Car~T細胞治療行業(yè)報告：道由白云盡春與青溪長看好Car~T行業(yè)長期發(fā)展

1、行業(yè)專題報告證券研究報告醫(yī)藥生物2020 年 03 月 26 日投資評級:增持(維持)Car-T 細胞治療行業(yè)報告道由白云盡，春與青溪長，看好Car-T 行業(yè)長期發(fā)展最近一年行業(yè)指數(shù)走勢投資要點：24181260-6-12-18醫(yī)藥生物上證指數(shù)深證成指未來 Car-T 行業(yè)將逐步淘汰不達標(biāo)企業(yè)，逐步進入行業(yè)龍頭確立時期復(fù)興凱特 Car-T 報產(chǎn)獲受理，相關(guān)監(jiān)管政策逐步完善，行業(yè)正式進入龍頭確立期。復(fù)星凱特的益基利侖賽注射液于 2 月 24 日獲得國家藥監(jiān)局藥品上市注冊審評受理，喜得 Car-T 報產(chǎn)頭籌，Car-T 行業(yè)向產(chǎn)業(yè)化發(fā)展又邁出了一大步?？紤]到藥明巨諾、復(fù)星凱特引進國外生產(chǎn)工藝和質(zhì)量

2、控制體系后到本次正式報產(chǎn)，我國監(jiān)管機構(gòu)對整2019-032019-072019-112020-聯(lián)系信息張文錄分析師SAC 證書編號：S0160517100001 HYPERLINK mailto:zhangwenlu zhangwenlu華挺聯(lián)系人相關(guān)報告 HYPERLINK mailto:huating huating 海外 疫 情爆 發(fā)， 關(guān) 注出 口抗 疫 企業(yè):“ 藥” 傾聽市場的聲音第一一二期 2020-03-17行業(yè)研究財通證券研究所全球疫情疊加原油暴跌，防疫加避險情緒推高醫(yī)藥板塊:“ 藥” 傾聽市場的聲音第一百一十一期 2020-03-10三月精選行業(yè)大趨勢下的相對滯漲公司:“

3、藥”傾聽市場的聲音第一百一十期 2020-03-03個生產(chǎn)過程以及無菌性保證有了更充分的認識，近期發(fā)布的GMP 附錄-細胞治療產(chǎn)品、人用基因治療制品總論-中國藥典 2020直接提高了 ATMP 行業(yè)門檻， 行業(yè)中實力較弱公司將逐步出清。Car-T 設(shè)計與研發(fā)不斷升級，應(yīng)用上掣肘正在逐步改善隨著技術(shù)進步，Car-T 在適應(yīng)癥有限、不良反應(yīng)大等方面的問題均有了一定的改善。 Car-T 產(chǎn)品技術(shù)不斷革新，圍繞著擴展應(yīng)用范圍、減少副作用、實體瘤治療應(yīng)用等方面已經(jīng)發(fā)展到了第五代。目前，Car-T 產(chǎn)品在血液瘤領(lǐng)域不斷擴大靶點，有望從目前有限的適應(yīng)癥擴展到面向更多患者的適應(yīng)癥，并實現(xiàn)治療方案升線；實體瘤領(lǐng)

4、域雖然 Car-T 還未取得突破性進展，但最新研究及臨床試驗令人對實體瘤及術(shù)后循環(huán)治療領(lǐng)域充滿期待。在臨床上，隨著產(chǎn)品使用經(jīng)驗的增加及產(chǎn)品設(shè)計改善，Car-T正變得越來越安全可靠。商業(yè)化挑戰(zhàn)與機遇并存，生產(chǎn)壁壘助力龍頭提升份額針對 Car-T 產(chǎn)品目前商業(yè)化前景不明朗的問題，我們經(jīng)分析認為主要受到以下因素限制：1）有資質(zhì)開展治療醫(yī)院數(shù)量；2）美國醫(yī)保政策影響醫(yī)院積極性；3）有較多零床試驗影響商業(yè)化產(chǎn)品銷售。我們認為中國的醫(yī)療體制更適合 Car-T 類產(chǎn)品治療模式，若今后通用型 UniCar、國產(chǎn)替代、更多 CDMO 加入等因素能助力 Car-T 成本下降，使產(chǎn)品醫(yī)保可承受，Car-T 產(chǎn)品有望

5、單血液瘤領(lǐng)域通過增加適應(yīng)癥，在中國每年創(chuàng)造近 270 億市場。同時，由于 Car-T 產(chǎn)品生產(chǎn)壁壘高、需要企業(yè)有上下游綜合整合能力，將有利龍頭企業(yè)形成規(guī)模優(yōu)勢。投資建議：Car-T 作為細胞治療領(lǐng)域跨世代的產(chǎn)品，治療優(yōu)勢明顯，且隨著臨床使用的推廣及在新靶點、實體瘤領(lǐng)域的不斷研究，其治療劣勢將被逐步改善。若后續(xù)隨著產(chǎn)業(yè)化成本下降，醫(yī)保支付不斷發(fā)力，Car-T 行業(yè)將大有可為，看好產(chǎn)業(yè)長期發(fā)展，給予行業(yè)“增持”評級。同時，我們認為 Car-T 產(chǎn)業(yè)將逐步進入“激濁揚清、吐故納新，淘汰低效產(chǎn)能”的階段，行業(yè)龍頭將逐步確立。長期看好 Car-T 領(lǐng)域 1）在研發(fā)端具有技術(shù)、研發(fā)優(yōu)勢能快速轉(zhuǎn)化為申報批件

6、的企業(yè)； 2）能夠?qū)ι虡I(yè)化產(chǎn)品快速產(chǎn)業(yè)化，顯著降低成本的企業(yè)。推薦上市公司復(fù)星醫(yī)藥、安科生物、佐力藥業(yè)（科濟生物），建議關(guān)注未上市公司斯丹賽、華道生物。風(fēng)險提示：研發(fā)不及預(yù)期、競爭品沖擊、成本下降不及預(yù)期、醫(yī)保和商業(yè)化進程不及預(yù)期請閱讀最后一頁的重要聲明以才聚財，財通天下內(nèi)容目錄 HYPERLINK l _TOC_250023 1、 Car-T，腫瘤治療的下一代療法 5 HYPERLINK l _TOC_250022 2、 而今已過而立歲，Car-T 發(fā)展歷程 8 HYPERLINK l _TOC_250021 從第一到第三代 CAR 9 HYPERLINK l _TOC_250020 第四代

