缺血性卒中優(yōu)化他汀治療

1、關(guān)于缺血性卒中優(yōu)化他汀治療第一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月鑄就一枚硬幣，也就鑄就了它的兩個(gè)面，設(shè)計(jì)一種他汀也就設(shè)計(jì)了它的療效和安全性臨床優(yōu)化他汀選擇不是靠拋硬幣拋出一個(gè)面來決定需要雙面兼顧、慎重權(quán)衡！第二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月權(quán)衡獲益，循證證據(jù)是試金石！Benefit第三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月他汀已成為缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的基石藥物ASA策略：所有非心源性缺血性卒中患者都要使用“三大藥物”進(jìn)行二級(jí)預(yù)防Antiplatelet抗血小板藥Statins 他汀Antihypertensive降壓藥Ovbiagele B, et al. Stroke. 2

2、007;38:1110-1112第四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月缺血性卒中他汀循證探索：使他汀治療價(jià)值不斷被發(fā)掘預(yù)防卒中再發(fā)改善功能預(yù)后所有卒中亞型獲益第五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月SPARCL首開歷史先河：首次針對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防人群評(píng)估他汀療效無卒中史有卒中史有CHD4SLIPIDCARETNTMIRACLGREACEPROSPERHPS無CHDWOSCAPSALLHATASCOTCARDSThe SPARCL Investigators. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395預(yù)防卒中再發(fā)第六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月SPAR

3、CL證實(shí)：他汀預(yù)防卒中再發(fā)，同時(shí)降低冠脈事件Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.再發(fā)卒中主要冠脈事件16%P=0.0335%P=0.003阿托伐他汀80mg vs 安慰劑，隨訪4.9年第七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月事件（%）RR（CI） LDL-C每降低1 mmol/L他汀強(qiáng)化組他汀標(biāo)準(zhǔn)組他汀強(qiáng)化 vs. 標(biāo)準(zhǔn)(5項(xiàng)研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)無法分型63(0.1

4、%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072010 Meta分析：強(qiáng)化他汀治療進(jìn)一步降低缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)0.5 0.75 1 1.25 1.5Lancet. 2010 November 13; 376(9753): 1670168131%入選5項(xiàng)強(qiáng)化他汀治療研究，n39612，平均隨訪5.1年主要終點(diǎn)：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中26%LDL-C每降低1mmol/L:缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)31%，總卒中風(fēng)險(xiǎn) 26%第八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月SPARCL卒中亞型分析提

5、供證據(jù)Amarenco P,et al. Stroke. 2009;40:1405-9所有卒中/TIA大血管亞組TIA亞組小血管亞組不明原因組1630191513所有卒中亞型獲益除外心源性卒中，其他卒中亞型一致獲益各卒中亞型再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)降低無顯著差異，P = 0.421第九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月截至目前：阿托伐他汀唯一有循證證實(shí)預(yù)防卒中再發(fā)他汀針對(duì)卒中患者的臨床研究阿托伐他汀辛伐他汀HPS-卒中亞組分析：未獲益瑞舒伐他汀氟伐他汀普伐他汀Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.第十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于202

6、2年6月SPARCL神經(jīng)功能亞組SPARCL研究中576例再發(fā)卒中，再發(fā)卒中90天嚴(yán)重程度使用NIHSS、BI、mRS進(jìn)行評(píng)估Goldstein LB, et al. Stroke. 2009;40:3526-3531mRS 4或5-重度；mRS 2或3-中度；mRS 0或1-輕度MRS評(píng)估的功能預(yù)后P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001阿托伐他汀 vs 安慰劑無事件率更高不良神經(jīng)功能預(yù)后和死亡率更低改善功能預(yù)后第十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月回顧性研究：阿托伐他汀較辛伐他汀更顯著改善卒中患者近期功能預(yù)后371例急性卒中患者，90例辛伐他汀治療，185例阿托

7、伐他汀40mg治療，96例阿托伐他汀80mg治療，評(píng)估基線和卒中后4周的NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分調(diào)整多種危險(xiǎn)因素后的功能預(yù)后評(píng)分P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001Clin Neuropharm 2010;33: 129-134第十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月從預(yù)防到治療：他汀在缺血性卒中治療中的新推薦第十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新推薦他汀用于缺血性卒中急性期治療缺血性卒中發(fā)病時(shí)已服用他汀治療的患者，在急性期繼續(xù)他汀治療是合理的(IIa類推薦，B級(jí)證據(jù)) (新推薦)Among patien

