人類染色體疾病的分類和診斷

1、人類染色體疾病的分類和診斷1、缺失（deletion,del）：中間缺失、末端缺失。 123456751234671234567簡(jiǎn)式：46，XX，del （1）（q21q25）畸變符號(hào)染色體總數(shù)性染色體組成變化染色體號(hào)斷裂點(diǎn)繁式：46，XX，del（1）（pterq21:q25） qter畸變符號(hào)染色體總數(shù)性染色體組成畸變?nèi)旧w號(hào)改變了的染色體帶紋組成q21中間缺失q25簡(jiǎn)式：46，XX，del （1）（q21）繁式：46，XX，del（1）（pterq21：）q21末端缺失1234567（1）臂內(nèi)倒位（paracentric inversion）2、倒位（inversion,inv） 123

2、45675656565656566546, XY, inv (1) (p22p34)46, XY, inv (1) (pterp34:p22 p34:p22 qter)（2）臂間倒位（pericentric inversion）1234567123456734124356734343434臂間倒位：46, XY, inv (2) (p15q21)46, XY, inv (2) (pterp15:q21 p15:q21 qter)q21p15p15q21某患者，女，20歲，平素體健，至今月經(jīng)未來潮，陰毛稀疏，雙乳發(fā)育正常，大小陰唇正常，外周血染色體核型分析顯示為46,XX,inv(5)(p15q

3、31) 12345678123456781 2 3 4 5 6 7 81 7 6 5 4 3 2 81 2 3 4 5 6 7 81 7 6 5 4 3 2 81 7 6 5 4 3 2 18 7 6 5 4 3 2 8倒位環(huán)正常染色體重復(fù)，缺重復(fù)，缺倒位染色體四種配子倒位環(huán)RAB12345673、相互易位（ reciprocal translocation , t）RAB12345677B平衡易位攜帶者。46,XX, t (2;5) (q21;q31)46,XX, t (2;5) (2pter 2q21:5q31 5qter;5pter 5q31:2q21 2qter)相互易位2q215q3

4、1相互易位某患者，女，27歲，平素體健，現(xiàn)孕22+周，外周血染色體核型分析顯示為 46,XX,t(3;7)(q27;p15) （四射體照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時(shí)將形成四射體易位四射體ABCD 四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB, CD)；一種為易位攜帶者(AD, BC)。其他均含有不平衡染色體。2/5染色體互易位攜帶者與正常人婚配其后代可能出現(xiàn)的染色體核型類型 RAB123R4、羅伯遜易位（Robertsonian translocation）（著絲粒融合D組和G組染色體）羅伯遜易位攜帶者發(fā)生率1/1000活嬰。RAB123RRRABABABABABBA45,XX,

5、der(14;21) (q10;q10)45,XX,der(14;21)(14qter 14q10:21q10 21qter）RAB123R123RBA5、插入（insertion,ins）RAB1234567RAB1234567B567123456712345671234567123456712345675123467 6、環(huán)狀染色體（ring chromosome,r） 46, XY, r (2) (p21q31)46, XY, r (2) (: p21q31:)7、雙著絲粒染色體（dicentric chromosome）ppqq8、等臂染色體（isochromosome,I） ppqq

6、著絲點(diǎn)橫裂ppqq四、染色體畸變的后果（一）自然流產(chǎn) 染色體畸變占50%，其中三體又占52%。（二）先天缺陷 生長(zhǎng)遲緩、智力低下、異常體征（三）攜帶者第四節(jié) 染色體病 染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為染色體病（chromosome disease）。 目前已發(fā)現(xiàn)的染色體異常核型達(dá)一萬(wàn)多種。染色體病達(dá)100多種。特點(diǎn)：1、先天性多發(fā)畸形。2、智力低下。3、發(fā)育遲緩。4、皮膚紋理改變。5、性染色體異?；颊甙殡S內(nèi)外生殖器異常。 常染色體病是由于1-22號(hào)常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機(jī)制是基因組失衡。一、常染色體?。ㄒ唬┫忍煊扌停―own綜合征）：1、臨床表現(xiàn)： 患者生長(zhǎng)

7、發(fā)育遲緩，坐、立、走都很晚，智力低下，缺乏抽象思維能力。 具有特殊的呆滯面容：眼裂小、外側(cè)上傾，眼間距寬，鼻根低平，頜小，腭狹，口常半開，舌大外伸，流涎，故又稱伸舌樣癡呆。 40的患者有先天性心臟病，其中房間隔缺損者約占一半?；颊呒埩Φ停付?，小指內(nèi)彎，約50的患者具有通貫手。男性患者常有隱睪，無(wú)生育能力；女性患者少數(shù)有生育能力。通貫手皮膚折痕先天愚型核型的分類：、21三體型： 47，XX（XY），+21 占90% ，發(fā)病原因80%為母親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在減數(shù)分裂I期。 極少一部分為遺傳的，即母親為21-三體。2、易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。核型：46，XX

