國際制藥工程協(xié)會(huì)ISPE制藥工程基本的指南水和蒸汽系統(tǒng)設(shè)計(jì)說明

1、國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南目錄TOC o 1-5 h z HYPERLINK l bookmark4 o Current Document ISPE簡(jiǎn)介1 HYPERLINK l bookmark6 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(一)3 HYPERLINK l bookmark0 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南水和蒸汽系統(tǒng)(二)7 HYPERLINK l bookmark12 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南一

2、水和蒸汽系統(tǒng)(三)之水方案和系統(tǒng)計(jì)劃21 HYPERLINK l bookmark8 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南一水和之蒸汽系統(tǒng)(四)之預(yù)處理方案33 HYPERLINK l bookmark14 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南一水和蒸汽系統(tǒng)(五)之最后處理方案：非制藥48 HYPERLINK l bookmark18 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南一水和蒸汽系統(tǒng)(六)之最后處理方案：注射用水71 HYPERLINK l bookmar

3、k20 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南一水和之蒸汽系統(tǒng)(七)之制藥用蒸汽87 HYPERLINK l bookmark22 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南一水和蒸汽系統(tǒng)(八)之貯存和分配系統(tǒng)111 HYPERLINK l bookmark24 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南一水和蒸汽系統(tǒng)(九)之儀表和控制器151 HYPERLINK l bookmark26 o Current Document 國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南

4、一水和蒸汽系統(tǒng)(十)之調(diào)試和確認(rèn)164ISPE簡(jiǎn)介對(duì)于很多中國制藥行業(yè)的從業(yè)人員來說，ISPE協(xié)會(huì)還是有些陌生。事牡，成立后的28年以來，ISPE已經(jīng)在全球擁有25000名會(huì)員，成為提供行業(yè)信息、法規(guī)走和生產(chǎn)技術(shù)等各方面的交流平臺(tái)，在全球的制藥行業(yè)發(fā)揮著越來越重要的作用。ISPE創(chuàng)立于1980年，當(dāng)時(shí)在制藥行業(yè)，有一群走在行業(yè)前端的業(yè)內(nèi)人士，他們希望能與同行的其他公司進(jìn)行交流及合作，以提高生產(chǎn)效率，而一個(gè)世界性的組織可以為制藥行業(yè)的技術(shù)專家們提供有關(guān)實(shí)際應(yīng)用的信息。在美國坦帕州設(shè)有全球總部，在布魯塞爾設(shè)有歐洲總部，亞洲總部在新加坡。1997年美國藥物食品監(jiān)管局USFDA）做岀評(píng)語：“感謝你們與

5、FDA共同合作對(duì)美國及全球制藥行業(yè)在教育方面作出杰出的貢獻(xiàn)”在這樣的情況下，ISPE成立了，其成立旨在提高制藥效率并提供最佳規(guī)范。未來,ISPE將繼續(xù)為業(yè)內(nèi)專家提供市場(chǎng)上最新的技術(shù)信息及規(guī)章制度趨勢(shì)。自ISPE成立后，會(huì)員數(shù)量急速增長(zhǎng)，包括工程師，制藥領(lǐng)域的專家代表，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證人員等等。為了為廣大會(huì)員提供一個(gè)交流意見和實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的平自SPE論壇應(yīng)運(yùn)而生，ISPE也致力于通過論壇推進(jìn)會(huì)員的教育程度，提高技術(shù)效率。ISPE在全世界已擁有25000名會(huì)員，涵蓋制藥及生產(chǎn)行業(yè)的所有技術(shù)領(lǐng)域：機(jī)構(gòu)：制藥、生物科技、醫(yī)學(xué)設(shè)備、原料藥/中間體藥業(yè)、診斷系統(tǒng)生產(chǎn)商、設(shè)計(jì)/工程/建筑公司、政府部門、大

6、學(xué)、設(shè)備生產(chǎn)商及供應(yīng)商等；專業(yè)：項(xiàng)目/設(shè)備/維修工程、制造/生產(chǎn)、質(zhì)量控制/保證管理、制程開發(fā)、微生物學(xué)、規(guī)章事務(wù)、培訓(xùn)、材料管理、市場(chǎng)及銷售管理、采購、企業(yè)/產(chǎn)品管理等。ISPE提供一個(gè)中立而有趣的環(huán)境讓專家、技術(shù)專家、管理者、顧問與生學(xué)們交流意見，分享實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。ISPE為成員提供教育、培訓(xùn)課程、出版物、會(huì)議與交流網(wǎng)來實(shí)現(xiàn)您的標(biāo)目。所有會(huì)員都可通過參加ISPE的活動(dòng)將自己的專業(yè)技術(shù)與同行交流。另外，ISPE會(huì)員關(guān)系網(wǎng)不僅局限于制藥行業(yè)JSPE論壇還能使會(huì)員與來自全球各地的政府職員、承包商、供應(yīng)商、學(xué)術(shù)界人士甚至學(xué)生進(jìn)行有益的交流，對(duì)每日發(fā)生的問題提供實(shí)際解決方案。ISPE網(wǎng)址為：/國際制藥工

7、程協(xié)會(huì)（ISPE）制藥工程基本指南一水和蒸汽系統(tǒng)（T1、引言11背景制藥工業(yè)用的水和蒸汽系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、建造和驗(yàn)證（調(diào)試和確認(rèn)）是建造者、工程專業(yè)人員和設(shè)備供應(yīng)商的關(guān)鍵機(jī)會(huì)。為此，要求水和蒸汽系統(tǒng)符合現(xiàn)行的GMP規(guī)定，同時(shí)應(yīng)符合其他一切管理法律、法規(guī)和規(guī)定。由于對(duì)管理要求的不同解釋和過分保守的設(shè)計(jì)方法，接入水和蒸汽系統(tǒng)的費(fèi)用差別很大。本指南旨在給予實(shí)際的、一致的解釋，而仍允許有靈活性和改進(jìn)。本指南由ISPE根據(jù)各工業(yè)界和專業(yè)的代表反饋的信息以及FDA提出的意見而制訂。該指南反映了ISPE關(guān)于水和蒸汽新系統(tǒng)工程的現(xiàn)行想法。工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的演變是大家公認(rèn)的，因此本文件反映了對(duì)迄今為止的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的理解。12指

8、南范圍本指南用于設(shè)計(jì)、建造和操作新的水和蒸汽系統(tǒng)。指南既不是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，也不是一個(gè)詳細(xì)設(shè)計(jì)指南。水和蒸汽系統(tǒng)的驗(yàn)證，包括調(diào)試和確認(rèn)，不在本指南中作深入討論，而在“調(diào)試和確認(rèn)基本指南”中闡述。本指南的目的是集中工程問題，并提供費(fèi)用低廉的水和蒸汽系統(tǒng)。當(dāng)闡述非工程問題時(shí)（例如：微生物問題），其中包括的資料是強(qiáng)調(diào)上述問題的重要性和上述問題對(duì)水和蒸汽系統(tǒng)設(shè)計(jì)產(chǎn)生的影響。因此，不全面闡述非工程問題，而需要技術(shù)資料時(shí)，必須向QA部門和技術(shù)專家征詢專門意見。本指南主要用于符合美國國內(nèi)市場(chǎng)的規(guī)定，并遵循美國標(biāo)準(zhǔn)和參考文獻(xiàn)。而在今后的修訂版中可以收編歐洲和其他非美國的標(biāo)準(zhǔn)。13制藥水系統(tǒng)的一些適用FDA現(xiàn)行規(guī)程和

9、指南：食品、藥品和化妝品條例美國藥典XXIV21CFR211高純化水系統(tǒng)檢驗(yàn)的FDA指南14基本概念本指南中闡述的基本概念有：a）定義所需水的質(zhì)量和配置供水系統(tǒng)的方法b）臨界工藝參數(shù)c）工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）d）設(shè)計(jì)方案a）定義所需水的質(zhì)量和配置供水系統(tǒng)的方法：從管理以及技術(shù)和財(cái)務(wù)觀點(diǎn)看，新的制藥用水和蒸汽系統(tǒng)最關(guān)鍵一步也許是所需水或蒸汽的技術(shù)規(guī)范制定的水或蒸汽的技術(shù)規(guī)范很可能對(duì)水、汽系統(tǒng)的壽命周期成本有較大影響,而超過隨后的任何設(shè)計(jì)決定。另外，受管理工業(yè)必須考慮不符合規(guī)范和供水系統(tǒng)故障的費(fèi)用。因此，在設(shè)計(jì)過程中，在設(shè)計(jì)初期謀求質(zhì)保部門和技術(shù)專家的忠告對(duì)設(shè)計(jì)師至關(guān)重要。一旦確定水和/或蒸汽

