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1、第二章 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性Chemical Structure and Pharmacologic Activity1概述 藥物從給藥到產(chǎn)生藥效是一個(gè)非常復(fù)雜的過程,要想跨越這個(gè)過程建立藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的直接聯(lián)系是非常困難的. 藥物從給藥到產(chǎn)生藥效可分為三個(gè)階段: 藥劑相: 主要涉及到藥物的釋放. 藥物動(dòng)力相:主要涉及到藥物的吸收、分布、輸運(yùn)和消除. 藥效相 : 主要涉及到藥物-受體在靶組織的相互作用.2第一節(jié) 藥物動(dòng)力相的構(gòu)效關(guān)系 一、藥物的運(yùn)轉(zhuǎn) 除從靜脈注射外,其他的給藥途徑都有吸收多少的問題.此外,藥物隨血液循環(huán)流經(jīng)各組織器官時(shí),會(huì)在血液和各組織器官間達(dá)到一個(gè)動(dòng)態(tài)分布平衡;藥物隨血
2、液流經(jīng)腎膽時(shí),會(huì)有部分藥物隨膽汁和尿排出,當(dāng)然還有一部分藥物也可能經(jīng)腎小管和肝腸循環(huán)重新進(jìn)入血液循環(huán).經(jīng)過這樣的轉(zhuǎn)運(yùn)過程,最終只有一部分藥物到達(dá)作用部位,與靶組織的受體相互作用產(chǎn)生藥效.因此了解藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程對于認(rèn)識藥物的構(gòu)效關(guān)系,進(jìn)而從各種途徑優(yōu)化藥物的生物利用度,滿足治療對藥物的各種要求有很大的意義. 3二、影響藥物到達(dá)作用部位的因素主要受兩大因素的制約.一是藥物分子因素,即藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì),如溶解度、分配系數(shù)、電離度、分子間力、氧化還原電位、電子等排、官能團(tuán)之間的距離和立體化學(xué). 二是藥物在其中運(yùn)行的生物學(xué)因素,包括藥物分子與細(xì)胞間及細(xì)胞內(nèi)體液和與生物聚合
3、物等的相互作用,這種相互作用決定了藥物的吸收,分布和消除特征,決定了藥物的生物利用度.4(一)藥物吸收1.藥物的分配系數(shù)是評價(jià)藥物親脂性或親水性大小的標(biāo)準(zhǔn),即藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度Corg與在水相中物質(zhì)濃度Cw之比。常用其對數(shù)lgP表示巴比妥類最適lgP在2左右Corg表示藥物在生物非水相或正辛醇中的濃度Cw表示藥物在水相的濃度5p是藥物對生物相和水相親合力的度量.分配系數(shù)大,藥物的脂溶性高,容易進(jìn)入通過組織和器官的膜進(jìn)入到作用部位,分配系數(shù)小,水溶性高,容易被輸運(yùn).藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu).62、藥物的離解度很多藥物是弱有機(jī)酸和弱有機(jī)堿,這些藥物在體液中可以以非解離形式脂溶
4、性的和解離形式存在水溶性的.由于消化道上皮細(xì)胞具有脂質(zhì)膜的功能,只允許脂溶性的有機(jī)酸或有機(jī)堿通過,所以有機(jī)酸和有機(jī)堿類藥物的吸收并不取決于它們的總濃度,而與它們的解離度有關(guān).7藥物的解離常數(shù)可以決定藥物在胃和腸道中的吸收。弱酸性藥物在酸性的胃中幾乎不解離,呈分子型,易在胃吸收(如巴比妥類和水楊酸類)。弱堿性藥物易在腸道中吸收(如奎寧、氨苯砜、地西泮和麻黃堿)堿性極弱的藥物(如咖啡因和茶堿)在胃中也易吸收。強(qiáng)堿性藥物胍乙啶及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物消化道吸收差。8(二)藥物向生物作用部位的分布藥物進(jìn)入血液后,必然要找到一條道路到達(dá)生物作用部位.身體是由各種各樣的組織組成,藥物與各種組織的
5、親合力不同,因此藥物的組織分布對其生物活性必然產(chǎn)生巨大影響.藥物在體內(nèi)各組織的分布在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì),如藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布取決于藥物的脂溶性和解離常數(shù),藥物在血漿和脂肪之間的分布取決于藥物的脂水分配系數(shù).這種分布影響藥物作用的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間,如果藥物作用部位與藥物的親合力很強(qiáng),則很低的血藥水平就能滿足治療,相反,如果藥物分布的部分離作用部位很遠(yuǎn),則作用部位的血藥水平就難以達(dá)到所需的治療濃度.9(三)藥物的蛋白結(jié)合藥物蛋白結(jié)合分為可逆和不可逆,在反應(yīng)中,藥物通過共價(jià)鍵和蛋白結(jié)合。大多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合時(shí)可逆過程,藥物以氫鍵,范德華力,疏水鍵和離子鍵與蛋白結(jié)合。10(四) 藥物