8、（XY），14， +t（14；21）（p11；q11） 易位型21-三體2121142114正常21142114易位攜帶者21142114患者雙親之一是平衡易位攜帶者：核型：45，XX（XY），14，一21，+t（14；21）（p11；q 11）D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解成活的胚胎有1/3可能性為21-三體減數(shù)分裂（種配子）211421142121141414211421正常21142114易位攜帶者21142114易位型21-三體2121142114死胎211414死胎2114211414死胎21142121142114211421/21易位攜帶者21142114正常人2114211421

9、211414211421/21易位先天愚型2121142114211414死胎嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21 在胚胎發(fā)育的某一時(shí)刻發(fā)生了染色體不分離，形成嵌合體。 嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病程度與異常核型細(xì)胞比例有關(guān)。3、嵌合型：AD1RNR4APPSOD1ALSPRGSIFNABRERGETS-2MX-12CBSBCE1PFKLCRYA1CD18COL6A1A2S100BA2S100B十二指腸狹窄面部心臟智力遲鈍 13 12P 11.2 11.1q 11.1 11.2 21.121.2 21.3 22.1 22.2 22.3Down綜合征表型在21號(hào)染色體的區(qū)域定

10、位 實(shí)驗(yàn)室檢查： 過氧化物岐化酶（SOD1）活性可增高50，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng)。 （二）18三體綜合征（ Edward綜合征 ） 臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過多，平均出生體重僅2243克，頭長(zhǎng)、枕凸，眼距寬、眼球小，嘴小，頸短，皮膚松弛，手呈特殊握拳狀，搖椅足，智力嚴(yán)重低下。 發(fā)病率為1/50001/4000，女性多于男性。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。 平均壽命2個(gè)月。 核型：47, XX(XY), +18 大多為純合型，其余為嵌合型，和各種易位。（三）13-三體綜合征（ Patau綜合征）臨床表現(xiàn)： 發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴(yán)重。小頭、

11、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴(yán)重低下等。 發(fā)病率為1/5000 1/7000 ，女性多于男性。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。 45%一個(gè)月內(nèi)死亡，90%6個(gè)月內(nèi)死亡。 核型：47, XX(XY), +13 80%的病例為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。（四）5p-綜合征（ “貓” 叫綜合征） 臨床表現(xiàn)：患兒的哭聲似小貓叫，喉部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯(cuò)位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進(jìn)，智力嚴(yán)重低下。 發(fā)病率為1/50000，在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位 。 大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年。核型：46, XX(XY), del(

12、5)(5p15)80%為純合體，10%為不平衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體。二、性染色體病 性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性染色體病。 性染色體病占所有染色體病的1/3?？偘l(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時(shí)才顯現(xiàn)出癥狀。(X染色體數(shù)目異常與常染色體數(shù)目異常相比，后果輕微得多，這與X染色體的劑量補(bǔ)償有關(guān)。)發(fā)生率約占男性的1/8001/1000,在精神病患者中和收容所中達(dá)1/100，不育男性中1/10。（一）先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）核型：47，XXY 原因：1/2是因?yàn)楦赣H第一次減數(shù)分裂染色體不分離所致。臨床癥狀 患者陰莖和睪丸小、身材高、

13、第二性征差、四肢修長(zhǎng)、有部分女性特征， 胡須少、無(wú)/小喉結(jié)、部分伴有尿道下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育。 純合體中97%不育，因曲精小管玻璃樣變性，無(wú)精子。 少數(shù)人有先天性心臟病， 大部分患者的智力正?；蜉p度低下。 患者易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌。 （二）XYY綜合征1961年Sandburg首次報(bào)道，發(fā)病率為1/900，核型為47, XYY發(fā)病原因：父親減數(shù)分裂產(chǎn)生了Y染色體不分離。臨床表現(xiàn)：表型一般正常，身材高大，患者偶見尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。患者常具有攻擊傾向和反社會(huì)行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。（三）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turne

14、r綜合征） 發(fā)病率在女嬰中為1/5000，在自發(fā)流產(chǎn)中占18% 20% 。55%的病例為純合型， 核型為45, X。45，X(純合型發(fā)生原因主要是父親在減數(shù)分裂時(shí)XY不分離，形成O型精子受精所致。)其他為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常，如46, X, I (Xq)嵌合型表現(xiàn)輕者可生育。 臨床表現(xiàn)：性發(fā)育幼稚，身材矮小(120m-140m)；肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，皮膚色素增多；性腺為纖維條索狀，無(wú)濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型；智力正?；蜉p度障礙。蹼頸淋巴樣橡皮腫Turner綜合征的核型與癥狀關(guān)系圖 研究表明：身材矮小和其他體征是由于Xp單體決定。卵巢發(fā)育不全和不育則與X