7、 CAR 與新穎的第五代 CAR 11 HYPERLINK l _TOC_250019 3、 雄關(guān)漫道真如鐵，Car-T 在適應(yīng)癥拓展方面的進展 12 HYPERLINK l _TOC_250018 CD19 以外的血液瘤靶點 12 HYPERLINK l _TOC_250017 Car-T 在實體瘤領(lǐng)域的挑戰(zhàn)與進展 13 HYPERLINK l _TOC_250016 實體瘤的治療充滿了挑戰(zhàn) 13 HYPERLINK l _TOC_250015 Car-T 實體瘤上進展 15 HYPERLINK l _TOC_250014 4、 路修遠以多艱兮，Car-T 臨床副作用與解決方案 16 HYP

8、ERLINK l _TOC_250013 5、 禍兮福所依，復(fù)雜的生產(chǎn)工藝筑 Car-T 高壁壘 18 HYPERLINK l _TOC_250012 6、 孤棹自遲從蹭蹬，Car-T 商業(yè)化有困難，但也充滿展望 22 HYPERLINK l _TOC_250011 有資格開展 Car-T 治療的醫(yī)院數(shù)量對產(chǎn)品銷售有影響 23 HYPERLINK l _TOC_250010 現(xiàn)有的美國醫(yī)保政策影響醫(yī)生選擇 Car-T 的積極性 25 HYPERLINK l _TOC_250009 臨床試驗對商業(yè)化 Car-T 產(chǎn)品產(chǎn)生一定替代效應(yīng) 27 HYPERLINK l _TOC_250008 Car-

9、T 生產(chǎn)銷售過程中有一定損耗 28 HYPERLINK l _TOC_250007 不應(yīng)對吉利德減值過分擔(dān)憂 28 HYPERLINK l _TOC_250006 7、 春與青溪長，看好 Car-T 產(chǎn)業(yè)長期發(fā)展 29 HYPERLINK l _TOC_250005 美國市場銷售將隨獲批醫(yī)療機構(gòu)增加逐步增長，治療方式切合中國醫(yī)療體系 29 HYPERLINK l _TOC_250004 Car-T 生產(chǎn)成本有望逐步下降，并且國產(chǎn)替代有空間 30 HYPERLINK l _TOC_250003 Car-T 產(chǎn)業(yè)與細胞、基因治療產(chǎn)業(yè)發(fā)展相輔相成 31 HYPERLINK l _TOC_250002

10、 Car-T 市場仍具有極大潛力 31 HYPERLINK l _TOC_250001 8、 相關(guān)公司情況介紹 33 HYPERLINK l _TOC_250000 9、 風(fēng)險提示 38圖表目錄圖 1：嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法 5圖 2：全球熱點靶點研究情況 6圖 3：Car-T 結(jié)構(gòu)域 7圖 4：目前 Car-T 血液瘤研究靶點情況 7圖 5：Car-T 發(fā)展歷程 8圖 6：第一代 Car-T 結(jié)構(gòu) 9圖 7：第二代 Car-T 結(jié)構(gòu) 10圖 8：第三代 Car-T 結(jié)構(gòu) 11圖 9：第四、第五代 Car-T 12圖 10：針對血液瘤的 CAR-T 療法常用靶點及對應(yīng)臨床試驗數(shù)量 13

11、圖 11：實體瘤Car-T 占總研究比例 14圖 12： Car-T 制備流程 18圖 13：Car-T 一般制備時間 20圖 14：Car-T 制備成本 21圖 15：Car-T 成本敏感性分析 21圖 16：Car-T 全球銷售額 22圖 17：Car-T 全球銷售額與獲批醫(yī)院數(shù)量 23圖 18：Car-T 醫(yī)院和銷售額回歸模型 24圖 19：d(hos)與 sale 均衡關(guān)系 24圖 20：無法進行格蘭杰因果檢驗 25圖 21：美國 Medicare 報銷流程 26圖 22：Car-T 試驗及臨床招募情況 28圖 23：吉利德一般會給予收購標(biāo)的較高估值 29圖 24：Car-T 臨床數(shù)量

12、對比 30圖 25：中國獲批開展細胞治療臨床研究醫(yī)院數(shù) 30圖 26：各類腫瘤發(fā)病率 32圖 27：美國主要 Car-T 治療醫(yī)院治療病人數(shù)量 33圖 28：復(fù)星醫(yī)藥目前部分進入臨床及重要產(chǎn)品管線（截至 2020 年 3 月 23 日） 34圖 29：科濟生物臨床管線 36圖 30：斯丹賽Car-T 管線 37圖 31：華道生物 Car-T 管線 38表 1：Car-T 展現(xiàn)絕對療效 9表 2：Car-TCD19 意外血液瘤部分靶點研發(fā)情況 12表 3：常見實體瘤 CAR-T 靶點 14表 4：Car-T 部分實體瘤進展情況 15表 5：Car-T 實體瘤新靶點新機制進展 16表 6：Car-

13、T 常見不良反應(yīng) 17表 7：Car-T 主要不良反應(yīng)治療手段 17表 8：Car-T 生產(chǎn)各階段遇到的挑戰(zhàn)及解決方案 19表 9：Medicare PartA、B 具體保費、報銷情況 26表 10：Car-T 骨髓瘤藥品經(jīng)濟學(xué)分析 31表 11：Car-T 中國市場天花板測算 32表 12：初始定價 100 萬元時 Car-T 銷售預(yù)測 33表 13：南京傳奇生物 Car-T 部分產(chǎn)品臨床情況（截至 2020 年 3 月 23 日） .35寫在前面：我們預(yù)計未來 Car-T 行業(yè)將逐步淘汰不達標(biāo)企業(yè)，進入行業(yè)龍頭逐步確立時期。在本報告中，我們主要針對市場對于 Car-T 產(chǎn)品的一些疑惑進行了

14、回答：針對市場關(guān)心的 Car-T 目前適應(yīng)癥上有所局限的問題，我們梳理了 Car-T 在 1)血液瘤上除 CD19 外的熱門靶點研發(fā)情況，2)實體瘤上的挑戰(zhàn)及應(yīng)對策略，并梳理了部分 Car-T 在實體瘤上的研究及臨床進展。針對市場關(guān)心的 Car-T 臨床副作用較大的問題，我們詳細地梳理了目前 Car-T 治療的主要臨床不良反應(yīng)及主要治療方式，論證了隨著臨床醫(yī)生對 Car-T 治療的逐漸掌握，Car-T 正變得越來越安全。我們詳細地介紹了 Car-T 的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)各階段遇到的挑戰(zhàn)及解決方案，分析了 Car-T 的生產(chǎn)成本，論述了 Car-T 生產(chǎn)難度大、成本高，且需要強大的上下游整合能力，有

