妊娠期合理用藥懷孕與哺乳期標(biāo)示規(guī)則用藥安全探討課件

1、妊娠期婦女的用藥安全探討重醫(yī)附屬大學(xué)城醫(yī)院藥學(xué)部妊娠期用藥安全的重要性1妊娠期藥代動力學(xué)特點23妊娠期藥物危害分級系統(tǒng)4妊娠期藥物影響因素5妊娠期藥物的應(yīng)用一、妊娠期用藥安全的重要性妊娠期婦女用藥的普遍性美國一項調(diào)查顯示，65.2%妊娠特有疾病和72.1%妊娠合并癥的婦女使用過藥物 8% 的妊娠期婦女因癲癇、哮喘等慢性疾病需要長期藥物治療，因無安全的替代藥物，或者不能突然撤藥以免造成更嚴(yán)重的后果等原因 ，妊娠期婦女仍需使用可能有致畸性的藥物調(diào)查研究顯示，79% 的妊娠期婦女使用過對胎兒影響不明的藥物觸目驚心的藥害事件50年代 孕激素（黃體酮）治療習(xí)慣性流產(chǎn)，女嬰外生殖器男性化60年代 沙利度胺

2、事件 20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難！70年代 孕期服用己烯雌酚治療先兆流產(chǎn)，女孩青春期患上了陰道癌 上世紀(jì)全世界共發(fā)生17起重大藥害事件，其中3起是關(guān)于孕婦用藥！怎么用？藥物使用決策需要考慮臨床上和個人因素，潛在益處、耐受性、母親疾病以及可行治療方案對胎兒的影響，需評估風(fēng)險和益處！用不用？用什么？二、妊娠期藥代動力學(xué)特點可能影響藥動學(xué)的妊娠母體主要生理改變吸收Absorption分布Distribution代謝Metabolism排泄Elimination 妊娠期婦女由于生理機能的一系列改變，藥物代謝動力學(xué)隨之發(fā)生改變。妊娠期婦女藥動學(xué)變化經(jīng)口給藥的吸收 吸入給藥的吸收 藥物吸收胃排空時間腸蠕動依賴

3、胃排空速率和腸蠕動速率的藥物胃酸分泌胃內(nèi)PH 弱酸性藥物弱堿性藥物潮氣量吸入給藥的吸收應(yīng)適當(dāng)調(diào)整用藥劑量血容量 藥物與血漿蛋白的結(jié)合 藥物分布妊娠期婦女藥動學(xué)變化血容量紅細胞增加相對較少血液被稀釋水溶性藥物分布容積增加，在靶器官可能達不到有效血藥濃度，給藥的初始劑量應(yīng)隨分布容積增加和增大。血容量血漿蛋白被稀釋，造成生理性血漿蛋白濃度下降5-10g/L，使藥物分布容積增大激素競爭血漿蛋白結(jié)合位點，使血漿蛋白結(jié)合率高的藥物游離藥物量明顯增加，如地西泮、普萘洛爾等由于藥物的分布容積增加且游離藥物易清除，游離藥物的濃度通常保持不變。妊娠期婦女藥動學(xué)變化某些高水平激素影響肝藥酶活性，藥物代謝加快或減慢膽

4、汁淤積藥物代謝苯妥英鈉的羥化過程加快，茶堿代謝受抑制高雌激素水平使膽汁淤積，藥物排出減慢，從而肝清除速度減慢，因此需要格外謹慎具有肝毒性的藥物使用。心排血量和腎血流量增加 膽囊排空時間延長藥物排泄妊娠期婦女藥動學(xué)變化心排血量增加30-50%，腎血流量增加25-50%，腎小球濾過率增加50%，經(jīng)腎小球濾過而排泄的藥物，如青霉素類、硫酸鎂排泄速度顯著加快妊娠高血壓綜合征患者的腎功能受到損害，藥物排泄減慢、減少，易造成藥物在體內(nèi)的蓄積膽囊排空時間延長，經(jīng)膽汁分泌、從糞便排泄的藥物，如利福平，排泄速度減慢三、妊娠期藥物影響因素妊娠期藥物對胎兒的影響“全”或“無”的影響，即流產(chǎn)或無影響高敏感期：易受影響

5、；可能發(fā)生嚴(yán)重畸形低敏感期：未完全分化器官;功能不良受精后2周內(nèi)受精后38周受精后9周后 胎兒與母體的血液循環(huán)是完全分開的，所有物質(zhì)的交換皆經(jīng)由絨毛的滲透作用完成，這種獨立的血液循環(huán)可進行物質(zhì)交換，稱為胎盤屏障。藥物通過胎盤的影響因素藥物的脂溶性 高脂溶性藥物易通過，低脂溶性藥物不易通過藥物的分子量 分子量小于500的藥物容易通過藥物的解離程度 離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快與蛋白的結(jié)合力 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物不容易通過胎盤血流量 胎盤組織或血流量的改變對藥物轉(zhuǎn)運有影響四、妊娠期藥物危害分級系統(tǒng)妊娠期用藥分級制度的建立為了保障妊娠期安全用藥，許多國家實行了妊娠期用藥分級制度。1978年，瑞典最

