鈉尿肽家族研究進展

1、鈉尿肽家族研究進展關鍵詞鈉尿肽;心力衰竭;1981年deBld等發(fā)現(xiàn)，將心房組織的提取物輸注給大鼠，會有利尿作用。隨后人們別離純化了此物質(zhì)，命名為心房鈉尿肽atrialnatriuretipeptide，ANP，主要由心房肌細胞分泌。10年后Sudh及其同事從豬腦別離出了一種物質(zhì)，并將其命名為腦鈉尿肽brainnatriuretipeptide，BNP，其實它主要來源于心室。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，BNP在心力衰竭的診斷12、分級以及指導治療方面有重要的作用3?，F(xiàn)對鈉尿肽家族的生理學性質(zhì)、構(gòu)造和調(diào)節(jié)等方面作一綜述。1鈉尿肽家族該家族目前由ANP、BNP、NPtypenatriuretipeptide

2、，NP)和DNP(Dtypenatriuretipeptide，DNP)4種鈉尿肽組成。它們都有1個由分子內(nèi)2個半胱氨酸殘基通過二硫鍵形成的環(huán)狀構(gòu)造共由17個氨基酸殘基組成，此即是它們的構(gòu)造域，通過與相應的受體結(jié)合發(fā)揮作用。ANP由28個氨基酸殘基組成，BNP由32個氨基酸殘基組成，NP由53個氨基酸殘基組成，DNP由38個氨基酸殘基組成4。它們最初是以激素原的形式存在，在切除一段肽段后才成為具有生理活性的激素。編碼ANP和BNP的基因位于1p362，編碼NP的基因位于2號染色體上，編碼DNP的基因定位目前尚不明確5。11ANPANP的RNA長約1kb，ANP的前體prANP由126個氨基酸殘

3、基組成。在蛋白水解切除其氨基段98個氨基酸NTprANP殘基后，剩下由28個氨基酸殘基組成的具有生理活性的ANP。在外周血中存在NTprANP和ANP。盡管心室肌細胞有少許ANP分泌，但ANP主要來源于心房。Urdilatin是32個氨基酸殘基組成的prANP的片段6，主要在腎臟內(nèi)合成，血漿程度極低，不易被中性內(nèi)肽酶降解。Urdilatin在心力衰竭的發(fā)生中是否起作用，尚不清楚7。臨床研究說明，ANP是斷定動脈狹窄病人發(fā)生術后房顫的重要指標8。12BNP編碼BNP的基來由3個外顯子和2個內(nèi)含子組成。其RNA3端的非翻譯區(qū)有4個AUUUAA重復序列，造成該RNA的不穩(wěn)定性。不同于ANP，BNP的

4、表達受到轉(zhuǎn)錄程度的調(diào)控。BNP的RNA翻譯出1個含134個氨基酸殘基的前BNP原preprBNP，在N端切去26個氨基酸殘基的信號肽后成為BNP原prBNP，無活性的prBNP主要存在于心室肌細胞中。prBNP在蛋白酶的作用下切除了其氨基端的76個氨基酸殘基的肽段NterinalprBNP,NTprBNP后才成為有生理活性的BNP9。在外周血中，存在BNP和NTprBNP兩種形式。心房肌細胞能分泌少量BNP，BNP主要來自于心室。對于正常人來說，其血漿BNP和NTprBNP程度是相當?shù)?。心臟持續(xù)分泌BNP和NTprBNP，其在正常成人的外周血中保持在pl程度。BNP在血漿的半衰期是22in。每

5、2h檢測1次BNP的程度，可以準確反映肺毛細血管楔壓的變化。NTprBNP在血漿的半衰期是120in。同樣，每12h檢測1次NTprBNP也可以反映肺毛細血管楔壓的變化10。對于左室功能紊亂病人，其外周血中BNP和NTprBNP程度均明顯升高，NTprBNP程度升高至BNP的210倍。因此對于心力衰竭的診斷來說，指標NTprBNP要優(yōu)于BNP。造成二者程度的明顯差異的原因在于：其一，NTprBNP的半衰期比BNP長。其二，二者在體內(nèi)的去除機制不同，血液循環(huán)中的BNP通過兩種機制被去除。一條途徑是通過型BNP受體介導的細胞攝取，然后在溶酶體內(nèi)被降解。另一條途徑是被細胞膜外表的中性內(nèi)肽酶降解。NT

