毛霉菌病的診斷和治療

1、毛霉菌病的診斷和治療毛霉菌病是一種由毛霉菌感染引起的侵襲性真菌疾病，具有較高的發(fā)病率和病死率，人類(lèi)主要通過(guò)吸入真菌孢子囊而獲得感染，偶爾可通過(guò)攝入被污染的食物或皮膚創(chuàng)傷而感染。該病于1876年首次被Frbinger描述，他通過(guò)尸檢病理發(fā)現(xiàn)1例患有腫瘤的德國(guó)患者右肺有出血性梗死并伴有真菌菌絲和少量孢子囊改變。自然界中毛霉菌無(wú)處不在，形態(tài)上顯示為寬大、不規(guī)則，無(wú)分隔或極少分隔，直角分枝的帶狀菌絲。目前研究表明，毛霉菌目下有11個(gè)屬和大約27個(gè)種與人類(lèi)毛霉菌病感染有關(guān)，其中根霉屬（Rhizopusarrhizus）是導(dǎo)致全球毛霉菌病的最常見(jiàn)的致病屬，其次是毛霉屬（Mucor）、根毛霉屬（Rhizom

2、ucor）；而傘狀毛菌屬（Lichtheimia）、鱗質(zhì)霉屬（Apophysomyces）和小克銀漢霉屬（Cunninghamella）等較少見(jiàn)。毛霉菌主要感染免疫功能低下的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者，例如血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植、未被控制的糖尿病和/或伴有酮癥酸中毒等。在嚴(yán)重免疫功能低下患者中，毛霉菌可與宿主內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合而引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷和菌絲侵入血管，導(dǎo)致疾病播散，血栓形成和組織壞死。盡管毛霉菌病是一種罕見(jiàn)的疾病，但其病死率極高，局部感染病死率20%50%，而在播散性毛霉菌病中病死率可高達(dá)70%90%，因此，及早診斷和治療將有助于降低患者病死率。鑒于此，以下綜述毛霉菌病的

3、流行病學(xué)、易感因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)以及診斷和治療等方面的最新進(jìn)展。一、流行病學(xué)目前有關(guān)毛霉菌病流行病學(xué)研究資料大多數(shù)據(jù)來(lái)自病例報(bào)告和病例回顧性研究，且發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家之間存在毛霉菌病流行病學(xué)方面的差異。盡管毛霉菌病很少見(jiàn)，但在過(guò)去的20年中，全球的發(fā)病率仍有增加，尤其是在法國(guó)和印度。在法國(guó)，國(guó)家醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)從2001年至2010年發(fā)現(xiàn)35 876例侵襲性真菌感染，其中1.5%是由于毛霉菌病引起的。法國(guó)另一項(xiàng)研究顯示，毛霉菌病的發(fā)病率從1997年的0.7/1 000 000增加到2006年的1/1 000 000。而在印度，毛霉菌病的患病率約為 0.14/1 000，是發(fā)達(dá)國(guó)家毛霉菌病患病

4、率的80倍。發(fā)病率的上升也可能與免疫抑制患者的數(shù)量增加以及使用伏立康唑和卡泊芬凈有關(guān)。在對(duì)美國(guó)25個(gè)移植中心的前瞻性觀察性研究中，毛霉菌的發(fā)生率從2001年的1.7/1 000增加到2004年的6.2/1 000，而其他機(jī)會(huì)性霉菌的發(fā)生率則保持不變。在真實(shí)世界中，毛霉菌病的真實(shí)發(fā)病率/患病率可能更高，因?yàn)樵S多病例由于難以從深部組織采集樣本以及診斷方法的低靈敏度而未被診斷。二、易感因素研究表明，毛霉菌的易感因素或潛在疾病包括糖尿病伴或不伴酮癥酸中毒、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、其他惡性腫瘤、器官移植、嗜中性粒細(xì)胞減少癥、長(zhǎng)期糖皮質(zhì)激素的使用、創(chuàng)傷、鐵超負(fù)荷、非法靜脈吸毒、新生兒早產(chǎn)和營(yíng)養(yǎng)不良等。當(dāng)真菌的孢