15、助于企業(yè)形成生產(chǎn)競爭壁壘。針對目前市場上對于 Car-T 商業(yè)化前景持懷疑的態(tài)度，我們通過數(shù)理模型論述了 Car-T 現(xiàn)階段商業(yè)不及預(yù)期主要由于 1）受限于可開展治療醫(yī)院有限；2）現(xiàn)有美國醫(yī)保支付政策降低了醫(yī)生使用商業(yè)化產(chǎn)品積極性；3）整個生產(chǎn)、使用環(huán)節(jié)有較高的損耗。我們詳細地闡明了我們看好 Car-T 行業(yè)長期發(fā)展的理由，并且通過藥品經(jīng)濟學(xué)的方法測算了 Car-T 產(chǎn)品未來在不同定價策略下的市場天花板及上市后的預(yù)測銷售額情況。月 24 日，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告，合營公司復(fù)星凱特的益基利侖賽注射液（擬定）獲得國家藥監(jiān)局藥品上市注冊審評受理，由于 YesCarta 為從海外引進的成熟產(chǎn)品，在海外有大

16、量臨床試驗，在國內(nèi)僅需要做橋接臨床試驗，整體申報流程較快。本次申報的適應(yīng)癥為成人復(fù)發(fā)難治性大 B 細胞淋巴瘤治療（包括彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔 B 細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別 B 細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的 DLBCL）。在國內(nèi) CAR-T 領(lǐng)域，復(fù)星凱特可謂拔得頭籌，并且預(yù)示著我國免疫治療進入了又一世代。CAR-T 療法作為有別于傳統(tǒng)藥物的“活藥”，不僅對復(fù)發(fā)、難治性腫瘤患者表現(xiàn)出了突破性療效，其生產(chǎn)體系和使用場景（不具備除菌過濾的特性）也有別于普通藥物，市場上對其應(yīng)用范圍與前景仍報有諸多疑問與不解。鑒于當(dāng)下生物技術(shù)的更新速度，預(yù)計 CAR-T 療法

17、還將帶給市場更多驚喜。同時，從藥明巨諾、復(fù)星凱特引進國外生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制體系后到本次正式報產(chǎn)，我國監(jiān)管機構(gòu)對整個生產(chǎn)過程以及無菌性保證有了更充分的認識，近期發(fā)布的GMP 附錄-細胞治療產(chǎn)品、人用基因治療制品總論-中國藥典 2020直接提高了 ATMP 行業(yè)門檻，行業(yè)將逐步淘汰不達標(biāo)企業(yè)，行業(yè)龍頭將開始確立。本報告擬從 CAR-T 療法技術(shù)入手，分析 CAR-T 療法的局限性及研發(fā)方向、制備上工藝以及商業(yè)化前景。 圖 1：嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所1、 Car-T，腫瘤治療的下一代療法如果把近代醫(yī)學(xué)比作人類文明發(fā)展的皇冠，免疫治療（通過激發(fā)人體免疫系統(tǒng)從而識別和殺死

18、惡性腫瘤細胞的治療）可謂是皇冠上的一顆璀璨的明珠，免疫療法的發(fā)展徹底改變了傳統(tǒng)癌癥治療的手段，擴展了醫(yī)生們的治療手段。癌癥免疫療法多種多樣，包括單克隆抗體、淋巴細胞活化細胞因子、癌癥疫苗、溶瘤病毒、雙特異性抗體、過繼性 T 細胞療法，這些治療手段都是癌癥治療領(lǐng)域發(fā)展的熱點，并且擁有極大提升患者愈后甚至痊愈的可能性。近年來，隨著癌癥治療檢測技術(shù)不斷提升，新靶點、新機理不斷發(fā)現(xiàn)，各類免疫治療快速發(fā)展，Car-T 療法更可謂其中佼佼者。 圖 2：全球熱點靶點研究情況數(shù)據(jù)來源：Nature re view：Immuno-oncology dr ug d evelopment g oes g lo ba

19、l，財通證券研究所由于 T 細胞是體內(nèi)抗癌的主力，T 細胞治療一直被認為是治愈癌癥最具前景的方向之一。由于 T 細胞受體（TCR）一般在主要組織相容性復(fù)合體 MHC 出現(xiàn)的情況下才能被激活，而腫瘤細胞有調(diào)低 MHC classI 分子表達的能力從而避免被免疫系統(tǒng)識別，腫瘤細胞也能逃過 TCR 的識別。為了克服 TCR 的這一限制，嵌合抗原受體（Car）就這樣應(yīng)運而生。Car-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體 T 細胞）療法，是指通過基因克隆技術(shù)對具有免疫球蛋白（Ig）的抗原結(jié)合區(qū)的 T 細胞受體的進行基因改造，將帶有特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及 T

20、細胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T 細胞，使 T 細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活。Car 的基本結(jié)構(gòu)包括一個腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen,TAA）結(jié)合區(qū)（通常來源于單克隆抗體抗原結(jié)合區(qū)域的 ScFv 段），一個胞外鉸鏈區(qū)（Hingearea），一個跨膜區(qū)（Transmembrane region）和一個胞內(nèi)免疫受體酪氨酸活化基序（Immuno receptor tyrosine-based activation motif,ITAM）。嵌合抗原受體（Car）是 Car-T 的核心部件。圖 3：Car-T 結(jié)構(gòu)域數(shù)據(jù)來源：nature, 財通證券研究

21、所圖 4：目前 Car-T 血液瘤研究靶點情況數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所TAA 大量在于腫瘤細胞膜表面，較少正常組織中表達。不同 TAA 可以作為 Car-T細胞的靶抗原，對 Car-T 起定向作用。靶抗原的選擇對于 Car 的特異性、有效性以及基因改造 T 細胞自身的安全性等都是關(guān)鍵的決定因素。因此，選擇合適的靶點蛋白，是 Car-T 細胞免疫治療在腫瘤臨床研究應(yīng)用中的一個重要挑戰(zhàn)。CD 分子表達作為表面標(biāo)志物可用于細胞類型鑒定，以 CD19 為靶點的 Car-T 細胞的臨床研究是目前各國 Car-T 研究中最熱門的靶點。除了 CD19 這個被廣泛報道的靶點外，許多腫瘤相關(guān)靶點已進入 I 期和

22、 II 期臨床試驗。在目前已注冊的臨床試驗和已發(fā)表的研究結(jié)果中，B 細胞成熟抗原(BCMA)已被提出作為一個特別重要的靶點。目前 Car-T 細胞治療的臨床試驗主要集中在 CD19 ， CD20 ， CD22 ， GPC3(Glypican-3)，BCMA 和其他有希望的靶點。2、 而今已過而立歲，Car-T 發(fā)展歷程Car-T 療法最早由Gross 等于上世紀80 年末提出，至今已有30 余年的發(fā)展歷程，是目前過繼性 T 細胞治療中發(fā)展最為成熟的技術(shù)之一，F(xiàn)DA 在 2017 年批準(zhǔn)了首個 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品，更是正式宣告了 Car-T 技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化成熟。 圖 5：Car-T 發(fā)展歷程