8、ts already taking statins at the time of onset of ischemic stroke, continuation of statin therapy during the acute period is reasonable (Class IIa;Level of Evidence B). (New recommendation)Stroke. published online January 31, 2013他汀新推薦的證據(jù)來源：立普妥R(shí)CT入院立即啟動(dòng)立普妥20mg/d治療，顯著改善卒中患者神經(jīng)功能及預(yù)后第十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022

9、年6月2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后干預(yù)組：89例急性缺血性卒中發(fā)作前接受他汀治療的患者隨機(jī)分為兩組，一組在卒中發(fā)作時(shí)立即給予阿托伐他汀20mg/d，一組在卒中發(fā)作后3天內(nèi)停用他汀主要終點(diǎn)：評(píng)估卒中后90天的死亡和功能殘疾（使用mRS量表）次要終點(diǎn)： 神經(jīng)功能缺損(Early neurologic deterioration,END)及第47天梗死灶體積Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena

10、 J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.215例 IS 患者（卒中發(fā)作24Hr內(nèi)入院治療）研究設(shè)計(jì)：入院立即啟動(dòng)立普妥20mg/dN=43入院后3天內(nèi)停用他汀N=46隨機(jī)分組對(duì)照組N=126入院前未使用他汀的患者干預(yù)組N=89入院前使用他汀的患者第十五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2007 Neurology: 急性缺血性卒

11、中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后主要終點(diǎn)：卒中急性期立即啟動(dòng)立普妥20mg/d治療，顯著改善患者神經(jīng)功能評(píng)分(mRS評(píng)分2的患者百分比P=0.043Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. N

12、eurology. 2007;69:904910.*mRS評(píng)分：0-完全無癥狀；1-有癥狀但無明顯功能障礙；2-輕度殘疾；3-中度殘疾；4-中重度殘疾助；5-重度殘疾Adjusted OR 4.66 95%CI (1.46, 14.91)第十六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后次要終點(diǎn)：卒中急性期立即啟動(dòng)立普妥20mg/d治療，顯著降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率(停用他汀組END發(fā)生率增加8.67倍)卒中早期神經(jīng)功能缺損發(fā)生率P0.001Blanco M, Nombela F, Castel

13、lanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.OR 8.67 95%CI (3.05, 24.63)第十七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治

14、療，顯著改善患者功能預(yù)后Blanco M, Nombela F, Castellanos M, Rodriguez-Y狁ez M, Garca-Gil M, Leira R, Lizasoain I, Serena J, Vivancos J, Moro MA, Dvalos A, Castillo J. Statin treatment withdrawal in ischemic stroke: a controlled randomized study. Neurology. 2007;69:904910.次要終點(diǎn)：卒中急性期立即啟動(dòng)立普妥20mg/d治療，顯著減小患者梗死灶體積卒中后第

15、4-7天梗死灶體積（mL）對(duì)照組(未使用他汀)N=126停用他汀組N=46立普妥組N=43校正年齡等因素：立普妥組患者平均梗死灶體積減小37.63mL(P0.001)梗死灶體積中位數(shù)74ml梗死灶體積中位數(shù)26mlP=0.002第十八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后研究結(jié)論：與未使用他汀治療相比，卒中急性期立即啟動(dòng)立普妥20mg/d治療能夠改善患者神經(jīng)功能評(píng)分降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率減小患者梗死灶體積第十九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月Chrinn DN, et al. S

16、troke. 2011;42:1021-1029使用和不使用他汀類藥物患者90d生存曲線2011 Stroke: 早期(72h內(nèi))啟動(dòng)他汀治療提高患者近遠(yuǎn)期生存率研究納入448例缺血性卒中患者，134例卒中前應(yīng)用他汀治療 （70.2%的患者使用阿托伐他?。?89例在卒中72h內(nèi)啟動(dòng)他汀治療（86.9%使用阿托伐他?。溆辔唇邮芩≈委?，評(píng)估患者卒中后7，28，90天以及1年的臨床結(jié)果。（北都柏林卒中研究）72小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)他汀治療的卒中患者：第7、28、90天的生存率顯著改善。其臨床獲益在為期1年觀察期中持續(xù)存在第二十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2013 AHA/ASA急性缺血性卒