5、子由于外傷或燒傷而直接接種在皮膚上時(shí)，也有可能導(dǎo)致免疫功能正常的患者受到感染。毛霉菌病的危險(xiǎn)因素因地理位置而異，在來(lái)自歐洲的研究中接受化療的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者以及接受異體干細(xì)胞移植的患者多見(jiàn)，而在印度毛霉菌病主要發(fā)生在不受控制的糖尿病或創(chuàng)傷患者中?？拐婢幬锶绶⒖颠蚝涂ú捶覂舻葘?duì)毛霉菌無(wú)活性的藥物使用亦與毛霉菌感染有關(guān)。除了這些與宿主相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素外，許多病例可能與醫(yī)院環(huán)境、建筑工地、空氣過(guò)濾器污染或各種與醫(yī)療保健相關(guān)的器械和設(shè)備有關(guān)，例如污染的繃帶、黏性敷料、中央靜脈導(dǎo)管和木制壓舌板等。三、致病機(jī)制毛霉菌可通過(guò)吸入、攝入被污染的食物或破損的皮膚進(jìn)入易感宿主，這些途徑導(dǎo)致了鼻-眶-腦、肺、

6、胃腸道或皮膚/傷口感染。毛霉菌病的特征之一是其血管侵入特性，導(dǎo)致血管血栓形成并最終導(dǎo)致組織壞死。已知酮癥酸中毒和去鐵胺使用的患者易患毛霉菌病，揭示高血糖、鐵和酸化酮體等在毛霉菌感染的重要性。據(jù)報(bào)道，血管入侵與根霉屬的孢子包被蛋白家族（CotH）之間的相互作用有關(guān)，同時(shí)孢子表面與宿主內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的內(nèi)皮糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）相互作用易觸發(fā)宿主細(xì)胞損傷和隨后真菌入血導(dǎo)致血源性播散。血清葡萄糖、鐵和酮體水平的升高會(huì)增加真菌的生長(zhǎng)并誘導(dǎo)GRP78和CotH的表達(dá)，從而導(dǎo)致根霉菌侵襲宿主組織的能力增強(qiáng)，并解釋了糖尿病和去鐵胺治療的患者易感毛霉菌病的原因。然而，目前絕大多數(shù)關(guān)于毒力以及酮癥酸中毒和毛

7、霉菌病發(fā)生之間關(guān)系的研究都是基于根霉菌種進(jìn)行的。此外，宿主的單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的數(shù)量減少以及功能受損也是毛霉菌病的重要危險(xiǎn)因素，因?yàn)檫@些免疫細(xì)胞能抑制毛霉菌的孢子生長(zhǎng)，這些易感宿主包括患有血液系統(tǒng)疾病、糖尿病、艾滋病或肝硬化患者，還有實(shí)體器官移植和正在接受大劑量類(lèi)固醇治療等患者。四、臨床表現(xiàn)毛霉菌病在易感宿主中可表現(xiàn)為6種不同的臨床綜合征，根據(jù)被累及的解剖部位不同，它們被分類(lèi)為鼻-眶-腦、肺、皮膚、胃腸道，播散性和罕見(jiàn)表現(xiàn)形式如心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腹膜炎和腎臟感染等，感染的主要部位根據(jù)毛霉菌的不同種屬而有所不同。另外幾項(xiàng)研究表明，患者的潛在疾病與感染部位亦有關(guān)系，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和中性粒細(xì)