10、的工藝要求，則需提出系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案。本指南介紹其他基本的水和蒸汽系統(tǒng)的預(yù)制構(gòu)件和每個(gè)預(yù)制件的有關(guān)優(yōu)/缺點(diǎn)。為此，在投資費(fèi)用；供水化學(xué)；成品水質(zhì)量；化學(xué)處理；用水消耗；能耗；外界服務(wù)維修費(fèi)要求；化學(xué)/微生物/內(nèi)毒素排除功能等有關(guān)方面，基本預(yù)制構(gòu)件都要考核合格。指南強(qiáng)調(diào)在供水質(zhì)量；預(yù)處理和最終處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)；貯水和配水系統(tǒng)設(shè)計(jì)和操作/維修步驟基礎(chǔ)上，應(yīng)當(dāng)如何確定系統(tǒng)設(shè)計(jì)。本指南的目的是通過改善系統(tǒng)的性能和可靠性，來改善整個(gè)工業(yè)中制藥用水和蒸汽質(zhì)量的穩(wěn)定性。指南還提供給用戶其他基本的系統(tǒng)預(yù)制構(gòu)件，以能可靠和穩(wěn)定地生產(chǎn)所需的優(yōu)質(zhì)水或蒸汽。b）臨界工藝參數(shù)：臨界參數(shù)定義為直接影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)。例如：因?yàn)槲?/p>

11、生物質(zhì)量無法實(shí)現(xiàn)直接監(jiān)測(cè)，所以根據(jù)控制微生物生長(zhǎng)確定的參數(shù)通常認(rèn)為是具有臨界性的。參數(shù)可包括溫度；UV強(qiáng)度；臭氣濃度；正壓下的循環(huán)系統(tǒng)等等。關(guān)于化學(xué)純度，其質(zhì)量屬性（生產(chǎn)的水性能）可在每一工序中或其后和直接確認(rèn)正確進(jìn)行操作進(jìn)監(jiān)測(cè)。關(guān)于生產(chǎn)制藥用水的系統(tǒng)，在正式的專題文章中敘述的性能明顯構(gòu)成臨界參數(shù)。精密的儀器儀表系指測(cè)取臨界質(zhì)量屬性的儀表。本概念在第二章中闡述，并作為后一章適用處闡述的基礎(chǔ)使用。C）工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）GEP承認(rèn)設(shè)計(jì)中的所有系統(tǒng)，不管是否是供水系統(tǒng)、供蒸汽系統(tǒng)、升降機(jī)、過程反應(yīng)器、安全閥或休息室等等，都需要采用某一方式進(jìn)行調(diào)試和/或確認(rèn)。幾乎所有系統(tǒng)都需要有文件證明，進(jìn)行

12、檢驗(yàn)和現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)。GEP利用本規(guī)范建議生產(chǎn)廠應(yīng)使所有責(zé)任人工程師、操作工、質(zhì)保部門和其他有關(guān)部門），盡早介入計(jì)劃、設(shè)計(jì)、建造、調(diào)試/確認(rèn)階段，以便保證對(duì)系統(tǒng)一次性完成文件。d）設(shè)計(jì)方案本指南強(qiáng)調(diào)供水系統(tǒng)能以許多不同的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)，但仍然符合系統(tǒng)的全部要求。指南對(duì)設(shè)計(jì)鼓勵(lì)采用計(jì)劃法，以及來自本機(jī)構(gòu)各部門的資料，包括質(zhì)量保證部門。15指南結(jié)構(gòu)指南結(jié)構(gòu)請(qǐng)參見下圖表11。業(yè)已按邏輯決定過程編制章節(jié)，以有助于確定所需要的制藥用水類型和提供水所需的系統(tǒng)設(shè)計(jì)。圖11制藥用水和蒸汽基本指南結(jié)構(gòu)國際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）制藥工程基本指南一一水和蒸汽系統(tǒng)（二）2、主要設(shè)計(jì)原理21引言制藥用水在藥品生產(chǎn)中是最廣泛使

13、用的成分，并且是設(shè)備/系統(tǒng)清潔的主要部分。因此，制藥用水的生產(chǎn)系統(tǒng)在各生產(chǎn)設(shè)施中是關(guān)鍵部分。生產(chǎn)制藥用水的性質(zhì)是盡量減少或消除污染的潛在源頭。本指南考慮到這一點(diǎn)，并且考慮到工程師能設(shè)計(jì)出或保證控制風(fēng)險(xiǎn)的工具。制藥用水和蒸汽的質(zhì)量，不僅從規(guī)章制度觀點(diǎn)看是關(guān)鍵，而且從財(cái)務(wù)觀點(diǎn)看也是關(guān)鍵。制藥用水和蒸汽的技術(shù)規(guī)范對(duì)系統(tǒng)的壽命周期費(fèi)用影響最大。為此，必須說明：所有制藥用水（非制藥和USP專題篇目中規(guī)定的制藥脈）都能按技術(shù)規(guī)范生產(chǎn)。制訂無菌產(chǎn)品生產(chǎn)中使用制藥用水和蒸汽系統(tǒng)里所需的微生物控制等級(jí)，需要了解產(chǎn)品的用途和生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)廠根據(jù)充分了解工藝和系統(tǒng)設(shè)備的能力，需規(guī)定合適的制藥用水純度。生產(chǎn)廠必須確定

14、每道處理工序的具體純化能力、設(shè)備運(yùn)行的限制和關(guān)鍵參數(shù)，這在化學(xué)上、物理上或生物學(xué)上都影響水/蒸汽的規(guī)定質(zhì)量。技術(shù)專家的QA忠告應(yīng)當(dāng)極力獲取，以便對(duì)這個(gè)重要領(lǐng)域提供進(jìn)一步細(xì)節(jié)。USP闡述兩種制藥用水質(zhì)量（USP純化水和USP注射用水）。本指南支持上述兩種制藥用水的質(zhì)量，外加非制藥用水，包括“飲用水”。根據(jù)最后處理工序命名制藥生產(chǎn)中使用的非制藥用水（不包括“飲用水”），這是通常的做法。（即：反滲透/RO水、去離子水/DI水在USP中，對(duì)專題篇目中規(guī)定的USP制藥用水制訂技術(shù)規(guī)程提供了指南。另外，高純化水系統(tǒng)（由FDA人員開發(fā)）檢驗(yàn)的FDA指南還給用戶提供有用資料。22美國藥典（USP）在美國，US

15、P是生產(chǎn)供消費(fèi)的醫(yī)療產(chǎn)品的指南。USP對(duì)若干種水，包括制藥（USP）劑型制備中使用的兩種散裝水，“注射用水”和“純化水”，規(guī)定了水的質(zhì)量、純度、包裝和標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)。本指南涉及兩種制藥用（USP）水產(chǎn)，而提及USP中專門規(guī)定的其他“包裝水”。USP24（和補(bǔ)遺）是本指南編制時(shí)的現(xiàn)行版本。221USP純化水“純化水”正式專門規(guī)定的要求：“純化水”：從符合“美國環(huán)境保護(hù)局國家主要飲用水條例”，或符合歐盟或日本類似條例的水中獲取,并稱為“飲用水”不含添加劑采用合適的處理方法制取滿足水導(dǎo)電率的要求滿足總有機(jī)碳（TOC）要求222USP注射用水WFI)“注射用水”的正式專門規(guī)定的要求:“注射用水”：符合“純化

16、水”的全部要求采用合適的工藝制取，并采用蒸餾法或反滲透法純化符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求，并且含量不超過0.25USP內(nèi)毒素單位/毫升采用合適方法制取，以便將微生物生長(zhǎng)減至最低限度。223非專門規(guī)定的但合格的要求USP“一般資料”提供說明規(guī)定用意的背景資料。本指南附錄中包括下列資料：純化水系統(tǒng)要求經(jīng)常消毒和檢測(cè)微生物，以保證使用點(diǎn)上的水符合相應(yīng)的微生物質(zhì)量要求注射用水“最后采用蒸餾法或反滲透法處理”，這意味著蒸餾釜或RO設(shè)備是設(shè)施的最后工序?！氨仨氃O(shè)計(jì)生產(chǎn)、存儲(chǔ)和分配注射用水使用的系統(tǒng)，以防止微生物污染和微生物內(nèi)毒素形成，并且必須驗(yàn)證注射用水。”建議“純化水”作用限量為100CFU/100ml(10

17、，000CFU/100ml)建議“注射用水”作為限量為10CFU/ml(10CFU/100ml)樣品最小量為USP純化水1ml,而WFI為100ml(FDA建議純化水為100ml,WFI為250ml)注：“必須強(qiáng)調(diào)：上述作用量指南并不是為了全部包括對(duì)使用成分水的各種情況。因此，生產(chǎn)廠有責(zé)任補(bǔ)充一般作用量指南，以便適合每種特殊的生產(chǎn)情況”USP24第2163頁。在設(shè)計(jì)制藥或醫(yī)藥器械供水系統(tǒng)時(shí)，設(shè)計(jì)師向生產(chǎn)廠的技術(shù)專家咨詢，以便確定必須達(dá)到何種純化等級(jí)是至關(guān)重要的。224USP試驗(yàn)和儀器儀表要求三級(jí)電導(dǎo)率試驗(yàn)級(jí)測(cè)量方法驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)一級(jí)用進(jìn)水管路中的或定時(shí)取集的樣品，然后測(cè)取導(dǎo)用USP最新修訂本中的一級(jí)