23、數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所2017 年的 8 月 30 日，人類抗癌歷史上發(fā)生了一個值得銘記的大事件，在這天美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)諾華公司的突破性 CAR-T 免疫療法 Kymriah，成為全球第一個獲批的 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品，用于治療難治性，或出現(xiàn)二次及以上復(fù)發(fā)的 25 歲以下的 B 細胞急性淋巴細胞白血病患者，定價 47.5 萬美元。在 FDA 發(fā)布的批文的開頭，寫著這樣一句話：“今天，美國 FDA 做了一個歷史性的決定，在美國境內(nèi)批準(zhǔn)了第一個基因治療產(chǎn)品，給癌癥等其他嚴重威脅生命的疾病開辟了全新的治療途徑?！?017 年 10 月 18 日，Kite Pharma 的 C

24、AR-T 產(chǎn)品 YesCarta（axicabtagene ciloleucel，KTE-C19）經(jīng)美國 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性大 B細胞淋巴瘤。YesCarta 是全球第二款獲批上市的 CAR-T 產(chǎn)品，同時也是第一個用于治療非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 產(chǎn)品。兩款 Car-T 產(chǎn)品的獲批，給本就已經(jīng)火熱的免疫治療市場又注射了一劑強心劑。盡管獲批的兩款二代 Car-T 仍有許多不足之處，但其產(chǎn)品本身令人瞠目的療效，令市場為之瘋狂。表 1：Car-T 展現(xiàn)絕對療效Rituximab B linatumomabM osunetuzumabLisocabtagen em ara

25、leucel(JCAR017)Tisagenlecle ucel( Ky mriah)Juli etAxi-CEL( Y esCarta )Zuma1客觀緩解 率25 ORR3641755283完全緩解 率 CR中位總生存期（月）表達載181627554058-NA16.6 25.8體慢病毒慢病毒逆轉(zhuǎn)錄病毒數(shù)據(jù)來源：Novel and e merging t herapies for B c ell l ymphoma,財通證券研究所從技術(shù)發(fā)展的角度來說，Car 技術(shù)不斷革新.目前 Car 技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到了第五代（我們所熟悉的諾華與吉利德均為二代）。了解每一代 Car 技術(shù)的特點與進步點將有助

26、于我們更好地了解 Car-T 技術(shù)的應(yīng)用尤其是在減少副作用、實體瘤治療方面的應(yīng)用。如前文所述，Car 基因包含表達識別特異性抗原的單克隆抗體的重鏈和輕鏈的單鏈可變片段（ScFv）的序列。ScFv 中的可變重鏈和輕鏈通過短肽連接在一起。除 ScFv 外，CAR 還包含一個鉸鏈，旨在支持 ScFvs，跨膜結(jié)構(gòu)域和信號傳導(dǎo)內(nèi)結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域可啟動細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)而進行抗原識別。具體來看：從第一到第三代 CAR 圖 6：第一代 Car-T 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：Compone nts a nd D esign of C himer ic A ntigen R eceptors，財通證券研究所第一代 CAR

27、s 不包含共刺激分子。包括第一代、第二代和第三代 CARs 在內(nèi)的所有 CARs 都裝有將 scFv 與細胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域連接的鉸鏈。鉸鏈通常來自 CD8糖蛋白或 IgG 恒定域。CD8鉸鏈可以通過其疏水性跨膜結(jié)構(gòu)域透過細胞膜?？缒そY(jié)構(gòu)域的一部分可能包含共刺激分子的序列。最后，跨膜結(jié)構(gòu)域與融合內(nèi)分裂素融合蛋白進行融合。融合內(nèi)分裂素融合蛋白是由共刺激分子組成并融合 FcRI鏈或 CD3或 CD3信號域。共刺激分子通常包含融合有源自 CD3序列胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域的 CD28 或 4-IBB 或 OX-40。除 scFv 之外，第三代 CAR 還包含融合有單鏈單載體上（例如逆轉(zhuǎn)錄病毒載體）或雙鏈單載體上（

28、例如逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒載體）CD3內(nèi)結(jié)構(gòu)域的兩個共刺激分子。裂解后的雙鏈單載體表達兩條鏈，其中一條鏈含有融合有共刺激分子和 CD3內(nèi)域的 scFv，而另一條鏈可能會產(chǎn)生融合有共刺激分子，但沒有 CD3內(nèi)域的 scFv。第一代 CAR 的組織結(jié)構(gòu)：（A）編碼 ScFv 片段的第一代 CAR 的嵌合基因序列、可識別腫瘤相關(guān)抗原的抗原結(jié)合區(qū)、鉸鏈、跨膜結(jié)構(gòu)域（TM）和信號域，例如 CD3 。第一代 CARs 沒有共刺激分子，但包含細胞內(nèi)信號域。（B）第一代嵌合 CAR在 T 細胞中的表達。使用各種基因轉(zhuǎn)染方法在 T 細胞中表達嵌合基因序列。T 細胞中的嵌合基因序列通過蛋白質(zhì)翻譯后表達不干擾內(nèi)源性 T

29、 細胞受體的功能齊全的 CAR。（C）在 T 細胞中表達時，第一代 CAR 可變區(qū)的放大視圖。1993 年，第一代基于 CD3-鏈的 CAR-T 細胞被發(fā)展出來。該 CAR-T 細胞雖然具有激活 T 細胞的特點，但是只含有激活受體 CD3-，其抗腫瘤效果比較弱，在體內(nèi)的持續(xù)擴增有限，不具備大規(guī)模殺滅腫瘤細胞的能力。 圖 7：第二代 Car-T 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：Compone nts a nd D esign of C himer ic A ntigen R eceptors，財通證券研究所第二代 CAR 的組織結(jié)構(gòu):（A）第二代 CAR 的嵌合基因序列。第二代 CAR 融合有一個共刺激分子、CD

30、28/4I-BB。但是，還融合了其他幾種共刺激分子，例如 OX40和 ICOS。（B）第二代嵌合 CAR 在 T 細胞中的表達。采用各種基因轉(zhuǎn)染的方法表達編碼嵌合基因序列的質(zhì)粒。T 細胞中的嵌合基因序列通過蛋白質(zhì)翻譯后表達含有胞外區(qū)、跨膜區(qū)和內(nèi)源性共刺激信號區(qū)的功能齊全的 CAR。內(nèi)源性 T 細胞受體保持不受干擾。（C）在 T 細胞中表達時，第二代 CAR 部分區(qū)域的放大視圖。 圖 8：第三代 Car-T 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所第三代 CARs：盡管在小鼠抗腫瘤模型上 CD28 和 4-1BB 具有類似的活性，但是 CD28CAR-T 表現(xiàn)出了更多的增殖，而 4-1BBCAR-T 顯示有