6、先實行了妊娠期用藥分級制度1979年，美國于引入了該制度澳大利亞參考瑞典和美國，于1989年建立了這種制度歐洲許多國家，如荷蘭、瑞士、德國、丹麥等也先后引入了妊娠期用藥分級制度ABCDX動物實驗證明對胎畜無損害，但對人胎是否有害尚無研究報道 對動物胎畜有影響，但尚無對人類有影響的報道對胎兒有危害性，但對治療孕婦疾病又屬必須，需要超過危害時可考慮應(yīng)用證實對胎兒有危害，孕婦應(yīng)該禁止使用證實對胎兒無不良反應(yīng)的藥物 FDA妊娠用藥分級FDA妊娠用藥分級的局限性FDA妊娠用藥分級，主要根據(jù)在美國批準(zhǔn)新藥時提供的信息，偶爾更新小部分內(nèi)容，大部分內(nèi)容基本不變隨著經(jīng)驗增加，許多X類別藥物在妊娠期并非絕對禁忌，

7、而多種C類或D類有明確的人類致畸作用或經(jīng)常有嚴(yán)重的胎兒不良反應(yīng)系統(tǒng)過于簡化，對藥物的風(fēng)險評定過于簡單，無法有效且完整涵括妊娠、生產(chǎn)、授乳各時期的藥物風(fēng)險變化系統(tǒng)未指出藥物對于女性與男性生殖系統(tǒng)潛在的風(fēng)險懷孕與哺乳期標(biāo)示規(guī)則(Pregnancy and Lactation Labeling Rule, PLLR)PLLR系統(tǒng)于2015年6月30日正式生效，舊系統(tǒng)徹底廢除自 2001 年 6 月 30 日后上市的藥物，將逐步更改為此標(biāo)示方法，但非處方藥不在此規(guī)范內(nèi) 新式的 PLLR 標(biāo)示法包括三個小節(jié)：妊娠期、哺乳期、對女性和男性生殖系統(tǒng)影響。每個小節(jié)都會有風(fēng)險概要、支持性數(shù)據(jù)的討論，與協(xié)助醫(yī)護人

8、員開立處方與咨詢決策的相關(guān)信息，如果缺乏可指引決策的數(shù)據(jù)，則須加以說明PLLR-妊娠期 以文字資料取代簡化的字母分級，能提供詳細的資料讓醫(yī)護人員開立處方，并提供決策的資訊，讓整個懷孕期間用藥更為安全。五、妊娠期藥物的應(yīng)用提倡單劑，減少聯(lián)合用藥提倡使用老藥，避免使用新藥提倡使用小劑量，避免使用大劑量參考妊娠分級、PLLR選擇更加安全的藥物應(yīng)用明確對胎兒有害的藥物時，應(yīng)先終止妊娠妊娠期用藥基本原則妊娠期抗感染藥物的應(yīng)用最常用且相對安全的抗菌藥物青霉素類 從腎排泄，血胎盤屏障穿透力不高；考慮蛋白結(jié)合力。青霉素、氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、氯唑西林 頭孢菌素類 最適合孕婦使用的抗菌藥物，過敏反應(yīng)率低

9、，尚無致畸報道。頭孢唑林、頭孢呋辛鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢曲松大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌譜似青霉素類，適用于青霉素類過敏患者。紅霉素、阿奇霉素妊娠期抗感染藥物的應(yīng)用可按需選用的抗菌藥物林可霉素類 抗菌譜似紅霉素，屬抑菌劑，對胎兒毒性小，無致畸影響。 林可霉素、克林霉素多粘菌素類 可緩慢通過胎盤；有腎毒性，只在銅綠假單胞菌感染時考慮。 多粘菌素E、多粘菌素B抗真菌藥 局部用藥制霉菌素、克霉唑妊娠期抗感染藥物的應(yīng)用妊娠期慎用禁用的抗菌藥物氨基糖苷類 具有較大耳毒性及腎毒性，易透過胎盤屏障，妊娠期忌用。氯霉素 可抑制骨髓造血功能，易透過胎盤屏障在胎兒體內(nèi)蓄積中毒。四環(huán)素類 易進入胎兒血循環(huán)，有潛在致畸作用磺胺類