18、表確定電率和工作水溫。極限導(dǎo)電率。二級(jí)在強(qiáng)力攪拌并且在達(dá)到25r1T正常溫度后，5分鐘凈值變化不超過0.1ps/cm就導(dǎo)電率而言，至少再試驗(yàn)100ml級(jí)定時(shí)取時(shí)，則可測(cè)取導(dǎo)電率。若低于集的樣品。2.1ps/cm，說明符合要求。三級(jí)若二級(jí)試驗(yàn)未滿足要求，貝！5分鐘內(nèi)在保持溫度用USP最新修訂本的三級(jí)表確融的情況下要重新試驗(yàn)樣品。先添加限導(dǎo)電率。若測(cè)取的導(dǎo)電率超過極0.3ml/100ml飽和氯酸鉀溶液，然后測(cè)定限值，或者PH值超過5至7的范精確到01PH單位。圍，說明水不符合要求。驗(yàn)收調(diào)整測(cè)量導(dǎo)電率的儀表要求溫度測(cè)量0.25C精度分辨率M01ps/cm導(dǎo)電率傳感器常數(shù)2%精度讀數(shù)精度M01ps/c

19、m進(jìn)水管路中儀表位置：必須反映使用水的質(zhì)量。配水迴路的最佳位置一般在管路中最后“使用點(diǎn)”閥后，并在貯水箱迴水接頭前。1r儀器型號(hào)：上述程序是根據(jù)“沉浸”或“流經(jīng)”導(dǎo)電率傳感器的用途?？刂芔SP制藥用水使用的導(dǎo)電率讀數(shù)必須是非熱補(bǔ)償測(cè)量值。225總有機(jī)碳（TOC）和TOC控制要求TOC在高純化水中是間接測(cè)取碳的的有機(jī)分子的。USP采用進(jìn)水管路中能作TOC試驗(yàn)來代替USP22“氧化物”濕式化學(xué)試驗(yàn)。USP根據(jù)研究成果和制藥用水系統(tǒng)的工業(yè)廣泛調(diào)查1測(cè)取的極限值為0.5ppm或500ppb。測(cè)取TOC使用的儀器用儀器測(cè)取從水系統(tǒng)手工拆下的滑流和定時(shí)采集的樣品的進(jìn)水管路中的TOC。而用自動(dòng)出水管路中樣品

20、輸入系統(tǒng)處理大量定時(shí)采集的樣品。USP尚不阻止驗(yàn)收技術(shù)的吏用，但對(duì)下列儀器的試驗(yàn)方法作了限制，因?yàn)檫@些儀器能完全氧化二氧化碳（CO2）中的有機(jī)分子、能測(cè)量在無機(jī)碳（IC）與有機(jī)分子氧化中生成的CO2含量間識(shí)別CO2的碳含量、保持儀器檢測(cè)極限值等于或小于0.05mg/L和定期顯示設(shè)備的“適用性”。在許多驗(yàn)收方法都可測(cè)取高純化水中的TOC。所有驗(yàn)收方法都有相同的基本操作法、徹底氧化CO2的有機(jī)分子和測(cè)取該CO2。根據(jù)上述概念，市場(chǎng)上供給的各種儀器都可使用三種基本方法，采用徹底氧化二氧化碳（CO2）中的有機(jī)分子，并測(cè)取CO2中的碳含量來測(cè)取水樣品的有機(jī)碳TOC分析儀不同組合中，通常使用4種氧化法和4

21、種CO2測(cè)量法。預(yù)計(jì)總碳（TC）量可包括溶解的CO2產(chǎn)生的無機(jī)碳和必須從TC中減去的碳酸氫鹽,以便在樣品中產(chǎn)生總有機(jī)碳而有些TOC分析儀采用先酸化樣品，然后去除氣體或真空排除CO2后再去除無機(jī)碳（IC）。制藥水中的IC含量一般非常氐，所以通常無需采用C清除工藝。TOC分析儀型號(hào)試驗(yàn)室分析儀進(jìn)水管路分析儀進(jìn)水管路中能工作的試驗(yàn)室分析儀USP驗(yàn)收測(cè)量TOC業(yè)已證明成熟技術(shù)時(shí)，一般應(yīng)用試驗(yàn)室質(zhì)量控制使用操作步驟。當(dāng)上述技術(shù)在試驗(yàn)室為普通技術(shù)時(shí)，則對(duì)管路TOC應(yīng)用要作異常限制。TOC分析儀必須：保持校準(zhǔn)良好，以保證測(cè)取可靠的、連貫的讀數(shù)。定期檢查“適用性”標(biāo)準(zhǔn)化可在進(jìn)水或出水管路中使用若裝在進(jìn)水管路中

22、，分析儀必須反映使用的水質(zhì)量超出偏差超出讀數(shù)可視為上述類型有機(jī)污染的直接結(jié)果。由于外部電干擾等，亦可發(fā)生測(cè)試信號(hào)。所有測(cè)試信號(hào)都必須識(shí)別，并正式加以說明。必須提供處理超范圍測(cè)試信號(hào)的操作步驟。而操作步驟應(yīng)闡述連續(xù)驗(yàn)收讀數(shù)后發(fā)生的短時(shí)測(cè)試峰信號(hào)，之后為類似驗(yàn)收讀數(shù)，尤其在進(jìn)水管路中使用時(shí)。操作步驟應(yīng)列出潛在干擾源，若測(cè)試信號(hào)在若干驗(yàn)收讀數(shù)前和后發(fā)生，則允許驗(yàn)收這種測(cè)試信號(hào)，無需再作調(diào)查。使用進(jìn)水管路中批抽樣系統(tǒng)時(shí)，若將樣品分析時(shí)間延長(zhǎng)至30或60分，而不用較短的分析時(shí)間，則可將未說明的測(cè)試信號(hào)減至最低限度。本技術(shù)能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)測(cè)量更多的樣品，然后在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)按照統(tǒng)計(jì)分析給出記錄結(jié)果。表21進(jìn)水管

23、路與出水管路TOC監(jiān)測(cè)比較出水管路進(jìn)水管路監(jiān)控器應(yīng)包括內(nèi)裝警報(bào)器，并將“超技術(shù)范圍偏差編程序。本監(jiān)控器應(yīng)采用常規(guī)極限響應(yīng)法，并作適用性試驗(yàn)。試驗(yàn)室儀器應(yīng)能測(cè)取堅(jiān)硬的氧化物含量，并應(yīng)包括自動(dòng)出水管路樣品輸入系統(tǒng)處理大量的定時(shí)采集樣品。為此,需采用大量供給的清潔聚合物基樣品容器。試驗(yàn)室儀器將需要試劑和控制氣體。1安裝費(fèi)1根據(jù)上述特性，并安裝單機(jī)組，費(fèi)用居中。若安裝多機(jī)組，則費(fèi)用居高。根據(jù)上述特性，費(fèi)用居高。費(fèi)用低至咼，這取決于儀器適用性和極限響應(yīng)試驗(yàn)的能力以及安裝的儀器數(shù)量。費(fèi)用高建議試驗(yàn)頻次448次/日建議頻次根據(jù)儀器趨向特殊要求或“超技術(shù)規(guī)范”偏差有關(guān)要求以及隨后的調(diào)查。請(qǐng)參見“特殊要求”章節(jié)

24、。1次/班適用性和極限響應(yīng)按照文件記載試驗(yàn)頻次1次/班226USP23微生物的內(nèi)毒素試驗(yàn)微生物污垢和內(nèi)毒素傳統(tǒng)方法是在水系統(tǒng)使用點(diǎn)取樣試驗(yàn)。USP24在這方面尚無變化。227USP23PH測(cè)試需用符合USP24PH極限值的試驗(yàn)水，該水為|3級(jí)出水管路導(dǎo)電率試驗(yàn)的部分（PH值必須確認(rèn)在57范圍內(nèi)）。試驗(yàn)可使用校準(zhǔn)的岀水管路中的儀表。必須使用已知PH值溶液,其值的范圍為57的溶液進(jìn)行校準(zhǔn)。校準(zhǔn)頻次應(yīng)保證保持精度等級(jí)。關(guān)于方法和頻次的特殊建議，請(qǐng)求助生產(chǎn)廠。228驗(yàn)證的備用儀表當(dāng)作出有關(guān)驗(yàn)證的類型、地點(diǎn)和范圍的決定時(shí)，不應(yīng)排除監(jiān)測(cè)儀的故障。因?yàn)楸仨殢尿?yàn)收極限值中調(diào)查每個(gè)偏差，所以，應(yīng)當(dāng)與校準(zhǔn)的試驗(yàn)室

