2022年仿制藥品的研發(fā)流程

1、學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考仿制藥研發(fā)詳細(xì)流程一、綜述依據(jù)藥品注冊(cè)治理方法附件二的規(guī)定,仿制藥即是已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑,該類 藥物國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售,經(jīng)過(guò)國(guó)內(nèi)外廣泛使用,其安全性、有效性已經(jīng)得到較充分證明；如今的新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了新的要求,主要是以下幾點(diǎn)：1、規(guī)范對(duì)被仿制藥品的挑選原就,即參比制劑的挑選問(wèn)題；2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查；3、依據(jù) CTD格式要求供應(yīng)申報(bào)資料,使申報(bào)規(guī)范,統(tǒng)一；4、強(qiáng)調(diào)了對(duì)比爭(zhēng)論,是判定兩者質(zhì)量是否一樣的重要方法之一；5、強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證,目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地依據(jù)申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品；6、提出了晶型的要求,晶型的不同,溶解度和

2、穩(wěn)固性不同；分析上述新要求和參考指導(dǎo)原就,從而得出結(jié)論 : 仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?；a(chǎn),強(qiáng)調(diào)本地化,以實(shí)現(xiàn)“ 替代性”；要求是做到“ 同” ；方 法為對(duì)比爭(zhēng)論；1. 安全性“ 同” ：對(duì)于安全性,口服固體制劑掌握的主要為有關(guān)物質(zhì),而液體制劑除掌握有關(guān)物質(zhì)外,仍需對(duì)防 腐劑、氧化劑等對(duì)人體有影響的物質(zhì)進(jìn)行掌握；因此,必需要將防腐劑含量測(cè)定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；爭(zhēng)論的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對(duì)比,單個(gè)雜質(zhì)的對(duì)比,雜質(zhì)總量的對(duì)比；動(dòng)態(tài)上的對(duì)比 為影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對(duì)比,即穩(wěn)固性對(duì)比爭(zhēng)論；2. 有效性“ 同” ：對(duì)于口服固體制劑,口服混懸劑（包括干混懸劑）,溶出曲線是主要的掌握指標(biāo) 1 ；對(duì)于口

3、服 PH 溶液劑,防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)固劑的選用特別重要,掌握點(diǎn)為口感、滲透壓、及有無(wú)絮凝現(xiàn)象；對(duì)于局部用制劑（如鼻噴霧劑）,粒度分布、滲透壓及黏度是主要掌握指標(biāo)；爭(zhēng)論的內(nèi)容：分別進(jìn)行溶出曲線對(duì)比；粒度分布對(duì)比；滲透壓及黏度對(duì)比；3. 晶型：晶型的不同,藥物的溶解度及穩(wěn)固性有可能不相同,從而導(dǎo)致生物利用度不盡相同；而某個(gè)藥 物的晶型,文獻(xiàn)資料很少；制劑中原料的晶型測(cè)定有肯定的難度；在做成制劑的過(guò)程中,又不能保 證晶型不產(chǎn)生變化；但是,鑒于仿制藥爭(zhēng)論的特點(diǎn),溶解度方面可通過(guò)溶出曲線對(duì)比來(lái)說(shuō)明；穩(wěn)固性方面可通過(guò)影 響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的對(duì)比來(lái)說(shuō)明；二、仿制藥研發(fā)項(xiàng)目匯總（從立項(xiàng)到申報(bào)

4、,時(shí)間為1012 個(gè)月）一項(xiàng)目項(xiàng)目?jī)?nèi)容所需時(shí)間產(chǎn)品信息調(diào)研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等一周學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考1、參比制劑的選購(gòu)：二前期預(yù)備2、原料選購(gòu)：一個(gè)月3、色譜柱及對(duì)比品選購(gòu)：4、輔料選購(gòu)：5、包材的選購(gòu)（可放置中試之前） ：1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)：一周 2、處方工藝摸索：兩個(gè)月1）輔料相容性試驗(yàn)三處方工藝爭(zhēng)論2）處方挑選半個(gè)月3、初步驗(yàn)證工藝1）三批小試2）樣品檢驗(yàn)3）確定處方工藝；4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證 半個(gè)月 1）中試批量：2）中試生產(chǎn)：3）工藝驗(yàn)證四質(zhì)量爭(zhēng)論1、 質(zhì)量爭(zhēng)論項(xiàng)目的挑選及方法初步確定一周2、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證中試產(chǎn)品后一個(gè)月1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在