31、更持久的活性。第三代 CARs 在胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域加上了第二個共刺激分子。因此，scFv 結(jié)合 TAA 后激活了 CD3第一信號和以兩個共刺激分子信號為通路的第二信號。CD28 結(jié)合 4-1BB或 CD28 結(jié)合 OX40 作為共刺激分子在第三代的 CAR-T 中最為常見。截至目前，少許第三代 CAR-T 已經(jīng)進入臨床試驗，其相對于 2 代 CAR-T 的優(yōu)越性還需要進一步評估。理論上，只要 TAA 在癌細胞表面表達，CAR-T 就可以識別。然而由于實體瘤表型的異質(zhì)性，一些癌細胞不能被 CAR-T 識別，這就大大降低了 CAR-T 治療的幾率。第四代 CAR 與新穎的第五代 CAR第四代 CAR

32、-T 細胞，被稱為宇宙級的細胞因子介導(dǎo)殺手，是被設(shè)計成將在 CAR 與 靶向抗原結(jié)合時能夠釋放改造基因的產(chǎn)品到腫瘤組織中。免疫調(diào)節(jié)分子如促炎癥、細胞因子和酶的局部轉(zhuǎn)移，使得 T 細胞漿免疫抑制腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫耐受性 腫瘤微環(huán)境。一種經(jīng)常在 CAR-T 細胞中被過度表達的細胞因子是 IL-12，它是一 個非常有效的分子可以增強 T 細胞分泌 IFNy、granzymeB 和穿孔素 perforin； 并雇傭 NK 細胞去消除 CAR 不能識別的腫瘤細胞。與傳統(tǒng)的 CAR 相比，IL-12 過 表達的 CAR-T 細胞在臨床前的模型中表現(xiàn)出增強的抗腫瘤和擴增效果，尤其是在 實體瘤模型中。最近，

33、一種新穎的 CAR 被設(shè)計和開發(fā)出來，它沿用了第二代 CAR 的主干鏈增加了在 CD3 和 CD28 信號區(qū)域之間的 IL-2 受體域，同時在 C 末端的 CD3 處結(jié)合 YXXQ序列。第五代的 CAR 的設(shè)計旨在同時激活 TCR，共激域 CD28，和細胞因子三重信號；因為這是 T 細胞結(jié)合抗原時被激活的前提條件。作者證實了在血液腫瘤和實體瘤模型中，與第二代 CAR 相比，第五代 CAR 通過基因改造增強了 T 小的增值、存活已經(jīng)抗腫瘤效果。 圖 9：第四、第五代 Car-T數(shù)據(jù)來源：British J ournal of C ancer v olum e 1 20，財通證券研究所3、 雄關(guān)漫

34、道真如鐵，Car-T 在適應(yīng)癥拓展方面的進展盡管 Car-T 已經(jīng)獲批了以B 細胞上 CD19 為靶點的 DLBCL、PMBCL 以及 ALL 在內(nèi)三個適應(yīng)癥，同時，2019 年 12 月 13 日 Kite 向 FDA 遞交其 KTE-X19 的生物制劑許可申請（BLA）（用于治療復(fù)發(fā)或難治套細胞淋巴瘤 MCL），但市場上對 Car-T 主要的擔(dān)憂在于其靶點較少（多集中于 CD19、BCMA）、適應(yīng)癥仍較少。下文將分享 Car-T 在 CD19 以外的血液瘤靶點以及實體瘤方面的進展。CD19 以外的血液瘤靶點目前，Car-T 在血液瘤的研究相對更為成熟，全球開展了大量臨床試驗探索 CD19外

35、的新靶點。目前有應(yīng)用價值的針對惡性 B 細胞腫瘤的臨床前和臨床靶標(biāo)還包括 CD22、CD20,ROR1,CD37 和 kappa 輕鏈，CD138、BCMA,SLAMF7,CD38、整合素7。表 2：Car-TCD19 意外血液瘤部分靶點研發(fā)情況療法疾病模型結(jié)果描述CD20 的 CAR-T 細胞ALL CLL 的動物和細胞療效很好ROR1 的 CAR-T 細胞B 細胞惡性腫瘤和實體腫瘤的細胞ROR1-CAR-T 在人和鼠肺部激活CD37 的 CAR-T 細胞外和體內(nèi)B 細胞和T 細胞淋巴瘤,包括使用的 PDX 模型對非霍奇金淋巴瘤或 CLL 中表現(xiàn)出完全響應(yīng)，并且無毒副反應(yīng)產(chǎn)生。CD138 的

36、 CAR-T 細胞5 例多發(fā)性骨髓瘤的一期臨床試驗4 例穩(wěn)定 1 例進展BCMA/CD269的 CAR-T 細胞多發(fā)性骨髓瘤的人體試驗高應(yīng)答與最高劑量下的細胞因子風(fēng)暴SLAMF7 的 CAR-T 細胞體內(nèi)多發(fā)性骨髓瘤與 BCMA-CAR-T 細胞比，有更好的增殖優(yōu)勢7 的 CAR-T 細胞多發(fā)性骨髓瘤細胞較高反應(yīng)活性，對正常造血細胞無脫靶數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所 圖 10：針對血液瘤的 CAR-T 療法常用靶點及對應(yīng)臨床試驗數(shù)量數(shù)據(jù)來源：Clinica ltrials，財通證券研究所Car-T 在實體瘤領(lǐng)域的挑戰(zhàn)與進展實體瘤的治療充滿了挑戰(zhàn)在實體腫瘤中，CAR-T 細胞必須跨越多個障礙才能到達

37、腫瘤部位。趨化因子受體錯配可以阻止移行淋巴細胞遵循趨化梯度；內(nèi)皮細胞上的選擇素(Selectins)等表面標(biāo)記物與循環(huán)淋巴細胞結(jié)合，并誘導(dǎo)信號級聯(lián)，以便隨后向炎癥部位外滲是必要的；T 細胞上的相應(yīng)受體也是必要的。此外，腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFS)和腫瘤部位血管異常等物理屏障可以阻止 T 細胞進入。多種方案正在試圖突破 Car-T 實體瘤困境。正是由于實體瘤腫瘤微環(huán)境強烈的免疫抑制環(huán)境作用和細胞膜表面缺乏特異性腫瘤抗原，將 CAR-T 療法應(yīng)用在實體瘤的治療并沒有得到很好的臨床獲益。幸運的是，為克服這些挑戰(zhàn)，業(yè)界在開發(fā)新的策略，應(yīng)用高度創(chuàng)新并且安全的技術(shù)，例如 1）與免疫抑制劑結(jié)合使用；2）識