6、prBNP那么是通過腎臟被去除。BNP與腎小球濾過率的相關系數(shù)為r=-020，它意味著當患者有腎臟病變時診斷心力衰竭臨界值要高些11。NTprBNP與腎小球濾過率的相關系數(shù)為r=-060，對于那些腎小球濾過率低于60lin-1173-2的患者,通常診斷心力衰竭的臨界值將變得很不準確12。NTprBNP與腎功能的親密關系說明,NTprBNP反映的是心腎功能而不單單是心臟的功能。在臨床上作為診斷心力衰竭的指標，BNP和NTprBNP可以互相交換13。13NP與ANP和BNP所不同,NP主要是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管分泌的，心臟組織中幾乎不存在NP。NP基因定位于2號染色體上，包含2個外顯子和1個內(nèi)含子

7、。最初合成含有126個氨基酸殘基的NP前體prNP，prNP在蛋白酶的作用下，形成含有22NP22和53NP53個氨基酸殘基的肽段，相對于NP53，NP22程度要高，作用要強。NP的氨基酸序列與ANP極其相似。NP程度極低，幾乎測不出來，它作為一種神經(jīng)遞質(zhì)來發(fā)揮作用14。NP在心血管生理方面起重要作用,是強有力的血管松弛劑，抑制血管平滑肌細胞的增殖，抑制內(nèi)皮細胞的遷移。近來有文獻報道，NP具有減弱肌肉收縮才能的作用15。NP可以與其腦部的受體結(jié)合，通過迷走神經(jīng)通路增強胰腺的外分泌功能16。14DNPDNP是最初是由Greenaba(一種眼鏡蛇)的毒液中別離出來的，是1個由38個氨基酸殘基組成的

8、多肽，其構(gòu)造與前3種鈉尿肽相似，具有17個氨基酸殘基通過二硫鍵形成的環(huán)狀構(gòu)造域。DNP的氨基端和羧基端氨基酸序列與前3種不同。至今尚未從蛇或任何哺乳類動物中克隆出DNP基因。至于人類是否存在DNP尚有爭議。有一些學者認為，DNP是進化過程中形成的ANP和BNP的前體5。2鈉尿肽的受體存在3種不同的鈉尿肽受體(natriuretipeptidereeptr，NPR，即NPRA、NPRB和NPR。它們分別介導不同的生理學效應。每個受體含有1個單次跨膜構(gòu)造域和1個細胞外結(jié)合構(gòu)造域與ANP、BNP和NP結(jié)合。NPRA與NPRB構(gòu)造相似，其膜外構(gòu)造具有40的同源性。NPRA和NPRB在腎上腺和腎臟均存在

9、，NPRA主要表達于大血管，而NPRB大局部在腦部，尤其是腦下垂體。ANP、BNP選擇性結(jié)合NPRA，后者與GP相連，隨后激活GP依賴的信號傳導通路，進而引起一系列生物學反響14。敲除NPRA基因的小鼠，表現(xiàn)為高血壓、心臟肥大、心臟擴張，其壽命低于6個月17。與ANP相比，BNP與NPRA的親和力要低10倍，有學者推測還存在一種對BNP特異的受體存在15。在NPRA基因敲除的小鼠模型中，其睪丸和腎上腺對BNP有極高的親和力，說明此種受體確實存在，盡管其生化構(gòu)造和生理學作用尚不明確，但可以提示ANP和BNP的作用機制和效應是有差異的15。NP不與NPRA相結(jié)合，而是選擇性的和NPRB結(jié)合。由于N

10、PRA和NPRB構(gòu)造的相似性，NPRB可以與ANP和BNP相作用，但不及與NP作用敏感14。相對于NPRA和NPRB，NPR不具有鳥苷酸環(huán)化酶的活性，它含有1個由37個氨基酸殘基構(gòu)成的胞漿內(nèi)構(gòu)造域，此構(gòu)造具有激活G蛋白的功能14。NPR是最為廣泛表達的NPR，它存在于血管內(nèi)皮細胞、平滑饑心臟、腎上腺和腎臟等部位。NPR是ANP、BNP、NP的去除受體18。3種鈉尿肽與NPR的結(jié)合力大小為：ANPNPBNP,它們通過與NPR結(jié)合而被轉(zhuǎn)移至胞內(nèi)，在胞內(nèi)被中和、酶解，NPR回到細胞外表再次發(fā)揮作用。3鈉尿肽的誘導和調(diào)節(jié)在細胞程度，室壁張力是刺激BNP從心臟釋放的主要因素。心動過速和糖皮質(zhì)激素等因素那