17、中早期管理指南更新提出他汀的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制指南明確提出他汀在缺血性卒中急性期的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制他汀除了降低LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）的作用外，還表現(xiàn)出（卒中）急性期神經(jīng)保護(hù)作用，這包括內(nèi)皮保護(hù)、改善腦血流和抗炎癥作用。Stroke. published online January 31, 2013第二十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月他汀改善神經(jīng)功能預(yù)后，探索仍在繼續(xù)2013薈萃分析：他汀治療 vs 缺血性卒中預(yù)后Stroke. 2013;44:XXX-XXX. 入選27項(xiàng)觀察性研究，3項(xiàng)RCT，共113,148例患者 主要分析：卒中發(fā)生時(shí)正在接受他汀治療 對(duì)功能預(yù)后和死亡

18、的影響次要分析： 卒中后急性期（72小時(shí)內(nèi)）他汀治療對(duì)功能預(yù)后和死亡的影響溶栓治療者他汀治療對(duì)功能預(yù)后和死亡的影響第二十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月主要分析結(jié)果：觀察性研究中，卒中發(fā)生時(shí)正在接受他汀治療者功能預(yù)后顯著改善90天功能預(yù)后（MRS 0-2為良好）良好功能預(yù)后OR預(yù)后更差 預(yù)后更好1.41（1.29, 1.55），P0.001Stroke. 2013;44:XXX-XXX.第二十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月3項(xiàng)RCT研究中，只有SPARCL研究證實(shí)他汀改善了90天功能預(yù)后3項(xiàng)RCT及評(píng)估指標(biāo)：SPARCL亞組分析-阿托伐他?。涸u(píng)估90天功能預(yù)后和死亡AFC

19、APS/TexCAPS-洛伐他?。涸u(píng)估30天/出院時(shí)，90天和1年的死亡ALLHAT-普伐他汀：評(píng)估30天/出院時(shí)，90天和1年的死亡90天功能預(yù)后90天死亡30天/出院時(shí)死亡1年死亡0.1 1 2 3預(yù)后更差 預(yù)后更好OR1.5 (1.02.24); P=0.050.98(0.671.42); P=0.90.93;(0.601.43); P=0.730.87(0.571.31); P=0.5Stroke. 2013;44:XXX-XXX.第二十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Herm

20、ann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249羥基化后得到酚羥基結(jié)構(gòu)，芳環(huán)上羥基可通過供電子效應(yīng)和共振穩(wěn)定性抑制體內(nèi)自由基反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)非酶途徑的抗炎、抗氧化作用。改善神經(jīng)功能預(yù)后，緣何阿托伐他汀效果更好？獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)：羥基活化，更強(qiáng)抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀第二十五張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的非酶抗炎抗氧化作用血管內(nèi)辛伐他?。翰蛔?%的活性成分進(jìn)入血管內(nèi)，難以發(fā)揮非酶抗炎抗氧化作用瑞舒伐他?。涸芜M(jìn)入血液，無法發(fā)揮非酶抗炎抗氧化作用羥基化活性代謝產(chǎn)物：可直接進(jìn)入血管內(nèi)

21、發(fā)揮抗炎抗氧化作用OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.舒降之（辛伐他?。┲袊?guó)產(chǎn)品說明書. ZCR-CN-LM-05/112002定（瑞舒伐他?。┊a(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限公司.Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 第二十六張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月Mason RP et al. Journal of Biological Chemistry 2006;

22、281:9337-9345. Mason RP et al. American Journal of Cardiology. 2006;98suppl:34P-41P . Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物：抗炎、抗氧化作用作用更強(qiáng)-100102030405060立普妥代謝產(chǎn)物抑制ox-LDL生成 (%)立普妥原體與對(duì)照組相比P0.01辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀000抑制ox-LDL生成 (%)* p 10ULN，且不伴肌肉癥狀對(duì)44項(xiàng)阿托伐他

23、汀高質(zhì)量研究，共 16,495名患者的回顧性分析證實(shí)，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676第三十七張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎臟安全性卒中患者需要關(guān)注嗎？第三十八張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月2012 中國(guó)慢性腎臟?。–KD）調(diào)查：CKD已成為中國(guó)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題平均每100個(gè)成年人中有10人存在CKD，其中只有1人知曉，9人渾然不知Luxia Zhang, et al. Lancet 2012; 379: 815822第三十九張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月中國(guó)腦卒中患者CKD發(fā)生

24、率更高回顧性分析486例首次入院的腦卒中患者的臨床資料，利用腎臟疾病飲食調(diào)整研究法求估測(cè)的腎小球?yàn)V過率（eGFR），按照NKF/DOQI指南的分期標(biāo)準(zhǔn),慢性腎功能不全（CKD）判定標(biāo)準(zhǔn)為腎小球?yàn)V過率60 ml/min/1.73 m2腦卒中患者中，24.9%存在CKD中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2012年29期第四十張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月CKD嚴(yán)重影響卒中患者預(yù)后回顧性隊(duì)列研究，890例初發(fā)卒中患者隨訪3年，按照NKF/DOQI指南的分期標(biāo)準(zhǔn)定義慢性腎功能不全（CKD）的不同程度。eGFR：90eGFR：60-89eGFR：30-59eGFR ：29時(shí)間（天）0 250 500 750 10