6、從體內(nèi)的消除1、藥物的腎排泄 親脂性藥物可在腎小管重吸收,而極性大的和離子型藥物隨尿排出體外2.藥物的膽汁排泄 主要為消除一些有機(jī)陰離子和陽離子3.生物轉(zhuǎn)化11三、構(gòu)效關(guān)系就藥物分子因素而言,其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì),從而決定其藥物動(dòng)力學(xué)行為,對藥物的吸收,分布和代謝等產(chǎn)生影響,所以藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可能與藥物動(dòng)力學(xué)的某些環(huán)節(jié)存在構(gòu)效關(guān)系。 12第二節(jié) 藥效相的構(gòu)效關(guān)系 藥物按作用方式可分為兩大類:結(jié)構(gòu)非特異性藥和結(jié)構(gòu)特異性藥,前者產(chǎn)生藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用,如全身吸入性麻醉藥,而后者則相反,是與特定受體發(fā)生相互作用產(chǎn)生藥效.結(jié)構(gòu)特異性藥物的生物活性是化學(xué)結(jié)構(gòu)的特異性,藥物分子通過與
7、特異性受體相互作用形成復(fù)合物,產(chǎn)生藥理活性?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化,可能導(dǎo)致生物活性的強(qiáng)烈改變。臨床上使用的大多數(shù)藥物屬此類。 結(jié)構(gòu)非特異性藥物的生物活性,主要取決于藥物分子的理化性質(zhì),對化學(xué)結(jié)構(gòu)無特異性要求。屬于此類的藥物很少,例如全麻藥中的吸入麻醉藥。 13一、藥物-受體的相互作用藥物分子必須要滿足兩個(gè)條件:1.到達(dá)體內(nèi)受體。2.與受體發(fā)生特定的相互作用。14親和力和內(nèi)在活性1.藥物-受體的親和力 R+Dk1k2RDk3EK= k1/ k2R為受體,D為藥物,RD為藥物-受體復(fù)合物k1為復(fù)合物締合速度常數(shù)K2為復(fù)合物解離速度常數(shù)K3為內(nèi)在活性常數(shù)K為藥物-受體的親和力 G=-RTlnK15衡量
8、二者相互作用強(qiáng)弱的指標(biāo). 就化學(xué)本質(zhì)而言,可以用藥物和受體相互作用的鍵的類型來評估親合力的強(qiáng)弱.主要的相互作用類型包括偶極鍵,氫鍵和疏水作用. 偶極作用包括偶極-偶極作用和離子-偶極作用;氫鍵也是一種偶極作用,由于有方向性,氫鍵在受體和配體相互識別上有特別重要的作用,疏水作用是指藥物和受體的非極性基團(tuán)相互靠攏,排開各自界面上的極性液體,發(fā)生締合使總界面變小,釋放能量,這種作用就是疏水作用.16影響藥效強(qiáng)弱的因素分析藥物-受體的相互作用方式有兩種,一種是構(gòu)象誘導(dǎo),藥物使受體的三極結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化,激發(fā)細(xì)胞級連效應(yīng),如果藥物和受體發(fā)生完全結(jié)合,則可以產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變;另一種刺激受體的方式是構(gòu)象選擇
9、,在這種情況下,受體可以以兩種可互變的形式互存,并達(dá)到平衡,其中只有一種受體形式能引起生理刺激并產(chǎn)生藥效.藥效強(qiáng)弱與親合力并不成正比,必須要考慮藥物分子內(nèi)在活性.藥效強(qiáng)弱除了與內(nèi)在活性有關(guān)外,還與受體數(shù)量有關(guān),這對內(nèi)在活性較低的激動(dòng)劑的影響更顯著17藥物作用的靶和機(jī)理1.H2受體和H2受體拮抗劑這類藥物由三部分組成:堿性芳雜環(huán),易曲繞四原子鏈,平面的極性基團(tuán)(1)堿性基團(tuán)或堿性芳雜環(huán)取代。(2)平面的極性基團(tuán)。(3)上述組成部分是通過易曲繞旋轉(zhuǎn)的柔性原子鏈連接鏈的長度與拮抗性有關(guān)。 182.作用于離子通道和膜的藥物普魯卡因利多卡因作用與神經(jīng)細(xì)胞膜的Na+通道減少Na+離子的內(nèi)流,阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)作
10、用與心肌細(xì)胞膜,減緩膜靜息電位的去極化193.黃嘌呤氧化酶及其抑制劑 :別嘌呤醇4.作用于細(xì)胞壁的藥物 :肽聚糖20二、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性 (一)藥效團(tuán) 在藥物-受體相互作用生成復(fù)合物的過程中,第一步就是藥物與受體的識別.受體必須去識別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì),這種特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合就被成為藥效團(tuán).藥效團(tuán)有兩種類型,一類是具有相同藥理作用的類似物,它們具有某種基本結(jié)構(gòu), 另一類是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子,但它們可以與同一受體以相同的機(jī)理鍵合,產(chǎn)生相同的藥理作用.藥效團(tuán)學(xué)說告訴我們,受體所選擇的不是配體分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)本身,它選擇的是與受體相互作用相關(guān)的配體的理化性質(zhì),既分子上官