5、中試之前）2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證（中試產(chǎn)品）五穩(wěn)固性爭(zhēng)論3、質(zhì)量對(duì)比爭(zhēng)論（穩(wěn)固性爭(zhēng)論期間）一個(gè)月1、影響因素試驗(yàn)半個(gè)月2、包材相容性試驗(yàn)與加速及長(zhǎng)期同步3、加速試驗(yàn)6 個(gè)月六藥理毒理爭(zhēng)論4、長(zhǎng)期試驗(yàn)6 個(gè)月一周5、穩(wěn)固性爭(zhēng)論結(jié)果的評(píng)判資料整理時(shí)1、藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)2、試驗(yàn)托付用中試產(chǎn)品七申報(bào)資料的撰1、綜述資料穩(wěn)固性試驗(yàn)完成后 13、 藥學(xué)爭(zhēng)論資料寫(xiě)、整理3、藥理毒理爭(zhēng)論資料個(gè)月內(nèi)4、臨床試驗(yàn)資料1、將資料和電子申報(bào)表報(bào)省局,預(yù)備現(xiàn)場(chǎng)八申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查核查；一個(gè)月2、動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查,抽樣送檢省藥檢所復(fù)檢；九臨床爭(zhēng)論1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般

6、需做臨床試驗(yàn)十申報(bào)生產(chǎn)臨床試驗(yàn)完成后,整理資料,申報(bào)省局；一至兩個(gè)月三、仿制藥的研發(fā)詳細(xì)步驟：學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成） ：是否有合法原料供應(yīng)；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等相關(guān)資料；國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑 型及規(guī)格； 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)） ；原研處方組成及工藝爭(zhēng)論資料；藥品的穩(wěn)固性資料；專利情形；生產(chǎn)注冊(cè)情形（產(chǎn)品原研廠家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情形）；參比制劑來(lái)源等；（二）、前期預(yù)備（約一個(gè)月完成） ：1、參比制劑的選購(gòu)：1）首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；2）假如無(wú)法獲得原研產(chǎn)品,可以采納質(zhì)量?jī)?yōu)良的在發(fā)達(dá)國(guó)家上市的藥

7、品,如在ICH 成員國(guó)上市的同品種,即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品；假如上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó),可采 用進(jìn)口品；3）假如無(wú)法獲得符合上述要求的對(duì)比品,就應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下,采納多家國(guó) 內(nèi)上市的主流產(chǎn)品,進(jìn)行深化的對(duì)比爭(zhēng)論,所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量；4）假如的確無(wú)法獲得符合要求的已上市對(duì)比品,在充分考慮立題合理性的前提下,應(yīng)依據(jù)新 藥爭(zhēng)論的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的爭(zhēng)論；2、原料選購(gòu)：可選用幾個(gè)廠家的小樣進(jìn)行對(duì)比后,選購(gòu)質(zhì)量較好的 （需供應(yīng)原料廠家資質(zhì)、 發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同及長(zhǎng)期供貨協(xié)議等證明性文件）；3、色譜柱及對(duì)比品選購(gòu)：在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的

8、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上,擬定標(biāo)準(zhǔn)草案；向原料供應(yīng)廠家充分明白產(chǎn)品的色譜條件后,再對(duì)色譜柱及對(duì)比品進(jìn)行選購(gòu)；對(duì)比品的種類（含異構(gòu)體） ；對(duì)比品的規(guī)格；對(duì)比品的用途（格）；4、輔料選購(gòu)：包括：色譜柱的型號(hào),規(guī)格,生產(chǎn)廠家；UV或含測(cè)用）；對(duì)比品選購(gòu)量（注明價(jià)依據(jù)國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用情形,對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定輔料的選購(gòu)（廠里已有輔料不選購(gòu)、需供應(yīng)輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件）；輔料選用標(biāo)準(zhǔn)： 首選藥用級(jí)； 無(wú)藥用級(jí), 口服制劑及局部用制劑可選用食用級(jí)；如也無(wú)食用級(jí),考慮更換輔料；5、包材的選購(gòu)：在參比制劑購(gòu)買(mǎi)以后,參考參比制劑的包裝材料,結(jié)合公司情形,擬定包材種