25、儀器一并補(bǔ)充進(jìn)水管路儀表作為備用儀表驗(yàn)證應(yīng)包括出水管路方式運(yùn)行，這可當(dāng)作進(jìn)水管路儀器的補(bǔ)充或替換方法。出水管路試驗(yàn)室試驗(yàn)亦應(yīng)包括保持校準(zhǔn)良好的備用儀器，以防萬一主機(jī)組發(fā)生故障。23制藥用水質(zhì)量技術(shù)要求231規(guī)定水的質(zhì)量任何制藥過程供給的水的質(zhì)量，都必須符合最終產(chǎn)品所需的質(zhì)量。這不足以詳細(xì)說明符合USP中概述的兩種制藥用水的技術(shù)要求的水質(zhì)量。兩種水是指USP純化水和WFI,這是最低標(biāo)準(zhǔn)。如需用更高的技術(shù)要求，這取決于產(chǎn)品的預(yù)定用途和生產(chǎn)生品使用的工藝。按照成品所需的質(zhì)量，制訂水質(zhì)量技術(shù)要求的邏輯性，這是每家藥品生產(chǎn)廠的責(zé)任。制藥用水的用途可分類為:劑型生產(chǎn)過程中的配料活性制藥配料（API）過程中

26、配料（API術(shù)語可與BPC即化學(xué)原料藥通用。）設(shè)備清潔或沖洗劑型配料使用的水必須是USP專門規(guī)定的，并且必須按技術(shù)要求生產(chǎn)。對(duì)可能影響藥品最終特性的各種臨界工藝參數(shù)，需有控制論據(jù)。關(guān)于注射用藥生產(chǎn)、某些眼藥和某些吸入劑，預(yù)期應(yīng)使用USPWFI水。USP純化水和WFI制藥用水的專門規(guī)定生產(chǎn)、加工或制藥工作配制中使用水的基本要求。關(guān)于制藥用水無要求的某些應(yīng)用方面，護(hù)廠可制訂相當(dāng)于USPWFI或純化水的質(zhì)量技術(shù)要求，具體制訂取決于特殊用途。APIs生產(chǎn)中作配料（無菌散裝除外）或者清洗或沖洗循環(huán)作清洗溶劑用的水技術(shù)要求，必須由生產(chǎn)廠確定。在有些情況下，可使用“飲用水”，或者可制訂某些化學(xué)藥品或微生物或

27、內(nèi)毒素質(zhì)量規(guī)范，或者可使用一種制藥用水。本技術(shù)要求應(yīng)按照成品藥污垢的潛力。如取得質(zhì)保部門批準(zhǔn)，必須作岀水用途的決定。如理由正當(dāng)，在制藥操作中，包括生產(chǎn)設(shè)備清洗/清潔和沖洗、試驗(yàn)室用途和生產(chǎn)中配料或配制散裝活性制藥配料，都可使用非制藥用水（包括“飲用水”）。不過，制藥用水必須與制備（作配料）制藥劑型一并使用。關(guān)于制藥和非制藥用水，生產(chǎn)廠必須按照FDA“高純化水系統(tǒng)檢驗(yàn)指南”制訂適用的微生物質(zhì)量技術(shù)規(guī)范。對(duì)于非無菌制藥藥品，應(yīng)按照藥品的用途、藥品的性質(zhì)和對(duì)使用者的潛在危害評(píng)價(jià)細(xì)菌的意義。因此，盼望生產(chǎn)廠制訂使用制藥用水類型有關(guān)的細(xì)菌數(shù)目的細(xì)菌警戒和作用等級(jí)。該等級(jí)必須符合所討論的系統(tǒng)工藝要求和歷史

28、記錄。美國藥典規(guī)定：通常考慮允許使用的作用等級(jí)飲用水為500CFU/ml、純化水為100CFU/ml和WFI為10CFU/100ml,并且可以根據(jù)水的用途規(guī)定得更嚴(yán)格。后面還要討論微生物系統(tǒng)設(shè)計(jì)設(shè)想（見第8章）。用戶應(yīng)考慮制藥用水中的細(xì)菌會(huì)否危害藥品儲(chǔ)藏或藥品的穩(wěn)定性,或者制藥用水可否與病原菌或內(nèi)毒素一起毒害藥品。所以,必須定義符合生產(chǎn)藥品要求的專用微生物目標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)。供水系統(tǒng)必須符合上述目標(biāo),并必須制訂和履行監(jiān)測(cè)計(jì)劃,其目的是用文件證明上述標(biāo)準(zhǔn)是始終符合的。供水系統(tǒng)設(shè)計(jì)涉及的工程師必須了解使用點(diǎn)供水中的化學(xué)藥品和微生物的品質(zhì)屬性。制藥用水和蒸汽的最終質(zhì)量,由生產(chǎn)工藝和成品、供水的質(zhì)量、預(yù)處理和

29、最終處理分系統(tǒng)、貯水/配水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的操作/維修步驟確定。應(yīng)當(dāng)努力謀求專家的QA忠告,以便對(duì)這一重要領(lǐng)域給予更詳細(xì)的意見。24臨界工藝參數(shù)臨界參數(shù)定義為在處理階段時(shí)或處理階段后直接影響水質(zhì)量的參數(shù)。例如：熱消毒循環(huán)的水溫對(duì)水質(zhì)有直接影響。關(guān)于化學(xué)制劑的純度,可以在每個(gè)關(guān)鍵工序或其后監(jiān)測(cè)品質(zhì)屬性,并可直接確認(rèn)該工序的本身特性。由于微生物品質(zhì)無法實(shí)時(shí)直接監(jiān)測(cè),所以控制微生物生長(zhǎng)所用的參數(shù)通常（取決于系統(tǒng)）認(rèn)為是至關(guān)重要的，諸如溫度、UV強(qiáng)度、臭氧濃度、循環(huán)速率、消毒步驟、正壓力關(guān)于生產(chǎn)制藥水的系統(tǒng)，正式專題篇目（包括生物含量和內(nèi)毒素）中規(guī)定的特性構(gòu)成臨界屬性。精密儀表系指測(cè)取臨界屬性或參數(shù)的儀表。2

30、5符合GMP問題達(dá)到管理要求問題，主要是制訂一個(gè)合適的技術(shù)規(guī)范，并用有效的、合適的方法驗(yàn)證/記錄達(dá)到了這些技術(shù)規(guī)范要求。諸如安裝質(zhì)量、抽樣和試驗(yàn)步驟、操作和維修步驟、保存記錄等等問題，其重要性常常比純化/分配水所選擇的特殊工藝還要大。預(yù)計(jì)使微生物問題更嚴(yán)重的基本條件，一般包括系統(tǒng)設(shè)計(jì)條件，諸如滯止條件、低流率區(qū)域、供水質(zhì)量差等等。采取減輕上述問題的措施包括：連續(xù)不斷湍流升高或降低溫度表面光滑、清潔，盡量減少培養(yǎng)基累積經(jīng)常排水、沖洗或消毒（CIP、SIP）淹沒配水環(huán)（保持配水環(huán)正壓）正確設(shè)計(jì)、安裝和保養(yǎng)系統(tǒng)當(dāng)化學(xué)藥品品質(zhì)控制重要時(shí)，制藥用水系統(tǒng)的主要挑戰(zhàn)是保持微生物質(zhì)量。制藥工業(yè)和管理機(jī)構(gòu)都認(rèn)識(shí)

31、到防止微生物生長(zhǎng)保持連續(xù)不斷再循環(huán)系統(tǒng)高溫（65r8or）的有效性。蒸餾法取得成功的歷史悠久，并且有完好的文件記錄，但是，并不是生產(chǎn)內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的用水所考慮的唯一技術(shù)。反滲透法是USP接受的用于WFI的另一種唯一技術(shù)。目前，已成功使用超濾法生產(chǎn)嚴(yán)格的內(nèi)毒素極限值之內(nèi)的滿足WFI屬性的用水，但是，無法按規(guī)程生產(chǎn)制藥用水等級(jí)的WFI。因?yàn)橛绊懴到y(tǒng)中任一單元運(yùn)行的設(shè)計(jì)和操作因素會(huì)影響整個(gè)系統(tǒng)，所以，必須整體考慮制藥用蒸汽和水的每個(gè)處理系統(tǒng)。為此，判定進(jìn)入系統(tǒng)的水質(zhì)參數(shù)和生產(chǎn)的制藥用水或蒸汽的質(zhì)量參數(shù)是非常有用的。隨著每一工序漸進(jìn)，應(yīng)增進(jìn)水的質(zhì)量。增進(jìn)一種質(zhì)量屬性（例如導(dǎo)電性、塵粒含量或顏色）的措

