醫(yī)學(xué)專題抗凝藥及抗血小板藥-20131028心內(nèi)王航

1、凝血機(jī)制與抗凝藥、抗血小板藥福建醫(yī)大附一藥學(xué)部 王 航12021/7/19 星期一正常的止血和抗凝機(jī)制包括血管機(jī)制血小板機(jī)制凝血因子機(jī)制抗凝系統(tǒng)機(jī)制纖維蛋白溶解機(jī)制22021/7/19 星期一內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶 膠原 組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過(guò)程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-42832021/7/19 星期一神經(jīng)反

2、射 管腔收縮 血流變慢、出血/停止內(nèi)皮細(xì)胞分泌vWF、Fn 促進(jìn)plt粘附釋放TF 啟動(dòng)外源性凝血途徑暴露內(nèi)皮下膠原釋放u-PA 激活纖溶系統(tǒng)血管壁機(jī)制促進(jìn)血小板粘附啟動(dòng)內(nèi)源性凝血途徑42021/7/19 星期一2. 血小板機(jī)制維持血管壁的完整性，毛細(xì)血管通透性 粘附、聚集在血管破損處，形成白色血栓 釋放活性物質(zhì)，促進(jìn)血小板聚集(ADP,ATP,PF4等)，增強(qiáng)血管收縮（TXA2,5-HT等） 提供膜磷脂表面（PF3)，提供凝血反應(yīng)介質(zhì) 促使血塊收縮（血栓收縮蛋白），形成穩(wěn)固血栓 52021/7/19 星期一血小板激活通道血小板激活纖維蛋白原TxA2纖維蛋白結(jié)合位點(diǎn)ADP凝血酶血小板62021

3、/7/19 星期一口服后胃腸道完全吸收，腸溶片相對(duì)普通片吸收延遲3-6h阿司匹林腸溶制劑晚餐后3060 min是服用最佳時(shí)間普遍推薦劑量：75-300mg po qd肝腎功能不全，血小板減少、肝素華法林抗凝治療的慎用或減量阿司匹林72021/7/19 星期一氯吡格雷藥理作用 1.抑制ADP受體 纖維蛋白原與血小板 GPIIb/IIIa受體結(jié)合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。 3. 減少有功能的ADP受體的數(shù)量 CAMP 血小板聚集 82021/7/19 星期一藥代動(dòng)力學(xué)氯吡格雷 2-氧基-氯吡格雷 活性代謝物 吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸藥物影響代謝: 快速肝臟代謝半

4、衰期: 8小時(shí)(但對(duì)于血小板具有不可逆的抑制效果，血小板的壽命大約為710天)排泄: 5天后50%出現(xiàn)在尿中，46%通過(guò)大便標(biāo)準(zhǔn)劑量: 75mg每天一次 負(fù)荷劑量300mg能快速起作用3小時(shí)內(nèi)提供全部的抗血小板效果細(xì)胞色素P450酶系氧化水解92021/7/19 星期一凝血因子 纖維蛋白原 凝血酶原 組織因子 鈣離子 易變因子 不存在 穩(wěn)定因子 抗血友病因子 Christmas因子 Stuart-Power因子 血漿凝血活酶前加速素 Hegeman因子X(jué)III 纖維蛋白穩(wěn)定因子PK 激肽釋放酶原HMWK 高分子量激肽原目前公認(rèn)的凝血因子共14個(gè)，按羅馬字命名的有12個(gè)，以及高分子量激肽原(HM

5、WK)，激肽釋放酶原(PK)大多數(shù)由肝臟產(chǎn)生，其中II、VII、IX、X合成依賴于Vitk，稱Vitk依賴因子除TF外，都存在于血漿；除FIV（Ca2+）外，均為蛋白質(zhì)。正常情況下，所有因子都處于無(wú)活性狀態(tài)102021/7/19 星期一XIaIXaVIIa - IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白XaVIIIaVa 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)（血管壁損傷） （接觸性血栓途徑） 外源性凝血系統(tǒng)；組織損傷，釋放因子 （自身血栓途徑）XIIa血小板激活I(lǐng)VIVIVIVPL蛋白C/S抗凝血酶III組織因子途徑抑制物HMWKPK112021/7/19 星期一4. 抗凝系統(tǒng) 抗凝血蛋白質(zhì)（酶）對(duì)凝血因子的滅活，防止凝血過(guò)度

