從FOCUS研究看血壓不達(dá)標(biāo)患者的治療調(diào)整策略

1、從最新FOCUS研究看血壓不達(dá)標(biāo)患者的治療調(diào)整策略L.CN.GM.12.2014.2692降壓治療的主要目的是血壓達(dá)標(biāo)并維持血壓達(dá)標(biāo)美國JNC8指南降壓的目的是達(dá)標(biāo)并維持，以減少CV事件和死亡1.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）2011年第3卷第5期2. JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 PublishedonlineDecember18,20132010中國高血壓指南降壓治療要使血壓達(dá)標(biāo)，以期降低心腦血管病的發(fā)病和死亡總危險中國55%的高血壓患者治療后血壓仍140/90mmHg，面臨很高的CV事件發(fā)生風(fēng)險N=169,871，平均隨訪8.3年 心血管事件發(fā)生風(fēng)險比

2、血壓正常者接受降壓治療 NT140/90mmHg1達(dá)標(biāo)患者*140/90mmHg的60歲之內(nèi)的高血壓患者，心血管事件發(fā)生風(fēng)險比是正常人群的 4.4倍21.胡大一等. 中華心血管病雜志. 2010年3月 2. circulation 2008,118;1558-1566患者比例（%）European Heart Journal 2013;34:2159-22192013歐洲高血壓指南：不達(dá)標(biāo)后足量和加藥是兩個并行有效的方法加量/加藥/換藥平行并存，指南中并未具體給出哪一條是優(yōu)先的治療策略2014年最新發(fā)表的FOCUS研究：探討不達(dá)標(biāo)人群加量和加藥的策略，能給我們帶來什么新啟示？Blood Pre

3、ssure Monitoring 2014, 00:000000在血壓控制不佳的高血壓患者中比較硝苯地平GITS和纈沙坦低劑量聯(lián)合治療與高劑量單藥治療對中心動脈壓血流動力學(xué)影響的隨機(jī)試驗(yàn)：FOCUS研究FOCUS研究第一次對照高劑量CCB或高劑量ARB或兩者低劑量聯(lián)合的療效與安全性Blood Pressure Monitoring 2014, 00:000000研究目的研究低劑量硝苯地平控釋片和纈沙坦的聯(lián)合與高劑量單藥相比，對低劑量單藥血壓未得到控制的高血壓患者中心血壓的療效 試驗(yàn)設(shè)計V160mg(n=69)患者入選*N=367患者入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡20-70歲，2-3級高血壓患者，SBP在160

4、200mmHg之間，DBP在100120mmHg之間。硝苯地平控釋片30mg(N30)(n=184)纈沙坦80mg(V80)(n=183)繼續(xù)治療4周隨機(jī)分配治療4周未達(dá)標(biāo)患者再次隨機(jī)分配未達(dá)標(biāo)患者N=203N30mg+V80mg(n=66)N60mg(n=68)Blood Pressure Monitoring 2014, 00:000000前臂基線血壓：硝苯地平控釋片30mg聯(lián)合纈沙坦80mg（N30+V80）：163.6/103.4mmHg硝苯地平控釋片60mg（N60）：165.5/103.5mmHg；纈沙坦160mg（V160）：162.9/102.1mmHgP=0.0002P=0.

5、0012376例患者入組，隨機(jī)分配到低劑量組，硝苯地平控釋片（N30mg):184例；纈沙坦（V80mg):183例，治療4周后203例血壓未達(dá)標(biāo)的患者再次隨機(jī)分配到低劑量聯(lián)合或高劑量單藥組:N60mgV160mgN30+V80mg，治療4周；測量患者血壓、脈壓及AixBlood Pressure Monitoring 2014, 00:000000前臂血壓下降幅度（mmHg）高劑量硝苯地平控釋片降低前臂血壓的療效顯著優(yōu)于高劑量纈沙坦，與聯(lián)合組相當(dāng)376例患者入組，隨機(jī)分配到低劑量組，硝苯地平控釋片（N30mg):184例；纈沙坦（V80mg):183例，治療4周后203例血壓未達(dá)標(biāo)的患者再次

6、隨機(jī)分配到低劑量聯(lián)合或高劑量單藥組:N60mgV160mgN30+V80mg，治療4周；測量患者血壓、脈壓及AixBlood Pressure Monitoring 2014, 00:000000FOCUS研究顛覆了既往某個觀點(diǎn)：聯(lián)合治療的降壓幅度一定優(yōu)于高劑量單藥P0.001P=0.0012中心血壓下降幅度（mmHg）高劑量硝苯地平控釋片降低中心血壓的療效顯著優(yōu)于高劑量纈沙坦，與聯(lián)合組相當(dāng)高劑量單藥和低劑量聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低所有治療組（N30+V80，N60，V160）的不良事件發(fā)生率均很低Blood Pressure Monitoring 2014, 00:000000注：硝苯