32、施，并非一定會(huì)增進(jìn)另一種質(zhì)量屬性（例如微生物數(shù)目）。26設(shè)計(jì)范圍與工作范圍本指南承認(rèn)在“設(shè)計(jì)范圍”與“工作范圍”之間有區(qū)別，并且承認(rèn)該區(qū)別對(duì)驗(yàn)證和設(shè)施系統(tǒng)的運(yùn)行的影響。這些標(biāo)準(zhǔn)定義為見圖21設(shè)計(jì)范圍：系指設(shè)計(jì)師當(dāng)作確定設(shè)計(jì)水系統(tǒng)特性要求的基礎(chǔ)而使用的規(guī)定范圍或控制變數(shù)的精度。允許工作范圍：系指能生產(chǎn)合格的藥品用水中經(jīng)驗(yàn)證的臨界參數(shù)的范圍。正常工作范圍：系指在正常操作時(shí)，由生產(chǎn)廠可按參數(shù)（即：導(dǎo)電性）的期望驗(yàn)收值選用的范圍。該范圍必須在允許的工作范圍內(nèi)。a）若水或蒸汽系統(tǒng)符合全部所述的設(shè)計(jì)條件，那么，從GMP觀點(diǎn)看，系統(tǒng)運(yùn)行是否合格,這取決于允許工作范圍內(nèi)運(yùn)行。b）制藥用水生產(chǎn)系統(tǒng)的性能標(biāo)準(zhǔn)可以

33、要求成品水質(zhì)量導(dǎo)電率為05ps/cm（2莫姆/cm）或按設(shè)計(jì)條件更好。不過，該制藥用水的允許工作范圍可以允許生產(chǎn)導(dǎo)電率為13ps/cm（0.77莫姆/cm）或更好的優(yōu)質(zhì)水。生產(chǎn)水的正常工作范圍最后由生產(chǎn)廠以導(dǎo)電值約1.0ps/cm（1.0莫姆/cm）或更好的值確定，以便給操作提供舒適的環(huán)境。c）正常工作范圍不得超過制藥用水的允許工作范圍。設(shè)計(jì)條件選擇應(yīng)反映GEP。d）對(duì)生產(chǎn)廠來講，與正常工作范圍同時(shí)采用報(bào)警和作用極限概念，這也是很好的做法。報(bào)警和作用極限應(yīng)依據(jù)系統(tǒng)的實(shí)際能力。報(bào)警極限以正常工作經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，并在達(dá)到作用極限前采取糾正措施，這定義為通過產(chǎn)品驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)制訂的工藝條件。作用極限偏差必須當(dāng)

34、作批記錄的一部分保存，因?yàn)樵撈畲黼x經(jīng)驗(yàn)證的參數(shù)的偏差。作甲極限范圉正常工作條件允訐工作翹國際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)制藥工程基本指南一一水和蒸汽系統(tǒng)(三)之水方案和系統(tǒng)計(jì)劃3、水方案和系統(tǒng)計(jì)劃31引言本章概述水系統(tǒng)的基本設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，其宗旨是與后面的章節(jié)一并提供更好了解制藥用水，即如何使用和怎樣才能供給。本章的主要目的是向用戶提供到此下列方法：評(píng)價(jià)產(chǎn)品生產(chǎn)水的質(zhì)量方案評(píng)價(jià)提供水使用的系統(tǒng)基本配置關(guān)于系統(tǒng)單元操作設(shè)計(jì)，維修和費(fèi)用因素等詳細(xì)資料在后面的章節(jié)中闡述。本章還概述制藥用水裝置的系統(tǒng)計(jì)劃。該計(jì)劃第一步是按照產(chǎn)品要求、加工工序和最終使用選擇水質(zhì)量。其中包括判定樹概念，這有助于選擇生產(chǎn)、清潔和

35、輔助工作的制藥和非制藥用水。該計(jì)劃還提供方法，通過使用點(diǎn)和系統(tǒng)分析，指導(dǎo)用戶建立水系統(tǒng)分配策略。最后，為系統(tǒng)選擇基本配置提供評(píng)價(jià)點(diǎn)。32水質(zhì)量方案藥品生產(chǎn)和藥品開發(fā)用水的質(zhì)量要求，取決于藥品特性、生產(chǎn)工藝和藥品的預(yù)定用途。為了幫助送水過程，USP專題篇目中幾乎對(duì)供各種制藥用途所采用的制藥用的一般類型明確規(guī)定了最低要求。不過，制藥廠還有機(jī)會(huì)根據(jù)特殊藥品的特性和工藝工序決定與USP要求不同的制藥用水的質(zhì)量要求。如果采用該方案，藥品生產(chǎn)廠要負(fù)責(zé)保證：生產(chǎn)藥品所使用的水是適用的，能可靠生產(chǎn)安全藥品。雖然制藥用水的質(zhì)量要求是產(chǎn)品特有的，但要可靠地生產(chǎn)每種情況專用的專用水是不現(xiàn)實(shí)的。若干生產(chǎn)工序一般生產(chǎn)和

36、分配僅僅幾種或者也許只有一種水質(zhì)。因此，要求類似水質(zhì)的產(chǎn)品和工序一般是組合的。最普通的工段在USP中有明確規(guī)定。制藥廠同意，在許多（雖不是大多數(shù)）情況下，USP中規(guī)定的要求對(duì)生產(chǎn)安全產(chǎn)品是充分的。制藥用水更嚴(yán)格的質(zhì)量要求，對(duì)有些產(chǎn)品和工藝可能是適用的，而其他技術(shù)要求可能不如這樣嚴(yán)格。更嚴(yán)格的要求，一般可能適用于涉及重要的濃縮步驟或含水高的產(chǎn)品的一些加工工序，這可在大容量劑型中使用。在有些情況下，涉及去除雜質(zhì)的可靠滅菌和純化步驟的工藝所要求的水質(zhì)可能沒有USP中規(guī)定的那樣嚴(yán)格。其他工藝特性也會(huì)影響水質(zhì)要求。在僅用一種水質(zhì)生產(chǎn)作業(yè)中，水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須符合最大負(fù)荷產(chǎn)品或工藝的最嚴(yán)格要求。若不止一種水

37、質(zhì)，則產(chǎn)品和工藝用水常常由最適用的系統(tǒng)來分類供給。生產(chǎn)的制藥用水的種類數(shù)通常是耗水容積和質(zhì)量變化的函數(shù)。大耗水用戶可能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)和分配多種等級(jí)的水是經(jīng)濟(jì)的，而小用戶常常只生產(chǎn)一種水質(zhì)。藥品生產(chǎn)使用的主要三種水為：飲用水：符合EPA國家基本飲用水規(guī)程。圖31中，在適合的非制藥用水一類中包括飲用水制藥用水：符合USP專題篇目（即“USP純化水”和USP注射用水”）中規(guī)定的特種水的要求“適用的”非制藥工藝水：符合飲用水要求，但需經(jīng)另外處理，以符合工藝要求。這種水可包括也可不包含微生物控制添加質(zhì)，但并不一定要符合USP水的制藥用水要求。在本指南中，我們采用由最后/主要工序來命名生產(chǎn)中使用的非制藥工藝水（

38、反滲透一RO水、去離子DI水等等）非制藥用水的生產(chǎn)或驗(yàn)證，其重要性或成本不一定比制藥用水低或少。這能使生產(chǎn)廠確定產(chǎn)品特定質(zhì)量和/或特定產(chǎn)品和工藝所適用的試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。一般說，高純化水，其成本較之低純化水昂貴。不過，各種制水作業(yè)的特性是不同的，例如具有WFI過剩能的車間甚至在不必要時(shí)可選擇使用WFI而不是其他等級(jí)的水。在該例情況下，規(guī)定水質(zhì)的文件應(yīng)確定該產(chǎn)品所要求的水質(zhì)，以及為何使用WFI代替。圖3一1圖示由生產(chǎn)廠能繪制的示意圖結(jié)構(gòu)，圖示出制藥生產(chǎn)過程中用水的要求。該示意圖應(yīng)與文件一起支持質(zhì)保部門審查和批準(zhǔn)后所選擇的方案。所選方案應(yīng)以產(chǎn)品和工藝過程特殊要求為基礎(chǔ)?？傊魏喂に囘^程供水，為了安全和可

39、靠地生產(chǎn)產(chǎn)品，都必須符合或超過生產(chǎn)廠規(guī)定的要求。圖3一1為生產(chǎn)廠提供了對(duì)特定產(chǎn)品、工藝和區(qū)位的經(jīng)必要理由證明的制藥用水要求總覽。由于要闡述的情況各不相同，所以要提供一種通過判定樹幾乎是不可能的。圖3一1制藥水質(zhì)量判定樹圖略注：藥品用途中的承諾重于本判定樹的建議。注：1）采用試驗(yàn)步驟定義，有些分析方法需要USP制藥用水。而水的質(zhì)量應(yīng)符合分析方法的要求。2）同時(shí)執(zhí)行GMP和非GMP工序的試驗(yàn)室應(yīng)遵循GMP路線。3）非制藥用水的純化遠(yuǎn)高于制藥用水。內(nèi)毒素和微生物質(zhì)量要符合產(chǎn)品的工藝過程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。非制藥用水至少必須符合EPA（或類似的EU或日本標(biāo)準(zhǔn)）微生物學(xué)質(zhì)量的飲用水要求。4）最終沖洗水的質(zhì)量由產(chǎn)