6、?？鼓赶到y(tǒng) ：AT-，肝素 -絲氨酸蛋白酶抑制劑，滅活a、a、a、a及凝血酶等 肝素能提高AT的能力達(dá)2000倍以上，提高AT滅活F-Xa的能力。蛋白C系統(tǒng)：蛋白C、蛋白S、血栓/凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(Thrombomodulin ,TM) -使凝血因子Va, VIIIa失活; -TM與凝血酶結(jié)合，促凝轉(zhuǎn)向抗凝；TFPI(tissue factor pathway inhibitor) 組織因子途徑抑制物 -抑制VIIa/Xa122021/7/19 星期一主要血漿蛋白: 1.4 - 4.0 g/L纖溶酶原纖溶酶，纖溶酶作用于纖維蛋白（原），使之降解成多種肽鏈碎片。 t-PA:組織型纖溶酶原激活物

7、 u-PA:尿激酶型纖溶酶原激活物產(chǎn)生纖維蛋白單體，并開(kāi)始聚合 可溶性纖維蛋白通過(guò)FXIIIa交聯(lián) 不可溶解的纖維蛋白被纖溶酶降解DEDEDDEEFXIIIaDDEDEDEDDEEDDEthrombinFPA, FPBEDEDEDEDEDEDEEDDEEDEDEEDDEfibrinogenD-Dimersoluble fibrininsoluble fibrin 5. 纖維蛋白溶解系統(tǒng)(纖溶)132021/7/19 星期一華法林142021/7/19 星期一華法林抗凝機(jī)制華法林通過(guò)抑制維生素K依賴性凝血因子、的活化達(dá)到抗凝的目的除此之外香豆素類藥物尚能抑制抗凝蛋白調(diào)制素C和S的羧化作用。 15

8、2021/7/19 星期一藥效及藥動(dòng)學(xué)R型和S型的消旋體混合物，S型抗凝作用是R型的5倍胃腸道吸收快，進(jìn)食對(duì)吸收無(wú)影響，生物利用度達(dá)100%口服后抗凝作用起始時(shí)間36-72h，半衰期為36-42h，抗凝的最大效應(yīng)時(shí)間為7296h經(jīng)肝臟P450酶系代謝，大部分經(jīng)腎臟排泄，蛋白結(jié)合率98-99%162021/7/19 星期一藥物相互作用增強(qiáng)華法林作用作用機(jī)制存在相互作用的藥物減少華法林的清除普羅帕酮、咪康唑與華法林競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位阿司匹林、吉非貝齊抑制血小板聚集頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢替坦、拉氧頭孢抑制肝臟CYP 酶系活性胺碘酮、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類、西咪替丁、

9、奧美拉唑、辛伐他汀其他頭孢唑林、阿卡波糖、環(huán)丙沙星、非洛貝特、喹諾酮類、部分糖皮質(zhì)激素等172021/7/19 星期一藥物相互作用減弱華法林作用作用機(jī)制存在相互作用的藥物肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、長(zhǎng)期飲酒減少華法林吸收硫糖鋁含維生素K的衍生物輔酶Q10其他螺內(nèi)酯、維生素K、口服避孕藥、雌激素等182021/7/19 星期一用法用量華法林的劑量分為初始劑量和維持劑量，中國(guó)人初始劑量建議為3mg，維持INR2.0-3.0,每天一次口服.對(duì)華法林敏感者,如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險(xiǎn)患者,初始劑量應(yīng)低于3mg。不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋白C活性下降，造成一過(guò)性高

