn)、配伍試驗(yàn)），以及適當(dāng)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)?；瘜W(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第25頁(yè)（四）處方確定 制劑處方合理性最終需要依據(jù)臨床研究結(jié)果進(jìn)行判定。必要情況下，需依據(jù)臨床研究結(jié)果深入調(diào)整和優(yōu)化處方。 國(guó)外新藥研發(fā)數(shù)據(jù)顯示，幾乎沒(méi)有一個(gè)藥品期臨床研究時(shí)處方同上市產(chǎn)品處方一致。化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第26頁(yè)藥品包裝材料（容器）選擇藥品包裝材料和容器是藥品組成個(gè)別，分為直接接觸藥品包裝材料（以下簡(jiǎn)稱內(nèi)包裝）和外包裝材料。包裝主要起物流、傳遞信息和物理防護(hù)作用。 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第27頁(yè)常見(jiàn)

12、包裝材料：塑料化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第28頁(yè)常見(jiàn)包裝材料： :塑料化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第29頁(yè)塑料及其復(fù)合材料 :鋁塑泡罩包裝化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第30頁(yè)塑料及其復(fù)合材料 :復(fù)合膜條形包裝化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第31頁(yè)塑料及其復(fù)合材料 :輸液軟袋包裝化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第32頁(yè)玻璃：水針劑包裝化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第33頁(yè)玻璃：輸液瓶化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第34頁(yè)金屬軟管化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第35頁(yè)橡膠：丁基橡膠膠塞化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第36頁(yè)包裝材料選擇應(yīng)考慮以下方面1）包裝材料需有利于確保制

13、劑質(zhì)量，在一定時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。對(duì)于光照或高濕條件下不穩(wěn)定制劑，能夠考慮選擇避光或防潮性能好包裝材料。2）包裝材料和制劑應(yīng)有良好相容性，不與制劑發(fā)生不良相互作用。液體或半固體制劑可能出現(xiàn)藥品吸附于內(nèi)包裝表面，或內(nèi)包裝一些組分釋放到制劑中，引發(fā)制劑含量下降或產(chǎn)生安全性方面問(wèn)題，必要時(shí)對(duì)制劑包裝材料需要進(jìn)行仔細(xì)選擇。因?yàn)樗芰项?lèi)包裝材料中增塑劑等在血漿、乳劑中更輕易釋放，需要提供詳細(xì)研究資料。3）包裝材料應(yīng)與制劑工藝相適應(yīng)。比如，靜脈注射液等無(wú)菌制劑內(nèi)包裝需滿足濕熱滅菌或輻射滅菌等工藝要求。4）對(duì)定量給藥裝置，應(yīng)能確保定量給藥準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性?；瘜W(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則第37頁(yè) 內(nèi)包裝需從符合國(guó)家藥用包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，并取得藥用包裝材料和容器注冊(cè)證材料中選擇。 在文件資料不充分，或采取新包裝材料，或特定劑型等情況，需要進(jìn)行藥品與內(nèi)包裝相容性考查。除穩(wěn)定性試驗(yàn)需要考查項(xiàng)目外，還需依據(jù)上述包裝材料選擇考慮原因增加特定考查項(xiàng)目。比