他汀和貝特類藥物聯(lián)合應用的基礎與前景課件

1、 他汀和貝特類藥物聯(lián)合應用的基礎與前景寧夏醫(yī)學院附屬醫(yī)院心臟中心寧夏心血管病研究所賈紹斌 教授 2019-11-10 哈爾濱血漿脂蛋白分類(超速離心方法)分類主要脂質主要載脂蛋白來源功能乳糜微粒（CM）甘油三酯B48、AI、AII小腸將食物中的甘油三酯和膽固醇從小腸轉運至其他組織CM殘粒甘油三酯、膽固醇B48、ECM中TG經(jīng)脂酶水解將膽固醇釋放至肝臟；可能有致動脈粥樣硬化作用極低密度脂蛋白（VLDL）甘油三酯B100、E、Cs肝臟轉運甘油三酯至外周組織，經(jīng)脂酶水解后釋放游離脂肪酸中間密度脂蛋白（IDL）甘油三酯、膽固醇B100、EVLDL中TG經(jīng)脂酶水解屬LDL前體，部分經(jīng)肝臟攝??；具有致動脈

2、粥樣硬化作用低密度脂蛋白（LDL）膽固醇B100VLDL和IDL中TG經(jīng)脂酶水解膽固醇的主要載體，經(jīng)LDL受體介導攝取而被組織利用，致動脈粥樣硬化作用最強，與冠心病直接相關高密度脂蛋白（HDL）磷脂，膽固醇AI、AII、Cs肝臟和小腸合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生促進膽固醇從外周組織移去，轉運膽固醇至肝臟或其他組織再分布，具有抗動脈粥樣硬化作用，與冠心病負相關血脂異常的表型分類(WHO1970)血漿脂類成份血脂測定型高脂蛋白血癥CM增加TC正?；蜉p度升高,TG升高為主a型高脂蛋白血癥僅有LDL增加,TC升高,TG正常b型高脂蛋白血癥VLDL和LDL均增加TC和TG升高型高脂蛋白血癥CM和

3、VLDL增加TC和TG均明顯升高型高脂蛋白血癥VLDL增加TC正?；蚱?TG明顯升高型高脂蛋白血癥CM和VLDL均增加TC和TG升高,以TG為主血脂異常的臨床分類高膽固醇血癥TC(a)混合型高脂血癥TC TG(b、)高甘油三 脂血癥TG (、)低高密度脂蛋白血癥HDL-C 西蘇格蘭冠心病預防研究（WOSCOP）空軍/得克薩斯冠狀動脈硬化預防研究（AFCAPS/TexCAPS）普拉固長期干預缺血性心臟病研究 （LIPID）辛伐他汀生存研究（4S）膽固醇和事件復發(fā)研究 （CARE）1.No authors listed. Influence of pravastatin and plasma l

4、ipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 2019 Apr 21;97(15):1440-1445.2.Downs JR，Clearfield M，Weis S，et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS

5、. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 2019 May 27;279(20):1615-1622.3.No authors listed.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) .Lancet 1994 Nov 19;344(8934):1383-1389.4.Sacks

6、FM，Pfeffer MA，Moye LA，et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 2019 Oct 3;335(14):1001-1009.5.Marschner IC，Colquhoun D，Simes RJ，et al.Long-term risk

7、stratification for survivors of acute coronary syndromes. Results from the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study. LIPID Study Investigators. J Am Coll Cardiol 2019 Jul;38(1):56-63. LDL-C 下降乳糜微粒和VLDL殘粒,IDL, LDL-C減少非降脂作用恢復內皮功能維持平滑肌功能 抗炎作用減少血栓形成內腔脂質核心巨噬細胞平滑肌細胞他汀藥物臨床益

8、處的可能機制他汀類藥物修飾后脂質的聚積內皮細胞活化炎性細胞遷移炎性細胞活化平滑肌細胞募集平滑肌細胞增殖及基質合成纖維帽形成斑塊破裂血小板聚積血栓形成對平滑肌細胞增殖及基質合成的效應在他汀類之間有所不同他汀類對斑塊生物學的效應減少脂質聚集減少炎癥細胞浸潤入斑塊“正?；眱绕ぜ毎δ芤种蒲“寰鄯e減少血栓形成WOSCOPS：普拉固一級預防效益顯著總死亡率非致死心梗/冠心病死亡非致死心梗心血管病死亡血管重建- 22%P=0.051- 31%P0.001- 31%P212mg/dl，甘油三酯220mg/dl, 心肌梗死6月，無心律失常，無心血管病意外）4S符合4S的CARE*34%48%n=573，