7、地平控釋片30mg聯(lián)合纈沙坦80mg（N30+V80）硝苯地平控釋片60mg（N60）纈沙坦160mg（V160）由FOCUS研究擴(kuò)展探討不達(dá)標(biāo)患者的治療策略：1. CCB單藥治療不達(dá)標(biāo)時2. ARB單藥治療 不達(dá)標(biāo)時3. CCB+ARB低劑量聯(lián)合治療不達(dá)標(biāo)時4. 高劑量的安全性管理加藥加量換藥問題一：對于硝苯地平控釋片30mg單藥不達(dá)標(biāo)的患者，應(yīng)如何調(diào)整治療方案？1. 多數(shù)情況下，加藥聯(lián)合是可行的； 加量是否可行呢？2. 什么時候值得優(yōu)先考慮加量呢？硝苯地平控釋片30mg治療輕中度高血壓，74%的患者達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)的患者加量至60mg治療，51%的患者進(jìn)一步達(dá)標(biāo)1700例輕中度高血壓患者接受硝苯

8、地平控釋片30mg治療，若未達(dá)標(biāo)，則第3或6周時，可加量至60mg，隨訪20周，達(dá)標(biāo)定義DBP90mmHgClinical Therapeutics Vol.19,No.,1997患者百分比（%）硝苯地平控釋片30mg單藥未達(dá)標(biāo)患者，加量至60mg，51%患者進(jìn)一步達(dá)標(biāo)藥物絕對禁忌癥相對禁忌癥利尿劑（噻嗪類）痛風(fēng)代謝綜合征，糖耐量減低，妊娠，高血鉀癥，高血鈣癥受體拮抗劑哮喘A-V阻滯（2度或3度）代謝綜合征，糖耐量減低，運(yùn)動員和體力勞動者，慢性阻塞性肺炎（血管擴(kuò)張性受體拮抗劑除外），周圍血管疾病鈣拮抗劑（二氫吡啶類）快速型心律失常，心力衰竭鈣拮抗劑（維拉帕米，地爾硫卓）哮喘，A-V阻滯（2度或

9、3度，三分支阻滯），心力衰竭ACEI妊娠，血管神經(jīng)性水腫，高血鉀癥，雙側(cè)腎動脈狹窄準(zhǔn)備懷孕的女性ARB妊娠，高血鉀癥，雙側(cè)腎動脈狹窄準(zhǔn)備懷孕的女性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑急性或嚴(yán)重腎衰竭（eGFR30mL/min)，高血鉀癥注：藍(lán)色字：2013歐洲指南單獨(dú)推薦紅色字：中國高血壓指南2010單獨(dú)推薦黑色字：兩指南共同推薦二氫吡啶類CCB仍是唯一無絕對禁忌癥的降壓藥2013歐洲高血壓指南，2010中國高血壓防治指南：2013版歐洲高血壓指南2010中國高血壓防治指南CCB適應(yīng)癥廣泛，其重要地位繼續(xù)得到肯定2013版歐洲高血壓指南2010中國高血壓防治指南2013歐洲高血壓指南，2010中國高血壓防治指

10、南：2013歐洲高血壓指南左心室肥厚無癥狀的粥樣硬化心絞痛周圍血管疾病ISH（老年）代謝綜合癥妊娠黑人房顫的心室率控制（非DHB-CCB ）2010中國高血壓防治指南左心室肥厚穩(wěn)定性冠心病腦血管病頸動脈內(nèi)中膜增厚老年人單純高血壓*周圍血管病*穩(wěn)定性心絞痛*頸動脈粥樣硬化*冠狀動脈粥樣硬化* 二氫吡啶類CCBTEXT注： RASI禁忌癥：腎動脈狹窄高血鉀嚴(yán)重腎功不全非透析患者 （肌酐清除30ml/min.GFR顯著降低） CCB強(qiáng)適應(yīng)癥：ISH心絞痛思考： 硝苯地平控釋片30mg單藥治療不達(dá)標(biāo)患者，耐受良好時，若有RASI禁忌癥或CCB強(qiáng)適應(yīng)癥，可優(yōu)先考慮加量至60mg。 問題二：對于ARB單藥

11、不達(dá)標(biāo)的患者來說，臨床中我們應(yīng)如何調(diào)整治療策略？加藥加量換藥NICE-Combi研究：硝苯地平控釋片聯(lián)合ARB降壓達(dá)標(biāo)率優(yōu)于ARB單藥增加劑量收縮壓舒張壓P=0.0225P=0.0164硝苯地平控釋片聯(lián)合ARB(n=130) ARB增加劑量(n=128)28.517.240.827.301020304050J hypertens. 2005; 23: 445-453.試驗(yàn)入選331例原發(fā)性高血壓患者，使用坎地沙坦8mg/d治療8周血壓未達(dá)標(biāo)者，再次分組為小劑量硝苯地平控釋片(20 mg/d) +坎地沙坦(8 mg/d)聯(lián)合治療組和坎地沙坦加量(12mg/d) 單藥治療組，對比兩組治療效果。血壓