9、類（廠里已有包材不選購(gòu)、需供應(yīng)包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件）：包材的種類（口服或注射級(jí)） ；包材的規(guī)格（包裝規(guī)格） ；包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）；選購(gòu)量；此項(xiàng)工作可放緩；：（三）、處方工藝爭(zhēng)論 : 1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)（約一周完成）確定原輔料的合法來(lái)源； 參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)行檢驗(yàn)； 出具檢驗(yàn)報(bào)告書(shū) ；對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè),檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如固體口服制劑應(yīng)對(duì)參比制劑進(jìn)行溶出曲線的測(cè)定, 對(duì) PH值敏銳的藥物制劑測(cè)定 滲透壓及 PH值等；檢驗(yàn)結(jié)果匯總；通過(guò)這一項(xiàng)目,可以基本明白制劑要達(dá)到的基本性能；2、處方工

10、藝摸索 1）輔料相容性試驗(yàn)5%混懸液 PH值；液體制劑應(yīng)加測(cè)黏度、（1）口服固體制劑：通過(guò)前期的信息調(diào)研中,得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)固,對(duì)輔料及儲(chǔ)存條件沒(méi)有太多要求時(shí)：如能查到原研藥的處方組成,而擬定的輔料種類與原研藥一樣的情形下,可不做此試驗(yàn)；如在 原研藥處方的基礎(chǔ)上,增加輔料種類,只需做增加的輔料相容性試驗(yàn)；如查不處處方組成,需做輔學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考 料相容性試驗(yàn)；詳細(xì)做法 : 選如干種輔料,將輔料與主藥按肯定比例混合,取肯定量,參照藥物穩(wěn)固性指導(dǎo)原就中影響因 素的試驗(yàn)方法,在高溫 60 度、強(qiáng)光、高濕（ RH75%、RH92.5%）試驗(yàn)；分別于 0 天、 5 天、10 天取

11、樣；重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等,必要時(shí),可用原料藥和輔料分別做平行對(duì)比試驗(yàn),以判別 是原料藥本身的變化仍是輔料的影響；對(duì)原料性質(zhì)完全不明白,或通過(guò)信息調(diào)研,得知原料性質(zhì)不穩(wěn)固,對(duì)輔料及儲(chǔ)存條件有特殊要 求時(shí) ：即使查到原研藥的處方組成,仍建議做一輔料相容性試驗(yàn),由于原輔料生產(chǎn)廠家不同,穩(wěn)固性 也不同,雜質(zhì)種類也可能有差別；在這種情形下做法可以相對(duì)簡(jiǎn)潔一些；例：經(jīng)過(guò)查找原研藥的處方,所用輔料為：XXX XXX XXX,在此基礎(chǔ)上,將原料和全部輔料按肯定常規(guī)用量混合,用原料及空白輔料做平行對(duì)比,在高溫 60 度、強(qiáng)光、高濕（ RH75%、RH92.5%）試驗(yàn)；分別于 0 天、5 天、 10 天

12、取樣；重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等；（2）液體制劑：液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)；2）處方挑選（一般采納單因素試驗(yàn)的方法）通過(guò)上述的輔料相容性試驗(yàn),對(duì)主藥的穩(wěn)固性有了基本的熟悉；1 固體口服制劑：先依據(jù)輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝,以制劑基本性能（如口服固體制劑顆粒的可壓性、流淌 性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標(biāo)進(jìn)行初步挑選；選出兩到三個(gè)基本性能合格的處方樣品,進(jìn)行溶出度曲線測(cè)定,與原研制劑進(jìn)行比較,找出 差距,調(diào)劑輔料的用量,使溶出曲線達(dá)到一樣；確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)正確處方工藝,分別作出小樣,和原研產(chǎn)品對(duì)比進(jìn)行影響因素爭(zhēng)論,爭(zhēng)論項(xiàng) 目依據(jù)輔料相容性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定,基本上選用主藥敏銳的因素即可！不