40、品型號(hào)和隨后的工序的確定。對(duì)產(chǎn)品接觸面的地方要消毒，可用適用的非制藥用水最后沖洗。這種方法對(duì)后面的消毒步驟可能必須采用更嚴(yán)格的鑒定標(biāo)準(zhǔn)。5）產(chǎn)品在下游處純化6）對(duì)非無菌非腸道APIS等級(jí)藥品最后純化工序用水應(yīng)采用更嚴(yán)格的內(nèi)毒素要求（例如：WFI質(zhì)量）。圖1一1給大部分產(chǎn)品接觸水應(yīng)用提供“基本”要求。藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品開發(fā)的水質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)由產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝過程和產(chǎn)品的預(yù)定用途確定。專用產(chǎn)品和工藝過程特性可以確定比給岀的或多或少嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)都合適。上圖給工程師選擇制藥用水質(zhì)量方面的一些通用指南。關(guān)于制藥用水選用本臨界值時(shí)，應(yīng)努力謀求專家的QA忠告，目的是獲取更詳細(xì)意見。一旦按用途確定制藥用水要求，下表給制藥

41、工業(yè)各種制藥用水列出一般設(shè)計(jì)方案。零部件的順序和實(shí)際安裝的設(shè)備在整個(gè)制藥工業(yè)中變化很大。評(píng)價(jià)方案使用的主要標(biāo)準(zhǔn)有：制藥用水標(biāo)準(zhǔn)的適用技術(shù)規(guī)范（即：該規(guī)范必須適于制藥工藝過程和產(chǎn)品。）生產(chǎn)符合成分和質(zhì)量的制藥用水監(jiān)測(cè)保證符合技術(shù)規(guī)范的主要性能指示器表3-1標(biāo)準(zhǔn)的制藥工藝過程用水類型制藥用水類型加工單元作業(yè)離子離子交換交換初RO標(biāo)準(zhǔn)工藝（陽離子RO（第（混蒸超級(jí)軟流行性碳（第E過程用水說明/陰離子二次通合床餾過濾化濾清一次DI類型第一階過）第釜濾清通過）段）二階段）二次通過產(chǎn)品分級(jí)RO系統(tǒng)XXXXXRO水普通再生或非現(xiàn)場(chǎng)DI水再生離子交換/混合XXX床系統(tǒng)由混合床DI系統(tǒng)跟RO/DI水蹤的一次和二

42、次通XXX過RO的變量RO/EDI一次通過RO和電XXXXX水離系統(tǒng)DI/UF再生混合床/超過濾XXXXX水系統(tǒng)RO/DI/一次通過RO/非再XXXXXXUF水生（或非現(xiàn)場(chǎng)再生）混合床/超過濾系統(tǒng)經(jīng)常采用某種預(yù)處UP水XXXX理的超過濾經(jīng)常采用某種預(yù)處蒸餾釜的X各種預(yù)處理配置主要延長(zhǎng)蒸餾水理的各種蒸餾釜配壽命成本含意確定制藥/醫(yī)療器械水生產(chǎn)的成本是錯(cuò)綜復(fù)雜的。成本完全是預(yù)算的，但根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模、系統(tǒng)設(shè)計(jì)、實(shí)際用途等等變化很大。將供水費(fèi)用加到預(yù)處理（例如，介質(zhì)過濾、碳過濾、軟化和添加化學(xué)制劑）和最后處理（例如：主要是去除和拋掉離子）費(fèi)用中，即可獲取生產(chǎn)制藥用水的總營(yíng)業(yè)成本。對(duì)驗(yàn)證、正在進(jìn)行的QA/

43、QC以及廢物處理和污水處理等等其他重要費(fèi)用應(yīng)預(yù)先預(yù)算。此外，調(diào)整產(chǎn)業(yè)必須考慮不合格和水系統(tǒng)故障風(fēng)險(xiǎn)（費(fèi)用）。關(guān)于城市供水，甚至美國之外的國家變化更大，其標(biāo)準(zhǔn)為13元/1000加侖。然后用供水（表面或地面質(zhì)量、生產(chǎn)技術(shù)和有關(guān)資本費(fèi)用以及產(chǎn)品水技術(shù)規(guī)范確定制藥用水系統(tǒng)的總凈現(xiàn)值（NPV）。選用的制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)方案的類型一般根據(jù)供水總?cè)芙夤腆w和硬度級(jí)、有機(jī)和膠質(zhì)成分以及預(yù)計(jì)的供水系統(tǒng)公共費(fèi)（酸、腐蝕劑、鹽、電和源頭水）。對(duì)維修要求和可供資源亦應(yīng)予以考慮。但各種類型的工盡管生產(chǎn)制藥（USP純化）或非制藥工藝水的處理系統(tǒng)經(jīng)營(yíng)成本變化很,藝水的凈現(xiàn)值（NPV）是十分相同的。唯一的例外是通過使用非再生混合

44、床瓶式系統(tǒng)，一般是再生非現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)的DI工藝水。不過，膜基系統(tǒng)確定或多或少取得制藥用水生產(chǎn)的最低凈現(xiàn)值。NPV分析通常根據(jù)水系統(tǒng)的投資費(fèi)和系統(tǒng)的5年運(yùn)行費(fèi)。選擇的周期必須長(zhǎng)，足以使運(yùn)行費(fèi)成為一個(gè)重要因素，但是，對(duì)合理分析運(yùn)行費(fèi)回收和增加資本支出，時(shí)間要盡量短。除了水的質(zhì)量和生產(chǎn)的方法外，在其他地方會(huì)找到費(fèi)用節(jié)約的機(jī)會(huì)。諸如細(xì)篩沖洗、濕潤(rùn)、鍋爐供水等等其他用水，常?？捎妙A(yù)處理或處理系統(tǒng)的廢水。本指南各章也按照設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)、獨(dú)立單元操作方法和系統(tǒng)闡述費(fèi)用節(jié)約問題。33系統(tǒng)計(jì)劃高純化水和蒸汽使用非常廣泛，并且常常是制藥設(shè)施最昂貴的原料或公用設(shè)備。管徑不合適或者選擇蒸汽或水系統(tǒng)都能限制或者甚至管徑不足時(shí)停止

45、生產(chǎn)；或者綜合考慮重復(fù)質(zhì)量，并增加若超管徑時(shí)的投資費(fèi)。不過，系統(tǒng)管徑不是設(shè)計(jì)工作的起點(diǎn)。若確定水質(zhì)要求和用途恰當(dāng)，則能節(jié)省建造和運(yùn)行費(fèi)。圖32圖示在規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)時(shí)，設(shè)計(jì)師所面臨的系統(tǒng)界限、限制和約束。初始系統(tǒng)規(guī)劃揭示確立設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)的基本界限。系統(tǒng)的基本界限有水質(zhì)、使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)界限的限度必須在初始規(guī)劃時(shí)確定。包圍每個(gè)界限的箭頭代表建立更特別運(yùn)轉(zhuǎn)策略和范圍的限制。給上述限制提供資料時(shí)，設(shè)計(jì)師應(yīng)指示驗(yàn)收范圍，而不是特殊值或位置。這在最后規(guī)劃和詳細(xì)設(shè)計(jì)決定中更允許有伸縮性。某些限制的現(xiàn)實(shí)有時(shí)將迫使采用特殊策略。只要設(shè)計(jì)決定得出系統(tǒng)界限限制內(nèi)的答案，那么完全可接受該決定。其例子是使用

46、點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)需用微生物控制非制藥用水的設(shè)施。不過，在毗連區(qū)域有時(shí)會(huì)有超管徑的WFI系統(tǒng)，所以設(shè)計(jì)師決定給使用點(diǎn)提供VFI。在該實(shí)例情況下，確定水質(zhì)的文件應(yīng)辨別產(chǎn)品所需的質(zhì)量，并且為何代之使用WFI。本章主要強(qiáng)調(diào)概述規(guī)劃制藥用水系統(tǒng)的系統(tǒng)途徑。圖32概述選擇水質(zhì)開始的規(guī)劃方法，其前提是已知自己系統(tǒng)的約束和限制。然后在初始系統(tǒng)規(guī)劃履行后制訂使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)。上述順序步驟常常因?yàn)樵O(shè)計(jì)過程資料重復(fù)而重復(fù)，并且識(shí)別系統(tǒng)總界限的進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)。圖32制藥用水系統(tǒng)規(guī)劃331制訂水質(zhì)量評(píng)價(jià)水系統(tǒng)第一步是專用產(chǎn)品和處理作業(yè)所需水系統(tǒng)的選擇。選擇主要按照劑量和劑型以及給使用水的產(chǎn)品確定的微生物/化學(xué)純度標(biāo)準(zhǔn)。另外，選擇還必須考慮