8、胞減少癥患者中肺毛霉菌病多見(jiàn)，鼻-眶-腦毛霉菌病多見(jiàn)于糖尿病患者，而創(chuàng)傷通常易導(dǎo)致皮膚毛霉菌病。肺部毛霉菌感染是毛霉菌病患者中最常見(jiàn)的感染類(lèi)型之一，其非特異性癥狀包括發(fā)熱，咳嗽，呼吸困難和胸痛。病變通常累及肺實(shí)質(zhì)，但可能延伸到胸壁、肺動(dòng)脈、主動(dòng)脈、縱隔或心包，咯血可能是由于浸潤(rùn)至肺動(dòng)脈引起。鼻-眶-腦毛霉菌病通常在糖尿病患者多見(jiàn)，而這類(lèi)患者很少發(fā)生肺部感染?；颊呶胝婢咦涌墒拐婢ド⒅帘桥愿]，然后感染可以迅速延伸至相鄰組織蝶骨、蝶竇、眼眶和海綿竇，最后播散至大腦。黑色焦痂常提示局部組織壞死以及感染局部播散可能。在22例鼻-眶-腦毛霉菌病患者中，主要表現(xiàn)有單側(cè)面部疼痛（86%）、多發(fā)性顱神經(jīng)麻

9、痹（68%）、眶周水腫（59%）、發(fā)熱（50%）和復(fù)視（41%）。皮膚毛霉菌病主要由于各種外傷、手術(shù)或燒傷導(dǎo)致患者皮膚屏障受損，真菌孢子直接接種到受損皮膚而感染，可導(dǎo)致皮膚向各器官播散，由器官向皮膚播散的反而非常罕見(jiàn)。皮膚膿腫、腫脹、壞死、干潰瘍和焦痂是皮膚毛霉菌病的特征性表現(xiàn)。非特異性紅斑也可能是免疫抑制患者的播散性疾病的皮膚表現(xiàn)，如出現(xiàn)皮膚壞死、發(fā)紅、腫脹、膿性分泌物和發(fā)霉等改變。原發(fā)性胃腸道疾病是毛霉菌病的一種罕見(jiàn)形式，由于臨床癥狀和體征缺乏特異性，所以臨床上診斷該疾病極為困難。它可以通過(guò)攝入污染的食物如發(fā)酵乳和干面包感染，也可以通過(guò)醫(yī)療保健感染。一項(xiàng)回顧性研究顯示，在胃腸道毛霉菌病中，

10、腸道為最常見(jiàn)的感染部位（占64.2%），其次為胃（占33%）；成人?？杀憩F(xiàn)出腹脹、發(fā)熱或胃腸道出血癥狀，而早產(chǎn)兒是胃腸道毛霉菌病的常見(jiàn)危險(xiǎn)人群。播散性毛霉菌病是指涉及至少兩個(gè)非連續(xù)部位的感染，在鐵超負(fù)荷尤其是接受去鐵胺治療以及嚴(yán)重的免疫抑制患者中高發(fā)，最常見(jiàn)的播散部位是肺臟、鼻竇、軟組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟等。毛霉菌病的其他罕見(jiàn)表現(xiàn)形式包括心內(nèi)膜炎、骨骼和關(guān)節(jié)感染、腹膜炎和腎盂腎炎等，值得注意的是毛霉菌病是靜脈吸毒者發(fā)生心內(nèi)膜炎的罕見(jiàn)原因。骨關(guān)節(jié)毛霉菌病主要在創(chuàng)傷或手術(shù)干預(yù)后發(fā)生。腹膜炎在接受持續(xù)非臥床腹膜透析的患者以及靜脈吸毒者和腎移植患者的孤立腎毛霉菌病等患者中已有報(bào)道。五、診斷方法

11、毛霉菌病的診斷可以通過(guò)早期識(shí)別宿主因素，仔細(xì)評(píng)估患者臨床表現(xiàn)，同時(shí)借助影像學(xué)檢查、組織病理學(xué)和臨床微生物學(xué)以及分子檢測(cè)等手段來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤和疑似肺毛霉病的患者，高分辨率CT能夠檢測(cè)出與血管侵入性絲狀真菌的特征性病變?nèi)缃Y(jié)節(jié)、暈輪征、反向暈輪征、空腔、楔形浸潤(rùn)以及與胸膜炎疼痛相關(guān)的胸腔積液等；其中反向暈輪征象是一種環(huán)形或新月形實(shí)變的不透明的磨玻璃影，似乎是毛霉菌病的典型的早期CT模式；肺動(dòng)脈CT血管造影可發(fā)現(xiàn)血管閉塞。對(duì)于有面部疼痛、鼻竇炎、突眼、眼肌麻痹或新診斷的黑色素痣，或兩者兼有的糖尿病患者，強(qiáng)烈推薦頭顱CT或MRI來(lái)確定是否存在鼻竇炎。如果診斷為鼻竇炎，則強(qiáng)烈建議使用內(nèi)窺鏡下