11、么在RNA程度誘導BNP的表達。留神房壁壓力增加時，ANP的釋放會增加。而BNP的釋放同時受壓力和容積負荷的調(diào)節(jié)，還受到外周血BNP濃度的調(diào)節(jié)。在體試驗說明，心臟負荷增加幾天以后，ANP的生成才增加；而BNP在室壁壓力增加幾個小時后，表達程度即升高。試驗數(shù)據(jù)說明，ANP的升高程度與心衰的嚴重程度相關性不大，而BNP那么與心衰的嚴重程度明顯相關，通過檢測BNP可以判斷心力衰竭的NYHY分級情況。4鈉尿肽的生物學活性對于腎臟，ANP和BNP都作用于腎臟的腎小球和集合管使其利鈉利尿，增加腎小球的濾過率，抑制集合管對鈉的重吸收，進而增加鈉的排泄。ANP和BNP同時抑制腎素、血管緊張素和醛固酮的分泌。與

12、野生型小鼠相比，高表達BNP的轉(zhuǎn)基因小鼠的血壓和毛細血管阻力都變低19。這主要是由于一局部動脈血管內(nèi)液體進入到血管外組織間隙，回流靜脈血管量增加，進而促進利鈉利尿11。BNP基因敲除動物會發(fā)生心室多個部位纖維化20。觀察說明，BNP作為一種心肌細胞來源的抗纖維化因子，可能在心室的重塑中起作用14。ANP和BNP具有中樞和外周交感抑制作用，抑制壓力感受器的功能，抑制兒茶酚胺的釋放。ANP和BNP可以降低傳入迷走神經(jīng)興奮的閾值，進而抑制反射性心動過速和血管收縮，降低前負荷。5結(jié)語由ANP、BNP、NP和DNP組成的鈉尿肽家族在心臟和血管的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的病理和生理作用。隨著研究的不斷開展，相信人們

13、對它們的認識會更加深化。參考文獻1DAQ,KRISHNASAYP,KAZANEGRAR,etalUtilityfBtypenatriuretipeptideinthediagnsisfngestiveheartfailureinanurgentaresettingJ.JAllardil，2001，37:3793852ULLUGHPA,NAKR,RDJ,etalBtypenatriuretipeptideandlinialjudgentineergenydiagnsisfheartfailure:analysisfrbreathingntprperly(BNP)ultinatinalstudyJ

14、.irulatin，2002，106:4164223HENGV,KAZZNAGRAR,GARIAA,etalArapidbedsidetestfrBtypepeptidepreditstreatentutesinpatientsadittedfrdepensatedheartfailure:apiltstudyJ.JAllardil，2001，37:3863914LEVINER,GARDNERDG,SASNKNatriuretipeptidesJ.NEnglJed，1998，339:3213285RIHARDSA,LAINHBURYJG,NIHLLSG,etalDendraspisnatriu

15、retipeptide:endgenusrdubiusJ.Lanet,2002,359:566SHULZKNAPPEP,FRSSANNK,HERBSTF,etalIslatinandstruturalanalysisfurdilatin,anepeptideftheardidilatin(ANP)faily,extratedfrhuanurineJ.Klinhenshr,1988,66:7527597RITTERD,HAJ,NEEDLEANP,etalLalizatin,synthetiregulatin,andbilgyfrenalatripeptinlikeprhrneJ.AJPhysil

16、,1992,263:5035098YILAZB,ERBAYAR,BALI,etalAtrialnatriuretipeptidepreditsipairedatrialredelingandurreneflatepstperativeatrialfibrillatinaftersurgeryfrsyptatiartistensisJ.ardilgy,2022,105:2072129deLESJA,GUIREDK,DRAZNERHBtypenatriuretipeptideinardivasulardiseaseJ.Lanet,2022,362:31632210ULLUGHPA,LANDT,AI

17、SELASBtypenatriuretipeptides:adiagnstibreakthrughfrliniiansJ.Revardivased,2022,4:728011VESELYDLNatriuretipeptidesandauterenalfailureJ.AJPhysilRenalPhysil,2022,285:F167F17712ULLUGHPA,SANDBERGKRBtypenatriuretipeptideandrenaldiseaseJ.HeartFailRev,2022,8:35535813ELANSNSE,LEANDRSKIEL.LabratrytestingfrBty

18、penatriuretipeptides(BNPandNTprBNP):linialusefulness,utilizatin,andipatnhspitalperatinsJ.AJlinPathl,2022,124Suppl:S122814KNEBleularbilgyfnatriuretipeptidesandnitrixidesynthasesJ.ardivasRes,2001,51:42944115GYF,LIVERP,PURDYKE,etalEvidenefranvelnatriuretipeptidereeptrthatprefersbrainnatriuretipeptideveratrialnatriuretipeptideJ.BiheJ,2001,358:37938716SABBATINIE,RDRIGUEZR,RBNS,etaltypenatriuretipeptideappliedtthebrainenhanesexrinepanre