10、凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥需要快速抗凝時(shí)，需低分子肝素合用5-7d192021/7/19 星期一抗凝強(qiáng)度監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)指標(biāo)：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、凝血酶原時(shí)間(PT)監(jiān)測(cè)頻率：第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍），每4周查一次INR。202021/7/19 星期一普通肝素 低分子肝素212021/7/19 星期一普通肝素VS低分子肝素（一）UFHLMWH222021/7/19 星期一普通肝素VS低分子肝素（二）UFHLMWH分子量3000-300001000-10000安全性個(gè)體差異大、治療窗窄可預(yù)期，治療窗寬廣監(jiān)測(cè)需監(jiān)測(cè)

11、APTT1.5-2倍一般不需要監(jiān)測(cè)生物利用度30%90%半衰期0.5-1.0h4.0-6.0h232021/7/19 星期一分子量5400以上才具有抗IIa活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25肝素必須與AT及IIa分子結(jié)合才能發(fā)揮抗IIa作用, 為分子鏈長(zhǎng)度依賴性XaAT肝素分子鏈IIaAT肝素分子鏈抗IIa示意圖抗Xa示意圖肝素只與AT分子結(jié)合即可發(fā)揮抗Xa作用,不依賴分子鏈長(zhǎng)度242021/7/1

12、9 星期一肝素、低分子肝素抗IIa活性差異 藥物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Tinzaparin: 亭扎肝素6750100：50 Dalteparin: 達(dá)肝素6000100：40 Nadroparin: 那屈肝素4500100：28 Enoxaparin: 依諾肝素4200100：20 Fondparinux:磺達(dá)肝癸鈉 （利伐沙班）1725100：0肝素類及戊糖抗Xa/抗IIa比值Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95562252021/7/19 星期一用法用量低分子肝素鈣

13、肌酐清除率30ml/min時(shí)，調(diào)整劑量并測(cè)定血液循環(huán)中抗凝血因子X(jué)a的活性老年人：清除率會(huì)稍有減慢，若腎功能正常，無(wú)需調(diào)整優(yōu)點(diǎn)心功能不全時(shí)須限鈉，鈣鹽有利慢性腎病長(zhǎng)期血透病人，往往有高鈉低鈣，因此低分子肝素鈣更有利鈣鹽注射部位不疼痛，鈉鹽疼痛較劇烈262021/7/19 星期一相互作用加重出血風(fēng)險(xiǎn)：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、腎上腺皮質(zhì)激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、尿激酶、t-PA等藥為酸性，遇堿性藥物則失去抗凝性能洋地黃、四環(huán)素、抗組胺藥使抗凝作用部分降低不良反應(yīng)出血:最常見(jiàn)，可發(fā)生在任何部位血小板減少，發(fā)生在用藥初5-9日骨質(zhì)疏松癥監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)魚(yú)精蛋白272021/7/19

14、星期一ACCP91. CHADS2評(píng)分是確定房顫患者抗凝治療策略的主要依據(jù)。 CHADS2評(píng)分內(nèi)容包括充血性心力衰竭（1分）、高血壓（1分）、年齡75歲（1分）、糖尿?。?分）、卒中或短暫腦缺血病史（2分） 2. CHADS2評(píng)分為0分者無(wú)需抗凝。CHADS2評(píng)分為1分者建議口服抗凝藥物。若無(wú)禁忌證，所有CHADS2評(píng)分2分者均應(yīng)接受口服抗凝藥物。不適于抗凝藥物者（如具有出血的高危因素）需聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷。 282021/7/19 星期一4. 伴穩(wěn)定性冠心?。?年內(nèi)未發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征）的房顫患者，建議單獨(dú)應(yīng)用華法林。 5. CHADS2評(píng)分2分的房顫患者植入金屬裸支架1個(gè)月內(nèi)、植入藥物洗脫支架36個(gè)月內(nèi)，建議應(yīng)用華法林、阿司匹林、氯吡格雷三聯(lián)治療。此后應(yīng)用華法林聯(lián)合一種抗