38、別組合抗原策略；3）為 CAR-T 細胞裝備免疫調(diào)節(jié)因子；4）多靶 CAR 設(shè)計。具體而言，對 PD-1/CTLA4 抑制軸的識別是關(guān)鍵腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的免疫抑制因子，這一研究推動了非傳統(tǒng)的研究策略，包括基因沉默技術(shù)、抑制性截短受體和使用單克隆抗體檢查抑制劑破壞抑制機制的聯(lián)合療法。此外，為 CAR-T 細胞裝備免疫調(diào)節(jié)因子，例如細胞因子、Ab 衍生的檢查點抑制劑、或者表達第五代 CARs，這些策略都將進一步增強調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的可行性，將免疫抑制環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫允許環(huán)境。表 3：常見實體瘤 CAR-T 靶點組織靶點腦部EGFRVIII,HER2,IL13Ra2神經(jīng)細胞GD2,PHOX2B頭頸ErbB

39、family肺部CEA,EGFR,EPCAM,HER2,MSLN肝臟CEA,GPC3腎臟VEGFR2,CAIX胰腺CEA,MSLN,MUC1胃部CEA,HER2,CLDN182結(jié)腸CEA,CDH17,CD44v6,GUCY2C胸部CEA,cMET,HER2,MSLN,MUC1卵巢CEA,FR,HER2,MSLN,L1CAM,MUC16前列腺PSMA,PSCA皮膚GD2,VEGFR2軟組織GD2,HER2數(shù)據(jù)來源：CAR-T ce lls b eyond C D19,UnCAR-T ed t erritory.AmJHematol. ，財通證券研究所 圖 11：實體瘤Car-T 占總研究比例數(shù)據(jù)

40、來源： c linica ltrials，財通證券研究所財通證券研究所實體瘤約占了所有人惡性腫瘤的 90，征服實體瘤才能為更多患者帶來希望。因此，實體瘤的 Car-T 方案一直是學(xué)界和研究者希望有所進展的領(lǐng)域。截至 2020年 3 月 15 日，全球所有開展的 Car-T 實驗中，針對實體瘤的試驗數(shù)約占到總實驗的 27左右。Car-T 實體瘤上進展目前，盡管實體瘤癌細胞存在大量異質(zhì)性與演進性，但“石以砥焉，化鈍為利”，實體瘤 Car-T 仍是眾多腫瘤研究者與醫(yī)生們積極探索的領(lǐng)域，已經(jīng)有諸多針對實體瘤的 Car-T 臨床試驗在全球展開，并且展現(xiàn)出了不錯的前景。表 4：Car-T 部分實體瘤進展情

41、況適應(yīng)癥機構(gòu)靶點臨床階段臨床緩解率晚期胰導(dǎo)管癌賓夕法尼亞大學(xué)MSLNI（完成）2/6CR（33.3）成神經(jīng)細胞瘤貝勒醫(yī)學(xué)院GD2I（激活）3/11PR（27.2）CEA 陽性肝轉(zhuǎn)移羅格威廉姆斯醫(yī)療中心CEAI（完成）1/6PR（14.2）膠質(zhì)母細胞瘤賓夕法尼亞大學(xué)EGFRvIIII（終止）1/10PR(10)晚期實體瘤NCIVEGFR2I/II（完成）1/25PR(4)膠質(zhì)母細胞瘤NCI&cityofhopemedical centerIL13R2I（完成）2/3PR(66.6)晚期前列腺癌/PSMAI2/5PR(40)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤NCI&cityofhopemedical center

42、IL13R2I（招募中）1/1CR(100)成神經(jīng)細胞瘤貝勒醫(yī)學(xué)院GD2I(激活)2/11CR(18.1)HER2 陽性實體瘤貝勒醫(yī)學(xué)院HER2I/II （招募 中）3/17PR(14.3)乳腺癌ataraMSLNI(激活)ORR:10/16(63) 3CR,7PR胰腺癌/ 卵巢癌/間皮瘤諾華BCMAI（招募中）/非小細胞肺癌AllogeneicDLL3臨床前/實體瘤Bluebirdbio未公布臨床前/多形性膠質(zhì)母細胞瘤貝勒醫(yī)學(xué)院/循道衛(wèi)理醫(yī)院系統(tǒng)HER2/CMVI（完成）1/17PR & 7/17SD肉瘤貝勒醫(yī)學(xué)院/循道衛(wèi)理醫(yī)院系統(tǒng)HER2I（激活）4/17 SD晚期肝癌惡性腫瘤仁 濟 醫(yī)

43、院 /Carsgen Therapeutics，Ltd.GPC3未應(yīng)用1PR 3SD/13轉(zhuǎn)移性大腸癌上?；蚧瘜W(xué)有限公司/中國上海市腫瘤醫(yī)院CEAI/II （招募 中）2/10SD多形性膠質(zhì)母細胞瘤希望之城醫(yī)療中心/國立癌癥研究所（NCI）IL13Ra2I（招募中）2/3 短期反應(yīng)，1例極大緩解實體惡性腫瘤賓夕法尼亞大學(xué)mesothelin(MSLN)I（完成）0/6神經(jīng)膠質(zhì)瘤西雅圖兒童醫(yī)院/本湯恩兒童癌癥研究中心CD171I（招募中）1/6PR數(shù)據(jù)來源：clinica l t rials，財通證券研究所同時，還有一些極具潛力的新靶點新機制有望助力 Car-T 攻克實體瘤，未來 CART 技

44、術(shù)在實體瘤方面的治療效果值得期待；利用 CAR-T 療法進行術(shù)后循環(huán)系統(tǒng)治療，最終達到預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的效果也是一個充滿希望和挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。表 5：Car-T 實體瘤新靶點新機制進展適應(yīng)癥相關(guān)期刊作用機理抗 HIVAttacking Latent HIV with convertible CAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platformdoi:10.1016/j.cell.2019.10.002Xyphos 對 MIC-A 的蛋白質(zhì)進行了裁剪和修飾，隨后將它與靶向抗體的底部融合在一起，從而構(gòu)建出他們稱為 MicAbody 的產(chǎn)物。同時，對 cCA

45、R-T 細胞進行了基因改造，使得 T 細胞可以在其表面上表達受到少量修飾的人類受體蛋白 NKG2D。經(jīng)過修飾的 MIC-A 蛋白可以與cCAR-T 上的NKG2D 受體特異性結(jié)合，使得 MicAbody 緊密地和唯一地結(jié)合 cCAR-T 細胞。膠質(zhì)母細胞瘤CAR-T cells secreting BiTEs circumvent antigen escape without detectable toxicity/10.1038/s41587-019-0192-1一個雙順反子構(gòu)建體，以驅(qū)動針對 EGFRvIII 的 CAR（膠質(zhì)母細胞瘤特異性腫瘤抗原）和針對 EGFR 的雙特異性 T 細胞銜