9、P0.02CARE：普拉固二級預防效益超越降脂（2）心肌梗死或冠心病死亡LIPID：普拉固二級預防效益顯著缺血性心臟病普伐他汀長期干預試驗（LIPID）再一次證實普伐他汀有益于二級預防：在9014名平均膽固醇水平的心肌梗死后/不穩(wěn)定心絞痛患者中，比較普拉固和安慰劑，平均隨訪6.1年總死亡率非致死心梗/冠心病死亡冠心病死亡血管重建中風- 22%P0.001- 24%P0.001- 24%P0.001- 20%P0.001- 19%P=0.048PPP：普拉固抗擊冠心病效益顯著19 786例患者隨訪5年（隨訪總量102 559人-年）累計2 194例發(fā)生主要終點事件（冠心病死亡/ 非致死心梗）累計

10、3 717例發(fā)生重要終點事件（主要終點 / CABG / PTCA）總死亡率冠心病死亡率- 20%P0.0001- 24%P0.0001- 20%P=0.01中風PPP：普拉固抗擊冠心病效益亞組分析注：事件=冠心病死亡率/ 非致死心梗 / PTCA / CABG / 中風Age 55 n=6637- 22%P0.001- 26%P0.001- 23%P0.001- 27%P=0.001Age 5564 n=8288Age 6575 n=4843Men n=17 679Women n=2092- 22%P0.001事件發(fā)生率相對降低Sacks FM, et al. Circulation 200

11、0, 102(16):1893-1900抗擊冠心病它汀類 證實WOSCOPS他汀類藥物有益于冠心病一級預防CARE他汀類藥物有益于平均膽固醇水平心肌梗死后患者二級預防他汀類藥物有益于預防中風LIPID他汀類藥物降低平均膽固醇水平心肌梗死后患者總死亡率他汀類藥物減少不穩(wěn)定心絞痛患者的心血管病事件發(fā)生率它汀類一級預防效益超越降脂、二級預防效益超越降脂。.Rosensen RS. Exp Opin Emerg Drugs 2019;9(2):269-279LaRosa JC et al. N Engl J Med 2019;352:1425-1435降低 LDL-C，可顯著降低心血管事件的發(fā)生LDL

12、-C 達到的水平 mg/dL (mmol/L)4S - RxHPS 安慰劑LIPID - Rx4S -安慰劑CARE - RxLIPID -安慰劑CARE -安慰劑HPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)心血管事件發(fā)生率 (%) 二級預防Rx 他汀治療PRA 普伐他汀ATV 阿托法伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PRAPROVE-IT ATVTNT ATV10TNT ATV80貝特類的作用機理膽固醇逆向轉運 LDL 顆粒大小 HDL 合成 炎癥 甘油三酯凝血-纖

13、溶系統(tǒng)貝特三項貝特類治療降低心血管危險的大型、前瞻性試驗試驗總人數(shù)(n)嚴重CVD事件率 (%)相對危險降低(RRR)%p值對照組藥物組一級預防赫爾辛基心臟研究(HHS)1408141.427.3340.02二級預防苯扎貝特梗死預防試驗(BIP)2309015.0 6退休人員高密度脂蛋白膽固醇干預研究（VA-HIT）3253121.717.3220.0061. Frick MH et al. N Engl J Med 1987;317:1237452. The BIP Study Group. Circulation 2000;102:2173. Rubins HB et

14、al. N Engl J Med 2019;341:4108FIELD研究:是有史以來在2型糖尿病患者中進行的最大的臨床終點研究1.FIELD Study Investigators. Lancet 2019 ; 366 (9500) : 1849-61 2.Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-c

15、ontrolled trial. Lancet 2019; 360: 7-22.3.Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 364 (9435

16、): 685-96.4.Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre rand

17、omised controlled trial. Lancet 2019; 361 (9364): 1149-58.5.Rubins BH, Robins ST, Collins D et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N Engl J Med 2019; 341: 410-8.6.Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. T

18、he effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 2019; 335: 1001-9.7.The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandina

19、vian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9. 不良事件安慰劑(n = 4,900)非諾貝特(n = 4,895)深靜脈血栓 48 (1%)67 (1%)肺栓塞32 (0.7%)53 (1%)胰腺炎23 (0.5%)40 (0.8%)肌炎1 ( 1%)2 ( 1%)橫紋肌溶解*1 ( 1%)3 ( 1%)需要透析的腎臟疾病21 ( 1%)16 ( 1%)FIELD研究：嚴重不良事件發(fā)生于2%的患者FIELD Study Investigators. Lancet 2019 ; 366 (9500) : 1849-6

20、1 *與他汀類藥物聯(lián)合使用的病例中均未出現(xiàn)橫紋肌溶解FIELD研究：結果結果相對風險下降* (95% CI)p-值主要終點 (CHD 事件)未調整 11% (-5到25) 0.16調整他汀類使用* 19% (4 到 32) 0.01次要終點 (總CVD 事件)未調整11% (1到20) 0.035調整他汀類使用*15% (5到24) 0.004*非諾貝特與安慰劑比較*非隨機比較調整研究中的他汀類使用FIELD Study Investigators. Lancet 2019 ; 366 (9500) : 1849-61 調脂藥物臨床研究總結他汀類: -有心血管疾病的患者從他汀類治療可以獲得較大

