前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療進(jìn)展-3課件

1、雙膦酸鹽在前列腺癌治療的臨床作用 泌尿外科 李長嶺前列腺癌的流行病學(xué) 男性常見的腫瘤在發(fā)達(dá)國家，由于PSA的常規(guī)檢查，使得前列腺癌的診斷率很高多在早期診斷，因此得以早期治療在其它國家由于診斷較晚，因此預(yù)后較差(2019 數(shù)據(jù))前列腺癌發(fā)生預(yù)后新病例, n782,600人口統(tǒng)計學(xué) 地區(qū) 發(fā)達(dá)國家 發(fā)展中國家占全球的75% 占全球的25%較好較差A(yù)merican Cancer Society. 2019.晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高全球5年內(nèi)腫瘤患者人數(shù)(千人)腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率5年生存率3骨髓瘤14470-9510%腎癌48020-2510%黑色素瘤53314-455%甲狀腺癌4756040

2、%肺癌1,39430-4080%的晚期前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移1近半數(shù)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在一年之中發(fā)生至少一次骨相關(guān)事件(SREs)1發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者平均生存時間12-53個月2Fred Saad.et al.journal of the national cancer institute,2019;94:1458-68Coleman RE.Cancer.2019;80:1588-94前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展根據(jù)前列腺癌對內(nèi)分泌治療的敏感程度，分兩種類型進(jìn)行治療激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨轉(zhuǎn)移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨轉(zhuǎn)移約有30%的晚期前列腺癌對內(nèi)分泌治療不敏感激素敏感型前列

3、腺癌患者經(jīng)1218個月內(nèi)分泌治療后往往轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔┱郧傲邢侔┕寝D(zhuǎn)移臨床診療專家共識2019年版激素敏感型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療去勢治療（ADT）激素敏感性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要治療手段。然而去勢治療有著許多不良反應(yīng)，包括潮熱、貧血、肌肉萎縮以及累積性的骨質(zhì)丟失臨床研究指出，去勢治療可加速骨質(zhì)丟失，引起骨質(zhì)疏松摘自前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識2019年版去勢治療加速骨質(zhì)丟失1. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Healthcare Communications Ltd. 2019:22-55.2. Maillefert JF, et al. J

4、 Urol. 2019;161:1219-1222.正常1去勢治療后2絕經(jīng)后女性10.51.04.60123456每年骨質(zhì)丟失, %去勢治療后患者發(fā)生骨質(zhì)疏松明顯升高患者比例ADT持續(xù)時間 (年)患者在接受去勢治療后的時間及骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)減少及正常比例的關(guān)系*在BMD檢測時尚未進(jìn)行去勢治療Morote et al., Urology. 2019;69: 500504.在骨質(zhì)疏松人群中，男性骨盆骨折的發(fā)病率和死亡率高于女性：男性發(fā)生骨盆骨折后死亡的風(fēng)險升高一倍Myers AH et al. Am J Epidemiol. 1991;134:1128男性骨盆骨折的1年死亡率約為30-35% For

5、sn L et al Osteoporos Int. 2019;10:73-78Schrch MA et al J Bone Miner Res. 2019;11:1935-1942Cree M et al. J Am Ger Soc. 2000;48:283-28850%發(fā)生骨盆骨折的男性需要系統(tǒng)性的護(hù)理（institutional care） Poor et al Clin Ortho Related Res 2019;260-265骨盆骨折明顯影響生存期Age 60-69:11.5 years decreased life expectancyAge 70-79 : 5 years de

6、creased life expectancyCenter et al. Lancet. 2019;353:878-882男性出現(xiàn)骨質(zhì)疏松后的嚴(yán)重后果: 骨盆骨折（Hip Fracture）即使無癥狀的脊柱骨折在臨床上也是很重要的:影響大約 20% 的骨質(zhì)疏松男性 預(yù)示之后出現(xiàn)的其它臨床骨折Melton LJ et al. Osteoporos Int. 2019;10:214-221Johnell et al. Osteoporos Int. 2019;15:175-179Lau E et al. J Bone Joint Surg Am. 2019;90:1479-1486 預(yù)示十年的死亡