46、接子（BiTE）的表達，該抗原在膠質(zhì)母細胞瘤中通常過表達，但也在正常組織中表達。CART.BiTE 細胞分泌 EGFR 特異的 BiTE，可重定向 CAR-T 細胞并募集未轉(zhuǎn)導(dǎo)的旁觀者 T 細胞對抗野生型 EGFR。實體瘤Enhanced CARTcell activityagainst solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptordoi:10.1126/science.aav8692通過添加一種疫苗，對存活沒有影響的 CAR-T 細胞治療經(jīng)這種疫苗強化后可導(dǎo)致一半以上的小鼠發(fā)生完全緩解實體瘤TOX and TOX

47、2 transcription factors cooperate with NR4A transcription factors to impose CD8+Tcell exhaustiondoi:10.1073/pnas.1905675116NFAT 的調(diào)節(jié)基因表達的轉(zhuǎn)錄因子開啟削弱T細胞抗腫瘤反應(yīng)的“下游”基因表達，因而導(dǎo)致 T 細胞衰竭。TOX 和 TOX2 的 DNA 結(jié)合蛋白與 NR4A 轉(zhuǎn)錄因子一起高度表達，表明諸如 NFAT 或 NR4A 之類的因子可能會控制TOX 的表達。實體瘤Nanobody-based CAR T cells that target the tumor

48、microenvironment inhibit the growth of solid tumors in immune-competent micedoi:10.1073/pnas.1817147116開發(fā)基于 VHH 的單域抗體（納米抗體）CART 細胞，其靶向多種癌癥類型中保守的腫瘤微環(huán)境的各個方面。通過 EIIIB+纖連蛋白剪接變體靶向腫瘤基質(zhì)和脈管系統(tǒng)的 CART 細胞同樣有效地延遲了腫瘤的生長，EIIIB+纖連蛋白由多種腫瘤類型表達并在新脈管系統(tǒng)上表達。因此，基于 VHH 的 CART 細胞可在同基因的，具有免疫能力的動物模型中充當(dāng)多個目標(biāo)的抗腫瘤藥。實體瘤NR4A transc

49、ription factors limit CART cell functionin solid tumoursdoi:10.1038/s41586-019-0985-xNr4a 轉(zhuǎn)錄因子的蛋白家族在調(diào)節(jié)與T細胞衰竭相關(guān)的基因方面起著突出作用。通過使用小鼠模型，證實了利用缺乏 Nr4a 轉(zhuǎn)錄因子的 CAR-T 細胞治療小鼠可讓腫瘤縮小和提高生存率。實 體 瘤 Car-M（巨噬細胞）Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapydoi:10.1038/s41587-020-0462-y.對巨噬細胞進行基因改

50、造可能是開發(fā)有效治療實體瘤的細胞療法的關(guān)鍵。他們能夠證實這些經(jīng)基因改造后表達 CAR 的巨噬細胞（CAR-M）可以殺死實驗室人類樣品和小鼠模型中的腫瘤。結(jié)直腸癌Preclinical Evaluation ofChimericAntigen Receptor-Modified T Cells Specific to EpCAM for Treating Colorectal Cancerdoi:10.1089/hum.2018.229靶向腫瘤生物標(biāo)志物上皮細胞粘附分子 (epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)的癌癥免疫療法對小鼠安全無毒，而且可以顯著延

51、緩腫瘤的形成和生長。EpCAM 在多種類型的腫瘤、循環(huán)腫瘤細胞和腫瘤干細胞中均過表達數(shù)據(jù)來源：公開論文，財通證券研究所4、 路修遠以多艱兮，Car-T 臨床副作用與解決方案Car-T 的不良反應(yīng)是臨床使用時不容忽視的問題。CAR-T 細胞療法在血液腫瘤中的臨床獲益沒有受到質(zhì)疑，但在治療過程中產(chǎn)生的細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性等是不能被忽視的，有時甚至是致命的。一般而言 3 級以上的不良反應(yīng)主要包括細胞因子釋放綜合征（CRS）、中性粒細胞減少、和神經(jīng)毒性事件。細胞因子綜合征和神經(jīng)毒性是在 CAR-T 細胞療法中最常被報道的毒性反應(yīng)，有時甚至?xí)斐苫颊咚劳?。細胞因子風(fēng)暴癥狀 CRS 分為輕度和重度

52、，輕度主要反映為發(fā)燒、低血壓、心動過速、低氧、疲勞，而重度 CRS 彌散性血管凝血、多器官損傷如干毒性、腎衰竭、心血管疾病等。另一方面，CAR-T 細胞治療應(yīng)用在血液系統(tǒng)惡行腫瘤中，會出現(xiàn)非腫瘤細胞的 B 細胞再生障礙的毒性反應(yīng)，但這一副作用是較為可控的，臨床上主要通過定期讓患者注射球免。表 6：Car-T 常見不良反應(yīng)分布系統(tǒng)不良反應(yīng)全身反應(yīng)發(fā)熱、肌張力升高、萎靡不振、溶瘤綜合癥心血管系統(tǒng)心動過速、血壓下降、嚴重心律失常、左心輸出量下降、肌鈣蛋白升高呼吸系統(tǒng)呼吸窘迫、缺氧、呼吸衰竭消化系統(tǒng)惡心、嘔吐、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素異常泌尿系統(tǒng)急性腎損傷、低鉀（鈉）血癥造血系統(tǒng)貧血、粒細胞缺乏、B 細胞

53、成熟障礙、凝血功能異常、DIC運動系統(tǒng)肌痛、肌酸升高、肌力下降神經(jīng)系統(tǒng)頭痛、失語、共濟失調(diào)、幻覺、癲癇、肌陣攣、面神經(jīng)麻痹數(shù)據(jù)來源：中國腫瘤生物治療雜志，財通證券研究所表 7：Car-T 主要不良反應(yīng)治療手段不良反應(yīng)治療手段輕度的細胞因子風(fēng)暴支持性護理、退燒藥治療，及時評估排除其它病原學(xué)致病因素和使用抗生素治療以避免感染非輕度細胞因子風(fēng)暴皮質(zhì)類固醇（ 如地塞米松 10mg 每日兩次） 聯(lián)合 tocilizumab 的使用通常被認為是一線治療細胞因子風(fēng)暴的手段；Siltuximab，一種嵌合抗 IL-6 單克隆抗體和 anakinra，一種 IL-1 受體拮抗劑，也被使用過，但為有數(shù)據(jù)支持有效性