13、要求全部因素都做；初步確定處方工藝；（2）液體制劑：依據(jù)參比制劑的基本性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來(lái)進(jìn)行輔料的用量挑選；對(duì)于防腐劑的用量,如可以在原研的說(shuō)明書(shū)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用量,可直接參照原研藥的 用量；如沒(méi)有文獻(xiàn)資料,需做一抑菌性試驗(yàn),選用最低有效量；詳細(xì)做法：第一參考該防腐劑的常規(guī)用量,然后設(shè)定三至四個(gè)濃度,可以用等比的濃度；例如 X的常規(guī)用量為 0.2%1.0%,可選用 0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四個(gè)濃度來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)；試驗(yàn)操作和判 定標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)藥典附錄；選出一至兩個(gè)基本性能合格的處方樣品,與原研進(jìn)行影響因素試驗(yàn),試驗(yàn)項(xiàng)目可適當(dāng)簡(jiǎn)化,如只進(jìn)行高溫 60 度這一條件即可

14、,初步判定穩(wěn)固性；初步確定處方工藝；3、初步驗(yàn)證工藝1000 片/ 批,液體制劑可為500g/ 批；1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批,樣品規(guī)模片劑可為并填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄；2）樣品檢驗(yàn)（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國(guó)內(nèi)首仿或國(guó)內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 草案,草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)）；產(chǎn)品合格,確定處方工藝； 產(chǎn)品不合格, 就重新進(jìn)行處方工藝挑選；3）在證明擬定處方工藝的可行性后,確定處方工藝；4）檢測(cè)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并與參比制劑一樣,出具檢驗(yàn)報(bào)告單；4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證 依據(jù)公司條件及相關(guān)指導(dǎo)原就,擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行；因此,要求上一階段的工 作必需扎實(shí),檢測(cè)結(jié)果必需精確無(wú)誤；1）

15、中試批量：學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考 依據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀,擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為 10 公斤左右,依據(jù)此重 量來(lái)折算萬(wàn)片數(shù)；液體制劑也為 10 公斤左右；法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必需在 GMP車(chē)間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來(lái)大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理 1/10 ；及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的 2）中試生產(chǎn)：用確定的工藝在車(chē)間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄；3）工藝驗(yàn)證：收集、評(píng)估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)階段及生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)資料,確立工藝能連續(xù)一樣地生產(chǎn)出符合質(zhì) 量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)；資料內(nèi)容包括：工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評(píng)判和建議、工藝驗(yàn)證證書(shū)；（四）

16、質(zhì)量爭(zhēng)論在藥品研發(fā)中,質(zhì)量爭(zhēng)論是重點(diǎn)；參考指導(dǎo)原就,現(xiàn)將質(zhì)量爭(zhēng)論分成四個(gè)部分：質(zhì)量爭(zhēng)論項(xiàng)目 的挑選及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證；質(zhì)量對(duì)比爭(zhēng)論；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定；1、 質(zhì)量爭(zhēng)論項(xiàng)目的挑選及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立（此項(xiàng)工作應(yīng)在輔 料相容性試驗(yàn)之前完成） ；1）遵循“ 就高不就低” 的原就；結(jié)合所查詢的 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對(duì)詳細(xì)劑型的要求, 確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案； 靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)固劑和增（助）溶劑等,眼用制劑處方中加有防腐劑等,應(yīng)對(duì)相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量爭(zhēng)論；對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目,第一應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)

17、方法；2）如有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí),建議初步對(duì)比爭(zhēng)論來(lái)確定方法；如有雜質(zhì)對(duì)比品,用雜 質(zhì)對(duì)比品來(lái)確認(rèn)方法的可行性；如沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)比品,可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（需要特殊留意的是降解,來(lái)初步判定檢測(cè)方法的可行性；程度為 10%左右,在此情形下判定物料平穩(wěn)才有意義）判定標(biāo)準(zhǔn)：有雜質(zhì)對(duì)比品時(shí),系統(tǒng)適用性、分別度、有效檢出、精密度及重現(xiàn)性； 3無(wú)雜質(zhì)對(duì)比品時(shí),系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平穩(wěn)；）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立；2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證：詳細(xì)分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證；1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前完成）：例如輔料相容性試驗(yàn)、 參比制在協(xié)作處方工藝挑選檢驗(yàn)時(shí),就是質(zhì)量