11、能團(tuán)的靜電,疏水和大小等性質(zhì)以及官能團(tuán)在三度空間的位置和方向,這些性質(zhì)對受體鍵合至關(guān)重要.也就是說這種相互作用是理化性質(zhì)的亞分子排列,這給藥物設(shè)計(jì)提供了很大的想象空間.21(二)立體因素對藥理活性的影響許多藥物可看作是生命體系中外來的化合物,既生物異源物質(zhì).它們的立體因素對活性的影響主要表現(xiàn)在藥物動(dòng)力相和藥效相兩個(gè)方面,前者主要是選擇性生物轉(zhuǎn)化和選擇性排泄,.藥物的立體因素對藥效相有較大的影響,這些立體因素主要包括光學(xué)異構(gòu),幾何異構(gòu)和構(gòu)象異構(gòu).22具有等同的藥理活性和強(qiáng)度(異丙嗪、丙胺卡因)一個(gè)有活性,一個(gè)沒有活性(L-左旋多巴)產(chǎn)生相反活性(依托唑啉)產(chǎn)生不同類型的藥理活性(丙氧芬右旋鎮(zhèn)痛、
12、左旋鎮(zhèn)咳)1.光學(xué)異構(gòu)對藥理活性的影響影響分四類23 一對幾何異構(gòu)體,由于基團(tuán)間空間距離不同,如果一個(gè)能與受體的立體結(jié)構(gòu)相適應(yīng),另一個(gè)異構(gòu)體則不能與受體相適應(yīng)。例如:反式己烯雌酚可與受體相適應(yīng),具雌激素活性。順式己烯雌酚活性很弱??咕癫∷幝绕锗鐕崳ㄌ柕牵╉樖阶饔脧?qiáng)于反式。 2.幾何構(gòu)型對藥理活性的影響24構(gòu)象異構(gòu)對生物活性的影響藥物和受體作用時(shí),受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化,柔性藥物分子也會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象,并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。此時(shí)的藥物構(gòu)象成為藥效構(gòu)象。25生物電子等排是指電子結(jié)構(gòu)相似的原子,游離基,基團(tuán)和分子具有相似的理化性質(zhì).生物電子等排所述及的基團(tuán)或分子稱為生物電子等排體,是具有相同或相
13、反生理效應(yīng)的基團(tuán)或分子.生物電子等排和藥理活性261經(jīng)典的電子等排體:最外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子都可認(rèn)為是電子等排體。 27例如:降血糖藥氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一價(jià)電子等排體-NH2, -CH3, Cl間相互取代的結(jié)果。282生物電子等排體(非經(jīng)典的電子等排體)分子或基團(tuán)的外電子層相似,或電子密度有相似分布,而且分子的形狀或大小相似時(shí),都可以認(rèn)為是生物電子等排體,或稱為非經(jīng)典的電子等排體。 例如:氟尿嘧啶是用F原子取代正常代謝物尿嘧啶結(jié)構(gòu)中5位上的H原子,得到的抗代謝抗腫瘤藥。F與H外層電子數(shù)不同,但原子半徑相近,為非經(jīng)典的電子等排體。 29抗?jié)兯幬鬟涮娑『屠啄崽娑∈巧镫娮?/p>
14、等排體 30找出這些藥物分子結(jié)構(gòu)性質(zhì)與它們的活性之間的數(shù)學(xué)關(guān)系,就有可能預(yù)測出活性高的藥物分子結(jié)構(gòu),這種方法就是所謂的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系 (Quantitative Structure Activity Relationship,QSAR)。通常把這種藥物設(shè)計(jì)方法稱為基于配體(小分子)的設(shè)計(jì)方法。 定量構(gòu)效關(guān)系作為一種非常重要的藥物設(shè)計(jì)方法, 已經(jīng)在藥物開發(fā)中得到了廣泛的應(yīng)用,主要用于先導(dǎo)化合物的優(yōu)化,已成為藥物結(jié)構(gòu)改造的一個(gè)有力工具。 第三節(jié)定量構(gòu)效關(guān)系 定量構(gòu)效關(guān)系方法大體可以分為兩類: 二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D QSAR) 方法和三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D QSAR) 方法 31定量構(gòu)效關(guān)系是借