12、活檢明確是否有毛霉菌病。毛霉菌病的確診依賴于組織病理學(xué)和培養(yǎng)，毛霉菌容易侵犯血管、破壞受累器官的組織，導(dǎo)致血管血栓形成及組織壞死而出現(xiàn)黑色焦痂。為明確感染可選擇蘇木精-伊紅（HE）染色、高碘酸-希夫（PAS）染色以及六胺銀染色，其中六胺銀染色是首選，在組織標(biāo)本切片中可顯示為寬大、不規(guī)則，無(wú)分隔或極少分隔或直角分枝的菌絲。一般組織病理即使有毛霉菌的特征性改變，組織培養(yǎng)也可能為陰性，同樣血培養(yǎng)也很少呈陽(yáng)性。毛霉菌的血清學(xué)檢測(cè)半乳甘露聚糖（GM試驗(yàn)）和1，3-D 葡聚糖檢測(cè)（G 試驗(yàn)）均呈陰性?；谘寤蚪M織的定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）可很好地應(yīng)用于毛霉菌的分子診斷技術(shù)中?；|(zhì)輔助激光解吸/電離飛行

13、時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF）似乎是另一種從培養(yǎng)物中識(shí)別霉菌的具有高準(zhǔn)確度的工具。血宏基因組學(xué)第二代測(cè)序（mNGS）有可能從血液樣本中檢測(cè)出侵襲性霉菌感染，并有望對(duì)這些感染進(jìn)行早期診斷。六、治療毛霉菌病的治療原則包括對(duì)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，同時(shí)進(jìn)行早期臨床和實(shí)驗(yàn)室診斷；及時(shí)開(kāi)始有效的抗真菌治療，積極手術(shù)清除壞死病灶；如果有可能，可逆轉(zhuǎn)或終止?jié)撛诘恼T發(fā)因素，早期診斷和及時(shí)治療可以防止組織器官進(jìn)行性損傷而留下后遺癥，并可能提高患者存活率。目前臨床上被推薦用于治療毛霉菌病的藥物主要有兩性霉素B及其脂質(zhì)制劑、艾沙康唑和泊沙康唑等。歐洲醫(yī)學(xué)真菌學(xué)聯(lián)合會(huì)（ECMM）指南建議當(dāng)懷疑毛霉菌病時(shí)，如果有條件進(jìn)行手術(shù)治療則強(qiáng)烈建議手術(shù)干預(yù)，同時(shí)推薦使用大劑量?jī)尚悦顾谺脂質(zhì)體進(jìn)行一線治療，其每天使用劑量推薦為510 mg/kg；而艾沙康唑和泊沙康唑則被推薦作為毛霉菌病挽救治療的首選。另有研究顯示，盡管兩性霉素B脂質(zhì)體腎毒性的發(fā)生率較低，但由于其價(jià)格較昂貴，在亞洲和非洲國(guó)家更多的使用兩性霉素B治療。兩性霉素B的常用日劑量為0.71 mg/kg，使用同時(shí)常規(guī)給予水化治療以減輕相關(guān)腎臟毒性和電解質(zhì)紊亂，這樣使得兩性霉素B脂質(zhì)體似乎沒(méi)有更多的存在優(yōu)勢(shì)。在宿主沒(méi)有潛在免疫抑制的情況下，伊曲康唑可能是治療皮膚毛霉菌病的有用替代方法。目前針對(duì)毛霉菌病的確切療程尚不明確，通常需要數(shù)周至