15、q單體有關(guān)。染色質(zhì)檢查：X染色質(zhì)和Y染色質(zhì)均陰性45，X（四）X三體綜合征 1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47, XXX女性，稱為“超雌”。發(fā)病率在女嬰中為1/1000。 X染色體越多智力越低，畸形也越重。 多數(shù)人為純合體，少數(shù)為嵌合體，均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育；少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良；1/3患者患有先天性心臟?。徊糠钟芯裾系K，2/3患者智力稍低。某患者，女，27歲，平素體健，結(jié)婚2年，期間懷孕5次，3次系人工流產(chǎn)，2次系自然流產(chǎn)，外周血染色體核型分析顯示為47,XXX （五）脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome

16、） 男性發(fā)病率1/10001/1500 大睪丸、長(zhǎng)臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，嘴大唇厚發(fā)音障礙。把Xq27處有脆性位點(diǎn)的X染色體稱為脆性X染色體（fragile X，fra X），其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。核型：46，fra X（q27）Y病因：處存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）該基因在5端非翻譯區(qū)有一不穩(wěn)定的（CGG）n三核苷酸重復(fù)序列，發(fā)生了動(dòng)態(tài)突變。 處存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1）5端非翻譯區(qū)（CGG）n三核苷酸重復(fù)序列，正常人30左右拷貝，智力正常男性傳遞者和女性攜帶者50200拷貝，與其相鄰CpG島未發(fā)生甲基化無(wú)癥狀或癥狀較輕

17、（前突變premutation）?；颊呖截愋蛄懈哌_(dá)230拷貝，而且相鄰CpG島發(fā)生甲基化（全突變fullmutation），全突變可能抑制FMR-1的正常轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，從而出現(xiàn)臨床癥狀。由前突變向全突變轉(zhuǎn)化只發(fā)生在母親CGG序列向后代傳遞過程中。這種DNA分子中堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴(kuò)增而導(dǎo)致的突變稱為動(dòng)態(tài)突變。（六） 兩性畸形 兩性畸形（hermaphroditisim)是指患者的性腺或內(nèi)外生殖器官、副性征具有兩性特征者。 根據(jù)患者體內(nèi)性腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性畸形和假兩性畸形兩類。一、 真兩性畸形 患者體內(nèi)兼有男女兩種性腺者，稱為真兩性畸形。 約40%患者性腺一側(cè)為卵巢，另一側(cè)為睪

18、丸；約40%患者一側(cè)為卵巢或睪丸，另一側(cè)為卵巢組織和睪丸組織混合而成的卵巢睪；20%的患者兩側(cè)均為卵巢睪。 患者的內(nèi)外生殖器及副性征不同程度地介于兩性之間，外觀為男性或女性。核型有多種類型，不同核型的患者其臨床表現(xiàn)有一定差異。146，XX型 發(fā)生率：約占真兩性畸形的50%以上。 患者的一側(cè)有卵巢，輸卵管和子宮發(fā)育良好；另一側(cè)有睪丸或卵巢，輸精管發(fā)育不；外生殖器為陰莖，但有尿道下裂，無(wú)陰囊或陰 囊中空，陰毛呈女性分布。外觀多呈女性，有的呈男性，但青春期出現(xiàn)女性副性征如乳房發(fā)育。 患者的性腺可有以下三種情況之一：一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢；一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵睪；兩側(cè)均為卵巢睪。 一般輸精管、輸卵管均可發(fā)育。 246，XY / 46，XX嵌合型 3. 46，XY型 患者的性腺通常一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢睪。446，XX / 47，XXY嵌合型 兩型細(xì)胞中多以46，XX占優(yōu)勢(shì)，故常見患者體內(nèi)一側(cè)為發(fā)育較好的卵巢，可有成熟濾泡排放；另一側(cè)為發(fā)育不良的小睪丸，無(wú)精子發(fā)生。 546，XY / 45，X嵌合型 兩型細(xì)胞中多以46，XY型占優(yōu)勢(shì)，故常見患者體內(nèi)一側(cè)有發(fā)育良好的睪丸和輸精管，另一側(cè)為發(fā)育不良的卵巢和輸卵管。 患者體內(nèi)只有一種性腺，但外生殖器、副性征介于兩性之間者，稱為假兩性畸形。 根據(jù)患者體內(nèi)的性腺是睪丸還是卵巢，假兩性畸形又分為男性假兩性畸形和女性假兩性畸形兩類