47、對(duì)質(zhì)量控制、安裝/運(yùn)行費(fèi)、維修/實(shí)際影響等等因素。關(guān)于開發(fā)判定樹制訂可能的水質(zhì)量，請(qǐng)參見第32節(jié)。每一使用點(diǎn)都要標(biāo)志水質(zhì)記錄，指示每個(gè)決定的基礎(chǔ)。支持文件的簡(jiǎn)明注解將用于規(guī)劃過程后面階段。系統(tǒng)設(shè)計(jì)約束可提供挑戰(zhàn)水質(zhì)量或其他標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)力，尤其是說明變化不影響產(chǎn)品質(zhì)量或生產(chǎn)控制時(shí)。332賦予使用點(diǎn)特性一旦確定水質(zhì)量初始選擇，應(yīng)對(duì)每一使用點(diǎn)賦予操作標(biāo)準(zhǔn)特性。應(yīng)開發(fā)矩陣概述系統(tǒng)設(shè)計(jì)所需的基本標(biāo)準(zhǔn)。每個(gè)使用點(diǎn)應(yīng)當(dāng)注解進(jìn)水裝置操作壓力、流量和溫度范圍的正確值，或供水系統(tǒng)的處理點(diǎn)。確定范圍而不是固定值，對(duì)最后設(shè)計(jì)允許采用更彈性的方法，這會(huì)增加系統(tǒng)最佳化的機(jī)會(huì)。本資料能采用許多方法編制，但規(guī)劃周期的展開表能簡(jiǎn)化

48、規(guī)劃過程，并給今后詳細(xì)的設(shè)計(jì)工作提供清楚的決定路徑。表31為賦予使用點(diǎn)流量和系統(tǒng)要求使用的展開表。主要用流量測(cè)定管路尺寸，而日常使用導(dǎo)致存儲(chǔ)和生產(chǎn)決定。差異因素是平衡預(yù)期用途的一種方法，假設(shè)所有負(fù)荷不是每天或同時(shí)發(fā)生。本表表示可能同天但絕不是同時(shí)使用的CIP系統(tǒng)和制動(dòng)墊圈。因此，僅較高的流量適于設(shè)計(jì)流量欄所示的循環(huán)管徑。而要求流量可用于支路管定徑。表32使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)流量日期使用說明設(shè)備名稱要求（LPM）差異因素設(shè)計(jì)（LPM）要求（LPD）差異設(shè)計(jì)因素（LPD）CIP洗滌假設(shè)總共23分鐘44001400120011200循環(huán)個(gè)操作步驟重復(fù)循環(huán)假設(shè)1次清洗循環(huán)/日、100升/漂洗、3制動(dòng)墊20000

49、4601460次漂洗/循環(huán)、1次溢圈流漂洗/循環(huán)。80分鐘為2LPM。一旦最后確定位置和質(zhì)量，各種性能都可用要求分析直方圖圖示。對(duì)較大系統(tǒng)，這可借助計(jì)算機(jī)和模擬或展開表軟件完成，而對(duì)小系統(tǒng)，可手工完成。此時(shí)，基本工藝流程圖還提供水質(zhì)量、位置和使用點(diǎn)性能的完好插視圖。圖33水使用曲線圖水使用曲線聞333制訂系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)直方圖分析有助于確定系統(tǒng)的全部峰值要求、平均要求和峰值要求時(shí)間周期與流量關(guān)系。圖34表示用圖3-324小時(shí)要求輪廓的假設(shè)的儲(chǔ)水箱輪廓。最低水位或是最佳水位接通蒸餾釜都無“經(jīng)驗(yàn)法則”。不過，曲線圖給制訂的各種方案提供方法模擬故障的恢復(fù)時(shí)間、今后擴(kuò)大或縮小的生產(chǎn)能力，并分析設(shè)計(jì)正確尺寸的水

50、生產(chǎn)、貯水和配水系統(tǒng)的其他因素。系統(tǒng)規(guī)劃和分析還揭示影響設(shè)計(jì)和常常導(dǎo)致設(shè)計(jì)師重新評(píng)價(jià)前面所述的基本界限的其他約束。約束可包括諸如下列內(nèi)容：系統(tǒng)無論什么時(shí)候都必須可用嗎？停機(jī)時(shí)約束是什么？車間/人員能正確掌握化學(xué)制品嗎？允許就位嗎？是批量或連續(xù)生產(chǎn)嗎？是專用產(chǎn)品或是多產(chǎn)品類嗎?處理的產(chǎn)品之間怎樣競(jìng)選?消毒要多少時(shí)間？必須提供余量時(shí)間，以便滅菌有充分的時(shí)間?圖34貯水箱水面曲線圖貯水箱水位曲線國25COO25COO亠15000I-drIDCOO-5COO彳QI_*_-QQQW十墨低允許的貯水水位-啟動(dòng)VF嚥謂釜的貯水水位存儲(chǔ)的怔：334重新檢查水的質(zhì)量若溫度范圍和要求賦予特性的各使用點(diǎn)，則要重新檢

51、查水的質(zhì)量。使用點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)徹底審查一般揭示很多允許的供水條件。因?yàn)椴僮鞫鄠€(gè)水系統(tǒng)提供成品期望的正確水條件一般是不實(shí)際的,所以必須采取折衷辦法。折衷法可以包括提供的水質(zhì)量，比簡(jiǎn)化水處理或輸水系統(tǒng)或控制限制最大要求使用點(diǎn)水耗條款所要求的水質(zhì)量高。不管何仲折衷法，水必須在界限限制條件下輸送。34系統(tǒng)設(shè)計(jì)一旦確定支持區(qū)域、備用要求、今后增大或擴(kuò)大生產(chǎn)能力，即能著手系統(tǒng)的詳細(xì)設(shè)計(jì)。工藝要求決定配水系統(tǒng)的各使用點(diǎn)（POU）。用戶位置決定如何配置系統(tǒng)（例如：中間儲(chǔ)存、多環(huán)路/多支路等等）。一個(gè)或若干個(gè)使用點(diǎn)都可要求不同的質(zhì)量或其他性能。在這種情況下，應(yīng)考慮水系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的其他方法，例如采用環(huán)境或冷配水/加熱系統(tǒng)。因

52、為可能無法對(duì)冷系統(tǒng)進(jìn)行正常的加熱消毒，所以還必須考慮車間班次的工作時(shí)間。此時(shí)，應(yīng)將初始計(jì)劃階段辨別的界限、限制和約束并入設(shè)計(jì)方案。進(jìn)一步考慮事項(xiàng)可包括系統(tǒng)需要支持的實(shí)際區(qū)域、一個(gè)生產(chǎn)區(qū)域、一幢樓或現(xiàn)場(chǎng)的多幢樓。這可決定系統(tǒng)的規(guī)模，并可決定系統(tǒng)是否由多水箱或多環(huán)路貯水和配水系統(tǒng)組成。例如：中間系統(tǒng)的最初資本比較高，但運(yùn)行和維修費(fèi)就比較低，因此，每單元總成本可能比較低。資本高主要是因?yàn)樯a(chǎn)、貯水和配水設(shè)備或系統(tǒng)比較大。換句話說，每個(gè)較小系統(tǒng)的多生產(chǎn)分系統(tǒng)初始費(fèi)較低，但就投資和相同總生產(chǎn)能力的運(yùn)行和維修費(fèi)較高。所有分系統(tǒng)都有固定的容量，并且終將發(fā)生故障。因此，如果一個(gè)設(shè)備發(fā)生故障，應(yīng)按示意圖處理停機(jī)

53、時(shí)間。此時(shí)，應(yīng)考慮使用諸如蒸餾釜或去電離設(shè)備等主要零部件的備用生產(chǎn)設(shè)備?？梢杂贸皽笫讲僮鞣ㄊ褂脗溆迷O(shè)備和/或滿足最高要求的特殊持續(xù)時(shí)間。下面的章節(jié)探討制藥級(jí)用水生產(chǎn)所需的各種單元操作可采用方法的更詳細(xì)說明。因?yàn)橐敿?xì)開發(fā)系統(tǒng)，所以將給面臨有關(guān)質(zhì)量、費(fèi)用、性能、維修和可靠性等等的決定提供合理的解釋國際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）制藥工程基本指南一水和之蒸汽系統(tǒng)（四）之預(yù)處理方案41引言預(yù)處理是最后（最終）水處理工序前的全部工序或單元操作。預(yù)處理是一系列單元操作，旨在改善供水質(zhì)量，以便用最佳質(zhì)量的水輸給最終處理工序。最終工序可以采用反滲透、超濾法、多或混合床去離子法或蒸餾法。第五和第六章將分別討論