18、標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過(guò)程；劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的影響因素試驗(yàn)等,就可以對(duì)方法的可行性進(jìn)行一個(gè)初步的判 斷；在這時(shí),方法學(xué)爭(zhēng)論偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適用,重點(diǎn)考察方法的專屬 性和精確度；如方法學(xué)爭(zhēng)論結(jié)果顯示方法不適用,應(yīng)第一分析緣由,通過(guò)調(diào)整處方工藝等以使方法 適用；在緣由無(wú)法確認(rèn)的一些極端條件下,才考慮建立新的檢測(cè)方法,但新方法第一要依據(jù)化學(xué)藥 物質(zhì)量掌握爭(zhēng)論相關(guān)指導(dǎo)原就進(jìn)行爭(zhēng)論,仍需通過(guò)比較爭(zhēng)論證明與原方法具有同等的掌握程度；因此,原就上不要更換已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件；當(dāng)分別度達(dá)不到時(shí),可適當(dāng)調(diào)整流淌 相的比例；爭(zhēng)論：在前期的處方挑選中,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有真正建立,

19、最終確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣；這 種情形下,認(rèn)為處方挑選的數(shù)據(jù)仍舊可以放入申報(bào)資料中,這和處方挑選的目的并不背離,同時(shí)也 反映出質(zhì)量爭(zhēng)論的開(kāi)展過(guò)程；出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)；2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證：在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上,需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證；產(chǎn)品；學(xué)習(xí)資料方法學(xué)驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采納中試學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同）：性狀；鑒別 理化鑒別和光譜鑒別 ；一般檢查項(xiàng)（按中國(guó)藥典制劑通就）；微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ；溶出度,有些可以和含量一起驗(yàn)證；有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)

20、驗(yàn)證；其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證；有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：系統(tǒng)適用性：取樣品,依據(jù)有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液,進(jìn)樣,記錄圖譜；理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定,分別度應(yīng)大于2.0 或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合規(guī)定；有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)比品可獲得的：配制6 份相同濃度的雜質(zhì)溶液進(jìn)行分析,該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 2.0% ,保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不 大于 1.0%；另外,理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定,分別度應(yīng)大于 2.0 或符合規(guī)定、拖尾 因子應(yīng) 0.8-1.2 或符合規(guī)定；專屬性：、空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度

21、檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）；檢測(cè)限與定量限：一般采納信噪比法； 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)比品可得的,須用已知雜質(zhì)對(duì)比品同時(shí)做；信噪比 10：1,為定量限；信噪比為 3：1,為檢測(cè)限；線性關(guān)系試驗(yàn)：至少要做五個(gè)濃度,如 60%、80%、100%、120%、140%（相對(duì)于自身對(duì)比濃 度）的系列溶液；取該系列溶液進(jìn)樣,記錄色譜圖,運(yùn)算回來(lái)方程；如有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)比品可得的,就取已知雜質(zhì)對(duì)比品另作線性關(guān)系試 驗(yàn),供試品中已知雜質(zhì)峰面積,應(yīng)在線性范疇內(nèi)；精密度：只做重復(fù)性和中間精密度即可；溶液穩(wěn)固性：精確度：一般以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證；無(wú)已知雜質(zhì)的,可不做；有已知雜質(zhì)的,須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證 精確

22、度；爭(zhēng)論： 有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中,要檢測(cè)的是雜質(zhì),而不是原料；因此,認(rèn)為在有已知雜質(zhì)對(duì)比品,并且在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)掌握的時(shí)候,方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)環(huán)圍著已知雜質(zhì)綻開(kāi),不行以 用原料來(lái)代替；當(dāng)無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)比品時(shí),才用原料代替；在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí),建議同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn),特殊是含有特殊輔料的,如 防腐劑等在紫外有吸取的輔料；關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn),不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容,而且是對(duì)產(chǎn)品的降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)固性判定的過(guò)程； 仿制藥相關(guān)指導(dǎo)原就要求仿制品與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑； 因此,建議把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約10%）,這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是

23、否一樣；降解物是否有差異；檢查方法對(duì)兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測(cè)方 法）；平行對(duì)比破壞性試驗(yàn)爭(zhēng)論,是評(píng)判研制藥和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段；關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平穩(wěn)的問(wèn)題：第一,降解強(qiáng)度為 10%左右,不超過(guò) 10%；有雜質(zhì)對(duì)比品時(shí),運(yùn)算出校正因子,將校正因子代入運(yùn)算；學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考 做峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)） ,二極管陣列檢測(cè)的作用不僅是峰純度檢查,另外,仍反 映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸取情形；可以運(yùn)算在不同波特長(zhǎng)的物料平穩(wěn)情形（按詳細(xì)品種而定）；運(yùn)算方法： 通過(guò)與正常樣的總峰面積對(duì)比；詳細(xì)做法： 建議取肯定量的樣品溶解, 作為母液,分別從母