54、神經(jīng)毒性丙戊酸鹽、拉莫三嗪和托吡酯等抗癲癇用藥B 細胞再生障礙定期注射免疫球蛋白 IVIG感染并發(fā)癥抗菌藥物 G-CSF 來防止中性粒細胞的減少，或者在靶向CD19 的 CAR-T 細胞治療中使用免疫球蛋白 IVIG 來預(yù)防感染腫瘤溶解綜合征可以考慮在化療和細胞輸注前使用 allopurinol皮炎出現(xiàn)范圍較大，瘙癢等癥狀影響睡眠及日常生活，可口服開瑞坦及口服美滿霉素。如果皮疹廣泛，破潰或伴發(fā)感染，選擇適當(dāng)?shù)目咕幬?，必要時使用激素類藥物甲強龍沖擊治療數(shù)據(jù)來源： xicit ies of C D19 C AR-T c ell im munotherapy，財通證券研究所Car-T 的使用經(jīng)驗不

55、斷積累，不良反應(yīng)不再是主要限制因素。隨著 Car-T 使用的推廣，雖然這些副作用仍然存在，但在廠商的指導(dǎo)下（FDA 要求 Car-T 治療只能在指定醫(yī)院進行，且廠商需要對臨床醫(yī)生進行培訓(xùn)），臨床醫(yī)生已積累了很多臨床經(jīng)驗去控制，臨床毒副作用不再使用 CAR-T 的主要限制因素。另外，現(xiàn)在各廠家在生產(chǎn)制備時比之前更有經(jīng)驗，對發(fā)生 3 級以上 CRS 的比例和中樞毒性會重點考量，產(chǎn)品在問世之前就已得到了較好的控制。再者，在 CAR-T 臨床應(yīng)用過程會有各種各樣的新發(fā)現(xiàn)，如為 CAR-T 加“開關(guān)”、在預(yù)處理方面探尋更合適的劑量，這些發(fā)現(xiàn)會使 CAR-T 產(chǎn)品的副作用變得更可控、更安全。另外在 Car

56、-T 本身設(shè)計上，一些創(chuàng)新的策略正在被評估。提高其安全性和控制 CAR-T 細胞的超生理活性至關(guān)重要。在探索和追求安全性效果更好的需求下，一些創(chuàng)新的策略正在被評估，如在 CAR 中設(shè)計開關(guān)控制系統(tǒng)（如 iCasp9 系統(tǒng)、能被 EGFRmAb 識別的 huEGFRt、Folate-FITC 等）、多抗原識別組件、對免疫為環(huán)境敏感的組件（遮掩肽加上蛋白酶切斷鏈接子等）。5、 禍兮福所依，復(fù)雜的生產(chǎn)工藝筑 Car-T 高壁壘 圖 12： Car-T 制備流程數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所目前，工業(yè)界仍然沒有開發(fā)出一個成熟的，完全可被接受的 Car-T 生產(chǎn)工藝過程，許多 Car-T 產(chǎn)品使用人工操作，非

57、常耗時耗力，而且難以擴大，且失敗率很高（成功率最高的吉利德在 ZUMA-1 中也有近 10）。自體 Car-T 的制備過程一般包括一些基本的步驟:首先，病人的白細胞（WBCs）通過血細胞去除法分離后洗滌獲得。然后，T 細胞被激活，轉(zhuǎn)導(dǎo) Car 基因，擴增到一定數(shù)量后灌裝和密封后用于治療。經(jīng)過一定質(zhì)控，患者經(jīng)過預(yù)處理后，將 Car-T 細胞注射到患者體內(nèi)。整個 CAR-T工藝非常復(fù)雜，生產(chǎn)工藝過程也在不斷優(yōu)化（以吉利德為例，其花費了一年的時間將整個生產(chǎn)流程縮短了 1 周）。表 8：Car-T生產(chǎn)各階段遇到的挑戰(zhàn)及解決方案挑戰(zhàn)可能的解決方案血漿分離血漿分離收集 CD3+細胞沒有最佳的化參數(shù)前瞻性研

58、究從病人血漿中收集的 CD3+細胞絕對含量低篩選病人明確臨床最佳收集時間點（例如：前期）血液凈化受到紅細胞、粒細胞和血小板的污染洗滌方法（封閉式/自動）LOVO 細胞洗滌系統(tǒng)COB E2991 細胞處理器(Terumo BCT I nc.)血細胞回輸儀(Haem onetics C orp)Sep ax 2 全自動細胞分離系統(tǒng)(biosa fe)淘析離心（封閉式/自動）淘析細胞分離系統(tǒng)(Te rumo B CT I nc.)分離方法（封閉式/自動）Fic oll 分離(Sepax 2 , b ios afe)非 Fi coll 分離(X-Lab, T hermogenesis C es ca)

59、血液凈化受到單核細胞的污染淘析離心（封閉式/自動）淘析細胞分離系統(tǒng)(Terumo BCT)免疫磁選（封閉式/自動）CD4+/8+篩選磁珠CD62L 篩選磁珠多中心試驗中的血漿離心操作流程/設(shè)備/培訓(xùn)的標(biāo)準(zhǔn)化分離長期跟進前瞻性研究單一載體源標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)過程前瞻性評估復(fù)制缺陷結(jié)構(gòu)，長期跟進高性價比非病毒基因傳遞系統(tǒng)自動化病毒載體（慢病毒/逆轉(zhuǎn)錄病毒）費用人工設(shè)備安全非病毒方法（轉(zhuǎn)座子/轉(zhuǎn)座酶系統(tǒng)/電穿孔）需要更長的培養(yǎng)時間不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率T 細胞轉(zhuǎn)導(dǎo)T 細胞激活最佳的細胞激活方法未知前瞻性研究T 細胞增值培養(yǎng)瓶/WAVE/G-Rex人力污染需要熟練操作細胞數(shù)量差異大封閉式，自動式，標(biāo)準(zhǔn)化，靈活的操作

60、(cliniMACS prodigy)冷凍保存樣品進行穩(wěn)定性測試標(biāo)準(zhǔn)化冷凍保存過程的操作解凍后恢復(fù)情況差異大細胞產(chǎn)品隨時間變化的穩(wěn)定性冷凍保存最終產(chǎn)品細胞數(shù)量、轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、細胞表型和功能差異大質(zhì)檢放行遭遇瓶頸跨國運輸醫(yī)藥公司在醫(yī)院端的職能生產(chǎn)流程標(biāo)準(zhǔn)化效用/功能性測試標(biāo)準(zhǔn)化增強對體內(nèi)活性的認知簡化質(zhì)檢放行步驟質(zhì)管人員派出代表（近病人端的制造）人員培訓(xùn)協(xié)調(diào)國際法規(guī)要求為細胞療法建立藥品質(zhì)量體系人員教育和培訓(xùn)監(jiān)管GMP 限制高效轉(zhuǎn)化為臨床繁復(fù)的文件材料不同的監(jiān)管要求協(xié)調(diào)國際不同法規(guī)要求數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所 圖 13：Car-T 一般制備時間數(shù)據(jù)來源：財通證券研究所除了生產(chǎn)流程復(fù)雜，Car-T 還