7、事件風(fēng)險增加1.4倍(hr=2.4)Hasserius R et al. Osteoporos Int. 2019;14:14:61-68男性出現(xiàn)骨質(zhì)疏松后的嚴(yán)重后果: 脊柱骨折（ Vertebral Fracture ） 是個嚴(yán)重的問題！前列腺癌患者中骨折風(fēng)險與生存呈負(fù)相關(guān)Adapted from Oefelein MG, et al. J Urol. 2019;168:1005-1007.Overall survival (N = 195)Time, monthsCumulative proportion survivingHistory of fractureNo history of

8、fracture (P = .04, log-rank)P = .040.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180200如何管理ADT治療引起的骨丟失？多個研究證實：唑來膦酸可抑制HSPC患者ADT治療相關(guān)的骨丟失患者例數(shù)NBMD vs ADT alone唑來膦酸(4 mg靜脈注射每3個月)200唑來膦酸（+ADT）組腰椎、股骨頸和髖部骨密度增加 (P .0012 for all)1106唑來膦酸（+ADT）組腰椎、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子和全髖平均骨密度增加，而安慰劑組平均骨密度降低 (P .001 for all)2120唑來膦酸（

9、+ADT）組股骨頸、全髖和腰椎平均骨密度增加(P .0004 for all)3215唑來膦酸（+ ADT）組腰椎和全髖骨密度增加(P .04 for both)4唑來膦酸(4 mg靜脈注射每12個月)40唑來膦酸（+ADT) 組腰椎和全髖骨密度增加 (P .004 for both)51. Casey R, et al. Presented at: European Association of Urology, 2019. Abstract 136; 2. Smith MR, et al. J Urol. 2019;169:2019-2019; 3. Ryan CW, et al. J U

10、rol. 2019;176:972-978; 4. Israeli RS, et al. Clin Genitourin Cancer. 2019;5:271-277; 5. Michaelson MD, et al. J Clin Oncol. 2019;25:1038-1042. P .001P .001P .001Smith MR, et al. J Urol. 2019;169:2019-2019.唑來膦酸顯著增加HSPC患者腰椎骨密度Agonist唑來膦酸增加HSPC骨轉(zhuǎn)移患者骨密度存在1處以上骨轉(zhuǎn)移的HSPC患者，接受ADT + 唑來膦酸靜脈注射/3周、共1年 (N = 221)H

11、SPC = Hormone-sensitive prostate cancer; IV = Intravenous; ADT = Androgen-deprivation therapy.Polascik TJ, et al. Urology. 2019;66:1054-1059.P 18g per day)原發(fā)或繼發(fā)的性腺功能減退低BMI指數(shù) ( 65歲 且 T值 50 歲 且既往有骨折史，T值 -1.5既往曾接受過3個月以上的腎上腺皮質(zhì)激素治療且T值 -1.5臨床上出現(xiàn)性腺機(jī)能減退并且 T值 -1.5Khan A, et al. CMAJ 2019前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展根據(jù)前列腺癌對內(nèi)分

12、泌治療的敏感程度，分兩種類型進(jìn)行治療激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨轉(zhuǎn)移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨轉(zhuǎn)移約有30%的晚期前列腺癌對內(nèi)分泌治療不敏感激素敏感型前列腺癌患者經(jīng)1218個月內(nèi)分泌治療后往往轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾囆郧傲邢侔┱郧傲邢侔┕寝D(zhuǎn)移臨床診療專家共識2019年版激素抵抗型（HRPC）前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療：化療：推薦以泰素帝為主的一線化療方案（推薦分級A）對一線化療方案治療失敗的患者可建議患者參加新藥的臨床試驗治療研究。雙膦酸鹽有效預(yù)防或延緩HRPC骨轉(zhuǎn)移引起的SREs（證據(jù)水平b）雙磷酸鹽適應(yīng)征前列腺癌適應(yīng)癥預(yù)防骨相關(guān)事件高鈣血癥多發(fā)性骨髓瘤乳腺癌前列腺癌其它實體瘤氯屈膦酸 (口

