藥物制劑新技術(shù)

1、藥物制劑新技術(shù)1第十章 藥物制劑新技術(shù)一內(nèi)容簡(jiǎn)介 1掌握包合技術(shù)的定義、特點(diǎn)、制備； 2掌握固體分散技術(shù)的定義、特點(diǎn)、載體、制備、速效與緩釋原理； 3熟悉微囊化技術(shù)的定義、特點(diǎn)、制備、微囊評(píng)價(jià) 4.了解微球的種類及制備方法 5. 了解脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)、制備方法2二包合技術(shù)（一）定義、特點(diǎn)與制備方法定義一種分子（客分子）被包嵌于另一種分子（主分子）空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)特點(diǎn)增加藥物溶解度，提高生物利用度；提高藥物穩(wěn)定性；防止揮發(fā)性成分揮發(fā)；掩蓋藥物不良?xì)馕都拔兜溃灰后w藥物固體化；調(diào)節(jié)藥物釋藥速度，降低藥物刺激性與毒副作用。制備飽和水溶液法（重結(jié)晶法、共沉淀法）；研磨法；冷凍干燥法；

2、噴霧干燥法。3 按飽和水溶液法包合，然后噴霧干燥 研磨法 藥物 冷凍干燥法 包合材料 飽和水溶液法 包合材料 加水成糊狀 包合材料 飽和水溶液 加入藥物 飽和水溶液 加入藥物 研磨包合 加入藥物 攪拌包合 干燥 攪拌包合 冷凍干燥 洗滌 洗滌 干燥 干燥 噴霧干燥法冷凍干燥法研磨法藥物41飽和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料種類環(huán)糊精，尿素，膽酸，葡聚糖凝膠，纖維素，淀粉等，常用環(huán)糊精極其衍生物1.1.2環(huán)糊精來源： 環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶淀粉 環(huán)狀低聚糖 （嗜堿性芽胞桿菌） 1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽

3、和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證5 1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證結(jié)構(gòu)：環(huán)糊精由612個(gè)D-葡萄糖分子以1，4-糖苷鍵連接的環(huán)狀中空?qǐng)A筒形；孔穴的開口及外部呈親水性，孔穴的內(nèi)部呈疏水性。6品種： 6、7、8個(gè)葡萄糖分子 、三種環(huán)糊精 -環(huán)糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解度隨溫度的升高而升高。性質(zhì)： P352 表16-1 表16-2 1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1

4、.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證71.1.3環(huán)糊精衍生物水溶性環(huán)糊精衍生物 1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證8疏水性環(huán)糊精衍生物 E-CYD： 微溶于水 比-CYD吸濕性小 具有表面活性 在酸性條件下比-環(huán)糊精穩(wěn)定 具有一定的緩釋作用 1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽

5、和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證91.2-環(huán)糊精飽和水溶液將-環(huán)糊精溶解于水制成飽和溶液，通常在高于室溫下進(jìn)行，可增加-環(huán)糊精的溶解度，提高藥物包合率1.3加入藥物藥物可直接加入-環(huán)糊精飽和水溶液中，難溶性藥物也可用少量有機(jī)溶劑溶解，以提高其分散度，有利于提高包合率。 1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證101.4攪拌包合加入藥物后應(yīng)攪拌足夠時(shí)間，促使藥物被包合，30min數(shù)h藥物的包合率與攪拌時(shí)的溫度有關(guān)

6、，藥物對(duì)熱穩(wěn)定，可在較高溫度下包合，以提高包合率1.5洗滌、干燥包合物濾過后，用適當(dāng)?shù)娜軇┫礈欤瑢⑽窗獾乃幬锍?，干燥即得?1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證11.驗(yàn)證包合物特點(diǎn)：主分子不同 單分子：環(huán)糊精、籠狀 多分子：尿素、晶格洞穴 大分子：葡聚糖凝膠、纖維素 ，多孔結(jié)構(gòu) 組成比例 摩爾比1：1對(duì)藥物的要求 原子數(shù)5溶解度10g/L稠環(huán)數(shù) 5 分子量100400 藥物極性 是形成包合物的重要因素 1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.