54、最終工序。反滲透法因?yàn)榭赡苁亲罱K處理工序外的預(yù)處理工序，所以是唯一的方法。本章和本指南附錄探討在預(yù)處理中的反滲透法應(yīng)用，但第五和第六章討論作為一種技術(shù)的反滲透法。本章的頭幾節(jié)討論預(yù)處理方案，包括預(yù)處理進(jìn)水和出水質(zhì)量的處理方案（編程序問題）。然后本章再討論四組雜質(zhì)的處理方案（即：?jiǎn)卧僮鳎┻x擇：污垢控制-混濁和微粒清除銹垢控制-硬物和金屬清除有機(jī)物和微生物雜質(zhì)清除微生物控制劑清除本章末尾圖4-1概述預(yù)處理方案。本章的最后幾節(jié)討論陰離子成分/濃度、PH、建造材料和預(yù)處理系統(tǒng)控制的重要性。本討論是根據(jù)本指南附錄介紹的技術(shù)說明進(jìn)行的。42預(yù)處理工藝設(shè)計(jì)預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)是單元操作說明或處理進(jìn)水的工序

55、。標(biāo)準(zhǔn)資料包括各種蒸汽的流量、溫度、壓力和成分。給定單元操作的設(shè)備詳細(xì)機(jī)械設(shè)計(jì)或工序不屬本指南范圍。預(yù)處理系統(tǒng)的工藝設(shè)計(jì)(編程序問題)可包括下列內(nèi)容：最終處理過程所需的用水量和質(zhì)量制藥工藝和微生物控制方法中使用的有關(guān)水的溫度制約選擇最終處理方案，因?yàn)樵摲桨敢?guī)定經(jīng)過預(yù)處理所需的水質(zhì)量進(jìn)水質(zhì)量是預(yù)處理系統(tǒng)的輸入質(zhì)量(每年驗(yàn)證水質(zhì)量)進(jìn)水質(zhì)量與期望的出水質(zhì)量間的差別。進(jìn)/出水差別決定必須由預(yù)處理系統(tǒng)清除雜質(zhì)。采用物料平衡方法，即可確定進(jìn)/出水差別。另外，應(yīng)注意雜質(zhì)和微量組分預(yù)處理方案要為期望去除雜質(zhì)創(chuàng)造條件，同時(shí)要考慮勞力、經(jīng)濟(jì)、廢物處置、環(huán)境問題、驗(yàn)證和可用場(chǎng)地以及公用設(shè)施的可能性除了確定雜質(zhì)清除

56、方案外，微生物控制所采取的措施是預(yù)處理系統(tǒng)過程設(shè)計(jì)不可分割的一部分?？紤]的問題包括：a)如果進(jìn)入預(yù)處理系統(tǒng)的飲用優(yōu)質(zhì)水來向美國的市區(qū)，那么，水中一般包含當(dāng)作微生物控制劑的氯或氯胺。在歐洲，臭氧是更普通的微生物控制劑?？刂苿舛葢?yīng)足以保護(hù)預(yù)處理的初始工序。b)若微生物控制劑數(shù)量不足，可另外添加微生物控制劑或采取措施定期消毒預(yù)處理系統(tǒng)的起始設(shè)備。這種方法適于水來自水源而不是市區(qū)。這可保證增加監(jiān)測(cè)供水和初始工序。C）在預(yù)處理過程的某些點(diǎn)位，必須先清除微生物控制劑后再輸入最終處理工序。此時(shí)，在消除微生物控制劑后，必須給處理工序選擇連續(xù)或定期消毒措施。制藥用水應(yīng)包含“無添加物質(zhì)”的USP要求，該要求消除

57、給純化水”或“注射用水”添加化學(xué)制劑。不過，預(yù)處理不禁止添加化學(xué)制劑。預(yù)處理經(jīng)常添加化學(xué)制劑，然后在預(yù)處理或最后處理中予以清除。例舉的一些實(shí)例為：氯（控制微生物生長(zhǎng)，并在預(yù)處理后面階段清除）鈉離子（多價(jià)離子交換軟化劑，并在去除離子過程中清除）酸（去除二氧化碳、平衡離子脫氣作用，并在隨后的離子去除過程中清除）亞硫酸鹽（減少氧化物的氯氣或氯胺，減少在形成硫酸鹽時(shí)的銨和氯化物的氯氣，并在軟化或去除離子過程中去除）多價(jià)螯合劑（防止最后處理過程中水銹，并在最后處理中用RO清除）PH控制劑（在去除離子過程中清除）添加劑是導(dǎo)致加快微生物生長(zhǎng)或內(nèi)毒素的一個(gè)問題。最后要考慮的一個(gè)問題是預(yù)處理投資與運(yùn)行費(fèi)和最后處

58、理過程的效能與費(fèi)用的關(guān)系。若預(yù)處理系統(tǒng)不可靠運(yùn)行，則最后處理系統(tǒng)將不長(zhǎng)期可靠運(yùn)行。若預(yù)處理系統(tǒng)（微粒、硬物或氯氣滲漏）操作不恰當(dāng)，不可能立即影響最后處理的水盧，但對(duì)長(zhǎng)期維修和運(yùn)行可靠性以及對(duì)水質(zhì)量可能有影響。預(yù)處理能力和可靠性投資能回收許多倍最后處理維修費(fèi)投資。盼望制藥用水系統(tǒng)能生產(chǎn)出符合成品藥水標(biāo)準(zhǔn)的制藥用水。設(shè)十的制藥用水系統(tǒng)能控制進(jìn)水質(zhì)量的雜質(zhì)測(cè)試信號(hào)或合理的雜質(zhì)外形變化。健全的預(yù)處理系統(tǒng)設(shè)計(jì)處理對(duì)最后處理有害的雜質(zhì)測(cè)試信號(hào)。預(yù)處理系統(tǒng)的過程設(shè)計(jì)沒有一個(gè)“正確”答案。預(yù)處理系統(tǒng)過程設(shè)計(jì)有一系列抉擇和選擇，而每種設(shè)計(jì)都有優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。43預(yù)處理供水質(zhì)量：試驗(yàn)和文件制藥用水系統(tǒng)都要求使用符合“

59、飲用水”標(biāo)準(zhǔn)的供水。大部分制藥廠都使用城市自來水。城市自來水一般都符合“飲用水”質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且用微生物控制劑處理。在美國歷史上，微生物控制劑采用氯，但現(xiàn)在一般采用氯胺。供水成分或微生物控制劑濃度可能取決于臨時(shí)的和季節(jié)變化。變化可能對(duì)水質(zhì)會(huì)產(chǎn)生不利影響，并且只能用廣泛抽樣法測(cè)取。此外，車間現(xiàn)場(chǎng)水的質(zhì)量，由于配水系統(tǒng)污染潛在問題或者微生物控制劑損失，不可能等于城市處理設(shè)施的水質(zhì)量。采用車間試驗(yàn)補(bǔ)充的城市用水試驗(yàn)（如適用的話）法或者廣泛試驗(yàn)供水質(zhì)量，即可獲得建議的供水質(zhì)量文件。供水一般污染物包括：粒狀物：淤泥、灰塵、花粉、管銹、鐵和硅、不溶解礦物和有機(jī)物無機(jī)物：鈣/鎂鹽、含有陰離子的重金屬（鐵、鋁和

60、硅）有機(jī)物：植物腐爛自然產(chǎn)生的副產(chǎn)品，即:腐殖和雷酸以及諸如殺蟲劑和汽車污染（油）人造”有機(jī)物。細(xì)菌：細(xì)菌污染和副產(chǎn)品、內(nèi)毒素以及致熱質(zhì)試驗(yàn)建議包括：供水符合飲用水質(zhì)量的文件。這可根據(jù)當(dāng)?shù)乜赡苎a(bǔ)充的由市政當(dāng)局所作的試驗(yàn)或中間試驗(yàn)的結(jié)果。中間試驗(yàn)的頻次將受市政當(dāng)局可靠性、監(jiān)控可變物重要性和公司宗旨的影響。預(yù)處理系統(tǒng)起動(dòng)時(shí)對(duì)微生物控制劑含量監(jiān)測(cè)。氯含量受PH影響。一般認(rèn)為氯含量為）.2至I.Oppm,這足以控制微生物生長(zhǎng)，并且一般對(duì)預(yù)理設(shè)備或性能影響微不足道。供水中對(duì)已知的或懷疑的現(xiàn)有污物進(jìn)行專門試驗(yàn)。這將決定從市政當(dāng)局取得的資料是否充分；例如：農(nóng)業(yè)地區(qū)從農(nóng)場(chǎng)逸流的表面水源供殺蟲劑的供水可以是季節(jié)