25、00 1250 1500 1750 2000 存活分布Del Fabbro et al. BMC Nephrology 2010, 11:27因此，卒中患者既要關(guān)注腎功能，又要防止使用對(duì)腎臟有損害的藥物。第四十一張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月他汀的腎臟安全性如何？從產(chǎn)品說明書看，不同他汀存在差異立普妥產(chǎn)品說明書用法用量：腎臟疾病無需調(diào)整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示可定產(chǎn)品說明書（5處腎臟提示信息）用法用量：重度CKD禁用所有劑量不良反應(yīng)：接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測(cè)），禁忌癥：嚴(yán)重CKD患者(GFR30ml/min)注意事項(xiàng)：觀察到蛋白尿藥代動(dòng)力學(xué)：10%經(jīng)腎臟排泄，與健

26、康志愿者相比，嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）患者的血藥濃度增加3 倍第四十二張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月從臨床研究看，不同他汀對(duì)蛋白尿和腎功能影響不同PLANET I 和 II研究：由阿斯利康公司贊助對(duì)蛋白尿的影響：阿托伐他汀顯著減少蛋白尿PLANET I：進(jìn)展性腎病+DMPLANET II：進(jìn)展性腎病無DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003對(duì)腎功能的影響：阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀eGFR改變 (mL/min)-8-6-4-20PLANET I：進(jìn)展性腎病+

27、DMPLANET II：進(jìn)展性腎病無DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M Keller第四十三張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月SATURN研究再次證實(shí)：瑞舒伐他汀較阿托伐他汀顯著增加蛋白尿隨機(jī)對(duì)照研究，入選癥狀性冠心病患者1385例，給予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日，隨訪104周，主要終點(diǎn)：使用IVUS測(cè)得的斑塊體積變化百分比蛋白尿發(fā)生率（%）Stephen J. Nicholls, et al. N Engl J Med 201

28、1. published on November 15P=0.02第四十四張，PPT共五十頁，創(chuàng)作于2022年6月眾多證據(jù)一致顯示，阿托伐他汀對(duì)腎功能無不良影響研究人群% CKD腎功能改善CKD患者的CV事件降低CARDS A 10 vs 安慰劑糖尿病(3.9年)34%0.18 ml/min/1.73m2/y P = 0.01 vs. 安慰劑.患者蛋白尿明顯改善 48% MCVD, p = 0.0361% 卒中, p=0.04GREACEA 24 vs. 常規(guī)治療CHD二級(jí)預(yù)防(3年)6%常規(guī)治療無他?。?5.3% CrCL阿托伐他汀中斷： 4.9% CrCL常規(guī)治療有他汀： 4.9% CrC

29、l 阿托伐他汀治療： 12% CrCl5% CrCl, CV風(fēng)險(xiǎn)10%10% CrCl, CV風(fēng)險(xiǎn)18%5% CrCL, CV風(fēng)險(xiǎn)16%10% CrCl, CV風(fēng)險(xiǎn)27%TNTA 80 vs. A 10CHD二級(jí)預(yù)防(5年)31%A 10： 3.5 ml/min/ 1.73 m2A 80： 5.2 ml/min/ 1.73 m232% MCVE, p0.0003ALLIANCEA 40 vs.常規(guī)治療CHD二級(jí)預(yù)防 (4.5年)24%A 40： 0.8 ml/min/1.73m2常規(guī)： 1.36 ml/min/1.73m228% CVE, p 0.02IDEALA 80 vs. 辛伐 20-4

30、0CHD二級(jí)預(yù)防(4.8年)26%CKD eGFR A 80： 5.21 ml/min/1.73m2辛伐： 4.30 ml/min/1.73m2, p=0.026 非CKD A 80： 0.35 ml/min/1.73m2 辛伐： 1.44 ml/min/1.73m2, P0.001MCE無差異, 任一CVE HR 0.84 p=0.021, 卒中下降33%, p=0.027A: 阿托伐他汀；紅色三角：代表阿托伐他汀的變化，黑色三角：代表對(duì)照組的變化CARDS: Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819 GREACE: Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734. TNT: Shepherd J, et