10、易透過胎盤屏障，易引起新生兒黃疸；孕婦禁用。氟喹諾酮類 可抑制軟骨生長，整個孕期應(yīng)用都有危險，應(yīng)避免使用。甲硝唑 對細菌有致突變作用，故對人類可能有危險，妊娠早期禁用。妊娠期抗感染藥物應(yīng)用原則青霉素、紅霉素總體安全性好氨基糖苷類應(yīng)避免使用，如病情需要，需在血藥濃度監(jiān)測條件下應(yīng)用氟喹諾酮類、磺胺類、四環(huán)素、氯霉素、甲硝唑禁用沒有絕對安全的抗菌藥物，應(yīng)盡量避免用藥，盡量選擇安全范圍大的藥物妊娠期特有肝病的藥物治療2016年美國胃腸病學(xué)院臨床指南：肝臟疾病與妊娠 妊娠劇吐患者除靜脈補液、補充多種維生素、糾正脫水及電解質(zhì)紊亂外，應(yīng)合理使用止吐藥物。藥物療效評價安全性評價維生素維生素B6是機體重要輔酶，

11、VB6缺乏可造成糖原和脂肪代謝異常，以及神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，引起嘔吐、抽搐等癥狀。整個孕期可安全使用?？菇M胺藥多西他敏有效減少惡心嘔吐癥狀，有鎮(zhèn)靜、錐體外系體征的副作用。整個孕期可安全使用，但我國目前尚無此藥。苯海拉明孕婦使用安全，可能輕微增加腭裂風(fēng)險，在早產(chǎn)分娩前2周使用可能對早產(chǎn)兒有毒性作用。異丙嗪對胚胎有輕微的影響，但證據(jù)不充分。妊娠劇吐的藥物治療藥物療效評價安全性評價促胃腸動力藥甲氧氯普胺有效減少惡心嘔吐癥狀。整個孕期均可使用，沒有證據(jù)顯示對胚胎、胎兒、新生兒有不良影響。連續(xù)用藥超過12周可能增加遲發(fā)性運動功能障礙風(fēng)險5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊靜脈滴注昂丹司瓊與甲氧氯普胺的止吐效果近似

12、，但后者的副反應(yīng)如嗜睡、 口干、尿酮癥發(fā)生率低于甲氧氯普胺，但安全性不及甲氧氯普胺。未增加自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、新生兒出生缺陷、早產(chǎn)、新生兒低出生體質(zhì)量及小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險，但也有報道與胎兒唇裂有關(guān)。胎兒安全性證據(jù)有限，對孕婦有潛在的嚴(yán)重心律失常風(fēng)險。糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍常規(guī)止吐無效時方可考慮使用，可緩解妊娠劇吐的癥狀，應(yīng)避免孕10周前運用。胎兒唇裂風(fēng)險。 妊娠劇吐的治療始于預(yù)防，研究發(fā)現(xiàn)，受孕時服用復(fù)合維生素可能減少因嘔吐需要的醫(yī)療處理，因此，推薦孕婦前3個月服用復(fù)合維生素方案，可能降低妊娠劇吐的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。妊娠劇吐的藥物治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥IHCP的一線治療藥物是熊去氧膽酸(UDC

13、A)，劑量為10-15mg/kg母體 質(zhì)量。孕婦和胎兒對UDCA的耐受性良好。FDA妊娠分級為B級。UDCA可增加膽鹽排出泵的表達，增加胎盤膽汁轉(zhuǎn)運蛋白，可矯正胎兒血清膽汁酸的模式，且在羊水和臍帶血中的蓄積很少。UDCA在控制瘙癢方面較考來烯胺或地塞米松更為有效。由于IHCP時胎兒早產(chǎn)率較高，如有必要也可應(yīng)用地塞米松，以促進胎兒在分娩前的肺臟成熟。脂肪吸收不良可導(dǎo)致脂溶性維生素缺乏，需要給予補充。先兆子癇和子嫻的藥物治療 子癇前期的治療基本原則是休息、鎮(zhèn)靜、解痙，有指征地降壓、利尿，密切監(jiān)測母胎情況，適時終止妊娠。藥物療效評價安全性評價抗驚厥藥硫酸鎂硫酸鎂是子嫻治療的一線用藥，硫酸鎂輸注可使子嫻的風(fēng)險減半，且在預(yù)防驚厥發(fā)作的復(fù)發(fā)方面，效果優(yōu)于苯妥英鈉和地西泮。FDA妊娠分級A級。應(yīng)隨時準(zhǔn)備葡萄糖酸鈣，用于抵抗可能發(fā)生的嚴(yán)重鎂中毒體征和癥狀。降壓藥硝苯地平口服或舌下給藥時，硝苯地平 （8-10mg）比靜脈注射肼屈嗪 （5-10）mg或靜注拉貝羅爾（20mg）的作用時間更長，更有效FDA妊娠分級C級。嚴(yán)重先兆子癇的婦女服用硝苯地平控制血壓是安全、有效的?？菇箲]、驚厥藥地西泮以往地西泮用于預(yù)防和治