12、達(dá)標(biāo)率（）試驗(yàn)入選331例原發(fā)性高血壓患者，使用坎地沙坦8mg/d治療8周血壓未達(dá)標(biāo)者，再次分組為小劑量硝苯地平控釋片(20 mg/d) +坎地沙坦(8 mg/d)聯(lián)合治療組和坎地沙坦加量(12mg/d) 單藥治療組，對比兩組治療效果。NICE-Combi研究：硝苯地平控釋片聯(lián)合ARB較ARB加量更有效降低尿蛋白排泄率7525中位數(shù)P0.05NS8周16周ARB加量（n=52）硝苯地平控釋片聯(lián)合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（ mg/g Cr）注UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453.對于ARB單藥不

13、達(dá)標(biāo)的患者，一般采用CCB聯(lián)合ARB更為合理* 除非患者出現(xiàn)大量蛋白尿或高血壓等級較低NICE-Combi問題三：對于CCB+ARB不達(dá)標(biāo)的患者，目前雖無試驗(yàn)或研究直接給出如何調(diào)整治療策略的答案，但通過指南及FOCUS研究我們有何啟發(fā)？加藥加量換藥1.繼續(xù)加更多藥物，還是先考慮加量？2.先CCB加量，還是ARB加量？European Heart Journal 2013;34:2159-22192013歐洲高血壓指南：聯(lián)合不達(dá)標(biāo)，可足量治療8周時，中心SBP/DBP變化值Blood Pressure Monitoring 2014, 00:000000FOCUS：高劑量硝苯地平控釋片降壓的療效

14、顯著優(yōu)于高劑量纈沙坦P0.0001P0.0012中心血壓變化值（mmHg）376例患者入組，隨機(jī)分配到低劑量組，硝苯地平控釋片（N30mg):184例；纈沙坦（V80mg):183例，治療4周后203例血壓未達(dá)標(biāo)的患者再次隨機(jī)分配到低劑量聯(lián)合或高劑量單藥組:N60mgV160mgN30+V80mg，治療4周；測量患者血壓、脈壓及Aix收縮壓舒張壓硝苯地平控釋片60mg 纈沙坦 160mg14.414.814.414.8聯(lián)合治療不達(dá)標(biāo)時換用或加用硝苯地平控釋片60mg，有效降低血壓，可能會減少患者對聯(lián)合用藥種類的需求，提高患者依從性問題四：高劑量CCB的安全性管理加藥加量換藥與硝苯地平控釋片30

15、mg相比，60mg的水腫和便秘發(fā)生率略高，頭疼和潮紅發(fā)生率較低AJH.1990;3:318S-325SMATH研究：研究入選1155例輕中度高血壓患者，2周安慰劑導(dǎo)入，服用硝苯地平控釋片初始計量為30mg，1-6周劑量滴定加量階段，完成劑量滴定的患者繼續(xù)12周的療效試驗(yàn)階段，試驗(yàn)中測量患者血壓，心率和體重等的?；颊邔Σ煌瑒┝克幬锉憩F(xiàn)出的不良反應(yīng)比例24Am j Cardiol 2000 Dec 1; 86(11): 1182-1187與氨氯地平10mg相比，硝苯地平控釋片60mg的水腫發(fā)生更少15水腫發(fā)生率（）硝苯地平控釋片組(n=129) 氨氯地平組(n=144)兩個多中心研究共納入1390

16、例原發(fā)性高血壓患者，經(jīng)過2周清洗期，2周單盲安慰劑導(dǎo)入后分別以硝苯地平控釋片組30mg/d(研究1)和氨氯地平組5mg/d（研究2）治療4周；1079例舒張壓 仍然在95mm Hg-115 mm Hg的患者繼續(xù)隨機(jī)分為： 氨氯地平 5 mg/苯那普利 10 mg,，氨氯地平 5 mg/ 苯那普利 20 mg, 硝苯地平 30 mg 或硝苯地平 60 mg (研究 1), 和氨氯地平 5 mg/苯那普利 10 mg,氨氯地平 5 mg/苯那普利 20 mg, 氨氯地平 5 mg 或 氨氯地平10 mg (研究2). 觀察療效和不良反應(yīng)。體內(nèi)外液體交換失平衡ACEI或ARB可降低毛細(xì)血管后阻力，降低毛細(xì)血管靜水壓、減輕外周水腫2010版中國高血壓指南二氫吡啶類CCB所致水腫處理方法二氫