7、1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證12驗(yàn)證X-射線衍射法紅外光譜法核磁共振法熱分析法 1飽和水溶液法 1.1包合材料 1.1.1包合材料種類 1.1.2環(huán)糊精 1.1.3環(huán)糊精衍生物 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5洗滌、干燥 1.6驗(yàn)證132研磨法特點(diǎn):操作簡(jiǎn)單，研磨程度難控制，包合率重復(fù)性較差。 2研磨法-環(huán)糊精糊狀物加入藥物研磨包合干燥洗滌干燥驗(yàn)證14適于不容易析出沉淀 熱不穩(wěn)定藥物包合物疏松，溶解度好，可制成注射用無菌粉末。 3.冷凍干燥法

8、包合材料 飽和水溶液 加入藥物 攪拌包合 冷凍干燥15干燥溫度高，受熱時(shí)間短適合大批量生產(chǎn)適合于難溶性、疏水性藥物4.噴霧干燥法 1.1包合材料 1.2-環(huán)糊精飽和水 溶液 1.3加入藥物 1.4攪拌包合 1.5噴霧干燥 1.6驗(yàn)證16二固體分散體技術(shù)(一)定義、特點(diǎn)、制備方法定義藥物高度分散（分子、膠態(tài)或微晶態(tài)）在適宜載體材料中固態(tài)分散技術(shù)。特點(diǎn)高度分散性；調(diào)整藥物的溶出特性；增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性；液體藥物固體化；老化特性 制備方法熔融法；溶劑法；溶劑-熔融法；噴霧干燥法；冷凍干燥法。常用載體水溶性材料：PEG4000、6000，PVP、泊洛沙姆188、枸櫞酸，酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，

9、甘露醇，山梨醇，木糖醇）。難溶性材料：纖維素類；聚丙稀酸樹脂類；蠟類腸溶性材料：纖維素類；聚丙稀酸樹脂類 17（二）制備流程 噴霧（冷凍）干燥 溶解 藥物+載體 溶劑噴霧（冷凍）干燥法 溶劑-熔融法 小劑量 藥物 熱不穩(wěn)定、易揮發(fā) 溶劑法 熱穩(wěn)定 藥物 載體 熔融法 藥物+載體 有機(jī)溶劑 熔融 藥物+載體 有機(jī)溶劑 混合 熔融 蒸發(fā) 驟冷固化 驟冷固化 驟冷固化 1811藥物與載體1.1.1藥物 本法方法簡(jiǎn)單，適用于對(duì)熱穩(wěn)定藥物的制備。 1.1.2載體（1）水溶性載體高分子化合物：表面活性劑：有機(jī)酸： 糖與醇： 1熔融法1.1藥物+載體 1.1.1藥物 1.1.2載體1.2熔融 1.3驟冷固化

10、 1.4檢查 1.4.1驗(yàn)證固體分散體 1.4.2溶解性質(zhì)聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于水及有機(jī)溶劑，能使藥物以分子狀態(tài)分散；聚維酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有機(jī)溶劑，對(duì)藥物有抑晶性，易吸潮析出藥物結(jié)晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有機(jī)溶劑，對(duì)藥物具有抑晶性，毒性小，可靜脈注射。 枸櫞酸；酒石酸；琥珀酸；膽酸；脫氧膽酸溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，不適宜酸敏感藥物。 常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。水溶性強(qiáng)，毒性小。19（2）難溶性材料纖維素類：EC聚丙稀酸樹脂類： Eudragit(RL, RS)蠟類：膽固醇；棕櫚酸甘油脂膽固醇硬脂酸脂；巴西棕櫚酸（3）腸溶性

11、材料纖維素類：CAP；HPMCP，聚丙稀酸樹脂類： Eudragit(L, S) 丙稀酸樹脂II、III1熔融法1.1藥物+載體 1.1.1藥物 1.1.2載體1.2熔融 1.3驟冷固化 1.4檢查 1.4.1驗(yàn)證固體分散體 1.4.2溶解性質(zhì)201.2熔融熔融溫度取決于藥物及載體的熔點(diǎn)。1.3驟冷固化關(guān)鍵操作高溫迅速冷卻:達(dá)到高的過包合狀態(tài)，使藥物不易結(jié)晶，而呈高度分散。 1熔融法1.1藥物+載體 1.1.1藥物 1.1.2載體1.2熔融 1.3驟冷固化 1.4檢查 1.4.1驗(yàn)證固體分散體 1.4.2溶解性質(zhì)211.4檢查1.4.1驗(yàn)證固體分散體熱分析法、X-射線衍射法、紅外譜法、核磁共振