24、液中取肯定量進(jìn)行個(gè)因素的降解試驗(yàn),再與此母液做的正常樣進(jìn)行對(duì)比,這樣做出的結(jié)果 才牢靠；3）出具三批中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)；3、質(zhì)量對(duì)比爭(zhēng)論（采納中試產(chǎn)品） ：質(zhì)量對(duì)比爭(zhēng)論是判定仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“ 一樣性” 或“ 等同性” 的重要方法,可以全面明白產(chǎn)品的質(zhì)量特點(diǎn),為仿制藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立供應(yīng)依據(jù)；1） 溶出曲線對(duì)比爭(zhēng)論：一般采納在四種溶出介質(zhì)（ PH1.2、PH4.5、PH6.8. 水）中的溶出曲線對(duì)比的方法,用 f2 因子法（f250）來(lái)比較原研藥和仿制品的曲線相像性；留意事項(xiàng)：用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在 5%以內(nèi)；運(yùn)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等,但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必需一樣；且運(yùn)算時(shí)間點(diǎn)

25、應(yīng)不少于 3 個(gè)；由于該運(yùn)算結(jié)果有依靠于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性,故在溶出率 的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)；溶出量應(yīng)按累計(jì)溶出量來(lái)運(yùn)算； 85%（緩釋 80%以上）以上除 0 時(shí)外,第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 20%,自其次時(shí)間點(diǎn)至最終時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 10%；如超出,應(yīng)從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決；2） 雜質(zhì)的對(duì)比爭(zhēng)論（此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做）：對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查,由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同,仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制 藥可能不同,因此要求進(jìn)行對(duì)比爭(zhēng)論,分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情形；可通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)及影響因素試驗(yàn)的對(duì)比爭(zhēng)論,來(lái)比較仿

26、制藥與原研藥的雜質(zhì)種類、降解 途徑及雜質(zhì)大?。粚?duì)于復(fù)方制劑來(lái)講,第一應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬；采納方法：分別做單個(gè)原料、空白輔料及制劑 的強(qiáng)制降解試驗(yàn)；要求如下：假如研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,或者研制產(chǎn)品中含有已上市產(chǎn)品中未含有的 新雜質(zhì),就建議第一通過(guò)改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類,使不高于被仿制藥；否就需要分析雜質(zhì)的安全性并供應(yīng)有關(guān)數(shù)據(jù),必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)；假如國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查或限度,研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值,雜質(zhì)種類也不得更多,否就也需要分析雜質(zhì)的安全性并供應(yīng)有關(guān)數(shù)據(jù),必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)；3） 檢測(cè)方法的對(duì)比爭(zhēng)論（與方法學(xué)

27、驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行）：如爭(zhēng)論發(fā)覺(jué)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品,為進(jìn)一步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在問(wèn)題,仍是研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量問(wèn)題,可以采納被仿制藥進(jìn)行對(duì)比爭(zhēng)論；4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對(duì)比爭(zhēng)論結(jié)果、穩(wěn)固性爭(zhēng)論結(jié)果制定）：1）可在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,參考國(guó)外藥典及參考文獻(xiàn),增加必要的檢測(cè)項(xiàng)目；2）檢測(cè)方法：如新建方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)時(shí),因國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間和多家單位的驗(yàn)證,建議仍采納國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法；3）限度：有多種方法可參考時(shí),限度的制定遵循“ 就高不就低” 的原就；學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考 4）分別制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn),即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控

28、標(biāo)準(zhǔn),寫(xiě)入申報(bào)資料；（五）穩(wěn)固性爭(zhēng)論（中試產(chǎn)品）1、影響因素試驗(yàn)：取中試一批和參比制劑, 除去內(nèi)包裝,分散為單層置相宜的條件下進(jìn)行；一般包括高溫（60 或40 度）、高濕（ 92.5%、75%）、光照試驗(yàn)；分別于第 有關(guān)物質(zhì),高濕增加吸濕增重項(xiàng)；5 天和第 10 天取樣檢測(cè),重點(diǎn)考察性狀、含量、以上為影響因素穩(wěn)固性爭(zhēng)論的一般要求；依據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn),如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)固性的影響；對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品,如注射用 無(wú)菌粉末、溶液片劑、干混懸劑等,仍應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)固性；2、包材相容性試驗(yàn)：包材的挑選參考原研制劑,最好與原研材質(zhì)相同；