15、助化合物的理化參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù),以一種數(shù)學(xué)模型表示有機(jī)小分子與生物大分子間相互的情況, QSAR方程的一般形式為:生物效應(yīng) = f(結(jié)構(gòu)性質(zhì)) 化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)化生物活性的定量化或半定量化結(jié)構(gòu)與生物活性相關(guān)連的數(shù)學(xué)模型出現(xiàn)了3個(gè)模型:Hansch-藤田分析;Kier的分子連接性法;Free-Wilson模型 32一、Hansch分析(一)基本操作步驟 1、從先導(dǎo)化合物出發(fā),根據(jù)藥物化學(xué)原 理和一定的規(guī)則,設(shè)計(jì)選擇首批化合物并加以合成;2、用離體或活體的生物系統(tǒng),定量地測 定和評價(jià)合成的諸化合物的活性;333、測定或計(jì)算化合物的物理化學(xué)參數(shù)或 取代基常數(shù);4、計(jì)算機(jī)驅(qū)動(dòng)多重回歸分析程序,用逐 步展
16、開或逐步回歸方法,求出某個(gè)或幾個(gè)物理化學(xué)參數(shù)與生物活性呈顯著相關(guān)的hansch方程;34定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征 電性參數(shù) 立體參數(shù) 疏水參數(shù)(脂水分配參數(shù)) 生物活性強(qiáng)度化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)35一、電性參數(shù)1、Hammett 常數(shù)常數(shù)常用于有機(jī)化學(xué)中表示化合物的推拉電子作用。Hammett用兩個(gè)參數(shù)和描述化學(xué)結(jié) 構(gòu)與反應(yīng)速率常數(shù)或平衡常數(shù)的相關(guān)關(guān)系。36是基團(tuán)對苯環(huán)上取代基的吸引或排斥電子能力的量度,表示取代基通過誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)對苯環(huán)上間位或?qū)ξ浑娦缘挠绊?。是所考察的反?yīng)特征值,表示該類反應(yīng)堆取代基電性變化的敏感程度。37log = log = k和k0分別代表有取代的化合物和母體飽和穩(wěn)定反應(yīng)速
17、率常數(shù);K和K0代表有取代的和母體化合物的反應(yīng)平衡 常數(shù)。kk0KK038二、疏水參數(shù)lgP=lgPH+ =1n常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)lgP和疏水常數(shù)39三、立體參數(shù) 立體參數(shù)Es反映所代表基團(tuán)的大小及它對有機(jī)物-受體位相互作用接近的影響。最經(jīng)典的是Taft Es值,用酸性介質(zhì)中酯的水解速率常數(shù)反映立體因素的影響。氫的Es值為零,基團(tuán)越大,Es值越負(fù)。40四、生物活性強(qiáng)度是指在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)的藥物濃度或劑量。log(1/C)=a 2+ b + +Es+C為取代基的疏水常數(shù);是Hansch方程取代基電性常數(shù);Es 是Taft基團(tuán)立體常數(shù)C為常數(shù)41(二)Hansch-藤田方程的導(dǎo)出是從
18、熱力學(xué)原理出發(fā),考察藥物作用的條件和狀況,認(rèn)為復(fù)雜結(jié)構(gòu)的藥物分子為呈現(xiàn)生物活性,同作用部位的某些細(xì)胞成分發(fā)生相互作用。機(jī)體從給藥開始到生物效應(yīng)的總過程包含有轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物受體相互作用,是由許多個(gè)單位速率過程和平衡過程所構(gòu)成。42在瞬間時(shí)間產(chǎn)生的生物效應(yīng)(速率)為d 效應(yīng)/d t = BKkCC是摩爾濃度或給藥部位的初始劑量;K是相繼發(fā)生的一系列平衡的總平衡常數(shù)k是全過程中限速步驟的速率常數(shù)B是比例因子。43若其過程是基于穩(wěn)態(tài)學(xué)說構(gòu)成,則效應(yīng) BkC若生物評價(jià)是用離體組織或器官,藥物直接加到組織或器官所處的介質(zhì)中,轉(zhuǎn)運(yùn)過程比較快效應(yīng) BKC44生物活性強(qiáng)度常常是用在一定的時(shí)間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)時(shí)的濃度或劑量表示,如半數(shù)有效濃度 EC50半數(shù)抑制濃度IC50半數(shù)致死量LD50最低抑制濃度MIC45在測定整個(gè)系列化合物的活性時(shí),B為常數(shù),上式可變?yōu)椋簂og1/C = logk+ 常數(shù)Clog1/C = logK
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