12、法1.4.2溶解性質(zhì)速效原理： 藥物的分散狀態(tài):分子，膠態(tài)、微晶、無定形態(tài)分散，溶出速率大大提高； 載體材料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用:增加藥物的可濕性、分散度，抑制藥物結(jié)晶性。緩釋原理：載體材料的疏水性，使藥物溶出減慢，呈現(xiàn)緩釋作用。1熔融法1.1藥物+載體 1.1.1藥物 1.1.2載體1.2熔融 1.3驟冷固化 1.4檢查 1.4.1驗(yàn)證固體分散體 1.4.2溶解性質(zhì)22適宜:對(duì)熱不穩(wěn)定易揮發(fā)藥物常用材料:PVP、半乳糖、甘露醇、膽酸.常用有機(jī)溶劑:氯仿、無水乙醇、丙酮。可能導(dǎo)致有機(jī)溶劑殘留及有機(jī)溶劑引起藥物重結(jié)晶而降低分散度。 2.溶劑法 2.1藥物+載體 2.2有機(jī)溶劑 2.3蒸發(fā) 2.4

13、驟冷固化 23適宜劑量小于50mg 液體藥物常用材料：PEG糖類有機(jī)酸3.溶劑-熔融法 3.1藥物+載體 3.2有機(jī)溶劑 3.3蒸發(fā) 3.4驟冷固化 24適宜連續(xù)生產(chǎn)溶劑-冷凍干燥法適宜對(duì)熱不穩(wěn)定藥物。4.溶劑-噴霧（冷凍） 干燥法 4.1藥物+載體 4.2溶解 4.3蒸發(fā) 4.4噴霧（冷凍） 干燥 25三、微型包囊技術(shù) （一）定義、特點(diǎn)與微型包囊技術(shù)定義利用天然或合成的高分子材料（囊材）將固態(tài)或液態(tài)藥物包裹而成藥庫型膠囊（微囊）的技術(shù)稱為微型包囊技術(shù)或微囊化。特點(diǎn)掩蓋藥物的不良?xì)馕都拔兜?；提高藥物穩(wěn)定性防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性；液體藥物固態(tài)化；防止藥物的配伍變化；控制藥物的釋放速

14、度（控釋）與釋放部位（靶向）。微型包囊技術(shù)物理化學(xué)法：?jiǎn)文鄯?、?fù)凝聚法、溶劑-非溶 劑法、改變溫度法、液中干燥法化學(xué)法： 界面縮聚法、輻射膠聯(lián)法物理機(jī)械法：噴霧干燥法、噴霧凝結(jié)法、空氣懸 浮法、多孔離心法、鍋包衣法。26（二）微型包囊技術(shù)制備流程 物理機(jī)械法 藥物 化學(xué)法 物理化學(xué)法 單凝聚法 復(fù)凝聚法 溶劑-非溶劑法 改變溫度法 液中干燥法271單凝聚法1.1藥物（囊心物） 藥物:不溶性固體或液體附加劑:穩(wěn)定劑、稀釋劑增塑劑、阻滯(促進(jìn))劑1.2囊材天然高分子： 半合成高分子： 合成高分子： 1.1藥物 1.2明膠溶液1.3混懸液或乳劑 50C 10%HAc調(diào)節(jié)pH3.53.8 60% N

15、a2SO41.4凝聚囊 稀釋液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH891.6固化囊 水洗至無甲醛1.7微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià)明膠（兩性電荷），殼聚糖（正電荷），阿拉伯膠（負(fù)電荷），海藻酸鹽（負(fù)電荷）。 MC，HPMC，CMC-Na ，CAP， EC，非生物降解:聚酰胺、硅橡膠；可生物降解降解:聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羥基乙酸（PLAGA）；不同pH下降解:聚丙稀酸樹脂(Eudragit)，聚乙烯醇（PVA） 281.3混懸液或乳劑不溶性固體或液體藥物適當(dāng)分散（混懸或乳化），才能使藥物得到有效包封，并有較小的粒徑。1.1藥物 1.2明膠溶液1.3混懸液或乳劑 50C