29、對(duì)于口服固體制劑,用擬定的包裝做加速試 驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)即可；對(duì)于液體制劑和半固體制劑,需考察包材材料中的成分（特殊是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中,引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑大事）；就公司現(xiàn)有條件來(lái)講,這項(xiàng)是難點(diǎn),只有通過(guò)與包材商的溝通,請(qǐng)包材商進(jìn)行自我掌握；3、加速試驗(yàn)：取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行, 建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高 15的條件下進(jìn)行； 一般可 挑選 40 2、RH75 5條件下進(jìn)行 6 個(gè)月試驗(yàn)；在試驗(yàn)期間第 0 、1、2、3、6 個(gè)月末取樣 檢測(cè)考察指標(biāo)；如在 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化,就應(yīng)在中間條 件 30 2、 RH65 5同法進(jìn)行

30、6 個(gè)月試驗(yàn)；詳細(xì)溫度,可以參考原研藥的說(shuō)明書(shū)中貯藏一 項(xiàng)；爭(zhēng)論：關(guān)于穩(wěn)固性試驗(yàn)對(duì)比爭(zhēng)論,法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)固性不得低于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)固性；在通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對(duì)比以后,對(duì)兩者的穩(wěn)固性有了肯定程度的明白；如產(chǎn)品本身比較穩(wěn)固,參比制劑可只取0 月和加速 6 月時(shí)樣品來(lái)進(jìn)行對(duì)比；如產(chǎn)品本身就不穩(wěn)固,建議參比制劑和三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比；4、長(zhǎng)期試驗(yàn)：長(zhǎng)期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行,目的是考察藥品在運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用過(guò)程中的 穩(wěn)固性,能直接地反映藥品穩(wěn)固性特點(diǎn),是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)；取三批中試樣品在 25 2、 RH60 10條件進(jìn)行試驗(yàn),取樣時(shí)間點(diǎn) 為 0 月

31、、 3 月、6 月、 9 月、12 月、 18 月、 24 月、36 月；長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)間的挑選應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)固性情形、與被仿制藥穩(wěn)固性的比較情形、擬定有效期等綜合考慮；申請(qǐng)注冊(cè)時(shí),一般應(yīng)供應(yīng)不少于 5、穩(wěn)固性爭(zhēng)論結(jié)果的評(píng)判6 個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)固性爭(zhēng)論資料；依據(jù)穩(wěn)固性爭(zhēng)論的結(jié)果,結(jié)合原研藥的情形,確定包裝材料、貯藏及有效期；學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò),僅供參考（六）藥理毒理爭(zhēng)論1）大多數(shù)仿制藥的爭(zhēng)論只需要供應(yīng)藥理毒理文獻(xiàn)爭(zhēng)論資料即可,這中情形下可以查閱國(guó)內(nèi)外 文獻(xiàn)數(shù)據(jù),找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)；2）局部用制劑應(yīng)在 GLP試驗(yàn)室,依據(jù)品種需進(jìn)行刺激性、過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn)；如丙酸氟替 卡松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)；（七）申報(bào)資料的撰寫(xiě)、整理（穩(wěn)固性試驗(yàn)完成后 1 個(gè)月內(nèi)）1、綜述資料 1）藥品名稱；2）證明性文件；需留意科技查新報(bào)告的托付查詢,一般在穩(wěn)固性試驗(yàn)中期托付查詢；3）立題目的與依據(jù)（有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原就,可以在查詢資料后即可撰寫(xiě)）；4）對(duì)主要爭(zhēng)論結(jié)果的總結(jié)及評(píng)判（有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原就,可以在進(jìn)入穩(wěn)固性考察 后撰寫(xiě)）；5）藥品說(shuō)明書(shū)、起草說(shuō)明及相關(guān)參考文獻(xiàn)（依據(jù)原研藥的說(shuō)明書(shū)）；2 提交；6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿；2、藥學(xué)爭(zhēng)論資料（附件2 為 715 項(xiàng)）仿制藥（六類）依據(jù)國(guó)家局頒布的CTD格式來(lái)撰寫(xiě)； 5