13、服)帕米膦酸 (IV)唑來膦酸 (IV)伊班膦酸(oral and IV) = 歐洲注冊 = 全球注冊PC, prostate cancer; SREs, skeletal-related events; HCM, hypercalcemia of malignancy; IV, intravenous.a In the United States, prostate cancer must have progressed despite hormone therapy.Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is

14、 available at: pamidronate and zometa. Further information for clodronate and ibandronate is available at bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and roche.Test drugN Results Reference依替膦酸57短暫的疼痛減輕Smith 1989, J Urol氯屈膦酸75短暫的癥狀減輕 Elomaa 1992,Int Urol Nephrol安慰劑對照的臨床試驗（SREs）氯屈膦酸 311未見明顯

15、獲益Dearnaley 2019, JNCI帕米膦酸 378未見明顯獲益Small 2019, JCO氯屈膦酸209 未見明顯獲益 Ernst 2019, JCO 唑來膦酸643長期的、明顯的獲益Saad 2019-4, JNCI雙磷酸鹽在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的研究試驗設(shè)計（039）隨機(jī)化分組015 個月核心分析24 個月最終分析唑來膦酸 4 mg ，1次/ 3周n = 214安慰劑，1次/ 3周n = 208 所有患者均每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgSaad F,et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-82.643例前列腺癌患者隨機(jī)、安慰劑對照、

16、多中心研究唑來膦酸 4/8 mg，1次/3周n = 221P=.028所有患者00.10.20.30.40.50.60.70.8發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）的患者比例唑來膦酸4 mg 安慰劑 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-823849唑來膦酸顯著降低發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）的患者比例唑來膦酸顯著減少骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生唑來膦酸可持續(xù)降低所有類型SREs的發(fā)生 (24個月)Patients, %Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2019;96:879-882. P = .028唑來膦酸組發(fā)生

17、骨相關(guān)事件的病人數(shù)顯著減少Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-82唑來膦酸顯著延緩至首次骨相關(guān)事件（SREs）約6個月開始治療后的時間（天）3214880100200300400500600安慰劑唑來膦酸P=0.009唑來膦酸顯著延緩骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生唑來膦酸顯著降低發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）的危險達(dá)36%*因骨痛而調(diào)整抗腫瘤治療方案也被作為骨相關(guān)事件 (SREs)之一有利于唑來膦酸有利于安慰劑P 值危險比 (唑來膦酸 4 mg vs. 安慰劑)0.002前列腺癌患者N=643 00.20.40.60.811.21.41.61.

18、82危險比.64Saad F.et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-82(95%可信區(qū)間)唑來膦酸顯著降低骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生危險多事件分析Time on Study, MonthsMean Change From Baselinein BPI Pain Score Meannbaseline BPIZoledronic acid 4 mg 214 2.0Placebo208 2.100.20.40.60.811.203691215182124*唑來膦酸與安慰劑相比，有效控制了前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛PC, prostate cancer; BPI

19、, Brief Pain Inventory.*P .05.With Perrmission from Saad F, et al. BJU Int. 2019;96:964-969.不考慮先期SRE的發(fā)生情況，唑來膦酸有效降低SRE發(fā)生風(fēng)險00.20.40.60.811.21.41.61.82.028P value0.6030.670.027No prior SRE40%33%Prior SRERisk ratio (zoledronic acid 4 mg versus placebo)In favor of zoledronic acid In favor of placeboRiskr

20、eduction.0020.64036%Overall trialpopulationZOL, zoledronic acid; SRE, skeletal-related event.Data from Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2019;96(11):879-882.Before study entry總結(jié)：唑來膦酸治療和預(yù)防前列腺癌骨轉(zhuǎn)移所致SREs效果顯著唑來膦酸4mg 384880.770.640安慰劑493211.47P 值.028.009.005.002發(fā)生SREs的患者比例%至SREs的中位時間（天）*骨相關(guān)事件年發(fā)病率*多事件分析危險比*惡性腫瘤所致的高