16、10%HAc調(diào)節(jié)pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀釋液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH891.6固化囊 水洗至無甲醛1.7微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià)291.4凝聚囊凝聚劑奪取明膠分子中水化膜，明膠溶解度下降從溶液析出而凝聚成囊成囊的關(guān)鍵:凝聚系統(tǒng):最佳組成需要通過繪制三元相圖來決定。成囊溫度:影響產(chǎn)率及微囊粒徑，溫度低，易膠凝，產(chǎn)率高，粒徑大，一般在50C藥物:1.1藥物 1.2明膠溶液1.3混懸液或乳劑 50C 10%HAc調(diào)節(jié)pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀釋液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH89

17、1.6固化囊 水洗至無甲醛1.7微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià)30藥物:不溶于水，應(yīng)有一親水性，并與囊材有一定親和力凝聚劑:強(qiáng)親水性電解質(zhì)(硫酸鈉、硫酸銨)，凝聚能力較強(qiáng)。強(qiáng)親水性非電解質(zhì)(乙醇、丙酮)調(diào)節(jié)pH:降低微囊-水界面張力，同時(shí)電荷排斥作用使得微囊具有較好的囊型。1.1藥物 1.2明膠溶液1.3混懸液或乳劑 50C 10%HAc調(diào)節(jié)pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀釋液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH891.6固化囊 水洗至無甲醛1.7微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià)311.5沉降囊加入稀釋液(Na2SO4溶液)，濃度:凝聚體系中Na2SO4濃度+1.5

18、%，濃度過高或過低，可使凝聚囊粘連成團(tuán)或溶解。體積:凝聚體系總體積3倍，目的:分離凝聚囊，防止加入固化劑時(shí)產(chǎn)生粘連。1.1藥物 1.2明膠溶液1.3混懸液或乳劑 50C 10%HAc調(diào)節(jié)pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀釋液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH891.6固化囊 水洗至無甲醛1.7微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià)321.6固化囊加入交聯(lián)劑得不可逆微囊。甲醛作交聯(lián)劑，通過胺醛縮合反應(yīng)使明膠分子互相交聯(lián)交聯(lián)程度受甲醛濃度、反應(yīng)時(shí)間、介質(zhì)pH值等因素的影響，交聯(lián)最佳pH范圍是8 91.7微囊用水洗至無甲醛，即得微囊1.1藥物 1.2明膠溶液1.3混懸液

19、或乳劑 50C 10%HAc調(diào)節(jié)pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀釋液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH891.6固化囊 水洗至無甲醛1.7微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià)331.8微囊的評(píng)價(jià)（1）微囊的與粒徑形態(tài): 園形或橢圓形粒徑:因處方工藝而改變影響微囊粒徑的因素：囊的囊心物大小囊材的用量 制備方法 制備時(shí)的攪拌速率 附加劑的濃度 1.1藥物 1.2明膠溶液1.3混懸液或乳劑 50C 10%HAc調(diào)節(jié)pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀釋液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH891.6固化囊 水洗至無甲醛1.7

20、微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià)34（2）微囊的載藥量與包封率載藥量=(微囊內(nèi)藥量微囊總重量)l00包封率=微囊內(nèi)藥量/(微囊內(nèi)藥量+介質(zhì)中藥量)l001.1藥物 1.2明膠溶液1.3混懸液或乳劑 50C 10%HAc調(diào)節(jié)pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀釋液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH891.6固化囊 水洗至無甲醛1.7微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià)35(3)微囊中藥物釋放釋放機(jī)理：擴(kuò)散:藥物透過完整的囊壁，屬于物理過程；囊壁溶解:囊壁在溶液的體積、溫度及pH（與酶無關(guān)）的作用下溶解，藥物釋放，屬于物理化學(xué)過程；囊壁消化與降解:囊壁在酶作用下消化降解，藥物釋放，屬于生化過程。1.1藥物 1.2明膠溶液1.3混懸液或乳劑 50C 10%HAc調(diào)節(jié)pH3.53.8 60% Na2SO41.4凝聚囊 稀釋液1.5沉降囊 15C 37%甲醛溶液 20%NaOH調(diào)節(jié)pH891.6固化囊 水洗至無甲醛1.7微囊 1.8微囊的評(píng)價(jià)36影響藥物釋放速率的因素：微囊的粒徑，囊壁的厚度，囊壁的物理化學(xué)性質(zhì)：藥物的性質(zhì)