21、的收益貝特類: -對高TG,低HDL-c、2DM，代謝綜合征特征的人群有特效，能顯著降低過高的心血管疾病風險存在問題單藥治療常常不能夠達到LDL-C的目標高劑量的他汀可以增加不良反應發(fā)生LDL-C 在高危人群中的目標可以更低LDL-C 不是唯一的調脂目標（如糖尿病和混合型血脂紊亂等）解決方案: 強化藥物治療 增加單藥劑量聯(lián)合用藥單藥治療 LDL-C 達到治療目標情況并不滿意EPA/600/R-02/044 March 2019 /ncea 低危人群* (p=0.001)高危人群* (p0.001)冠心病 (p=0.004)所有患者(p0.004)藥物治療達到NCEP ATP II

22、 LDL-C目標的患者比例（ L-TAP）達標率(%)010203040506070n=861n=1924n=1352n=4137EUROASPIRE II: 單獨使用調脂藥物只有51%膽固醇達標European Heart Journal(2019)18,1434-1503ATP 指出他汀類藥物增加一倍，LDL-C降低效果只增加6%Grundy SM et al J Am Coll Cardiol 2019;43:21422146; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol i

23、n Adults Circulation 2019;106:31433421; Knopp RH N Engl J Med 2019;341:498509; Stein E Eur Heart J Suppl 2019;3(Suppl E):E11E16.102030405060 LDL-C降低%06%6%他汀藥物 10 mg20 mg40 mg80 mg6%他汀劑量倍增，降LDL-C效果只增加6%劑量倍增，不良反應倍增Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipidology 2019;15:423431辛伐他汀肌病發(fā)生率PROVE-IT ：肝

24、功和CK異常ALT異常升高和CK異常升高均有統(tǒng)計學意義，分別為P0.001 和p=0.04Cannon CP et al. N Engl J Med 2019;350:1495-1504. NCEP ATP LDL-C 極高危人群危險分層指南版本LDL-C 目標冠心病或冠心病等危癥分出 極高危人群ATP 100 mg/dl (2.5 mmol/L)修訂意見可選目標 70 mg/dl (1.8 mmol/L)2+危險因素 (10-年危險性 20%)ATP 130 mg/dl (3.4 mmol/L)修訂意見可選目標 100 mg/dl (2.5 mmol/L) 對10%20%危險組NCEP=Na

25、tional Cholesterol Education Program; ATP III=Adult Treatment Panel IIIGrundy SM et al Circulation 2019;110:227239; Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults JAMA 2019;285:24862497. 心血管疾病（CVD)預防的歐洲指南: 血脂治療 治療目標患者人群 LDL-C總膽固醇一般人群115 mg/dl190 mg/dl(3 mmol

26、/L)(5 mmol/L)臨床心血管病100 mg/dl175 mg/dl(2.5 mmol/L)(4.5 mmol/L)糖尿病100 mg/dl70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 2 mg/LLDL-C 70 mg/dL, CRP 130 mg/dl)中的18周, 雙盲,隨機研究* p 0.001基線43 449.718.6HDL-C-24.1-49.1VLDL-C基線227 234-20.1-43TG基線213 213-26.1-35.3非-HDL-C基線162 163-25.8-31.2LDL-C自基線的變化（%）-50

27、-40-30-20-1001020辛伐他汀20 mg (n = 207)辛伐他汀 20 mg + 非諾貝特 160 mg (n = 411)辛伐他汀 + 非諾貝特療效顯著優(yōu)于辛伐他汀單藥治療 -平均LDL-C水平更明顯下降20%-中位甘油三酯水平更明顯下降114%-HDL-C 水平更明顯提高92%Adapted from Grundy et al 2019.SAFARI 試驗： 聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單藥治療辛伐他汀 20 mg (n = 207)辛伐他汀 20 mg + 非諾貝特 160 mg (n = 411)* P 0.001自基線后的變化（%）20-20-10010-30-40-50-20

28、.1甘油三酯-43*LDL-C-31.2*-25.8HDL-C18.6*9.7FACT 試驗（氟伐他汀單藥或聯(lián)合治療研究 The Fluvastatin Alone and in Combination Treatment Study,FACT ）：設計研究對象：冠心病和混合型血脂紊亂患者患者血漿LDL-C在135到250mg/dl之間甘油三酯在180mg/dl -400mg/dl 之間氟伐他汀40 mg/天 80例氟伐他汀20 mg/天+ 苯扎貝特400mg/天 85例氟伐他汀40 mg/天+ 苯扎貝特400mg/天 85例導入期 7周 治療期24周Pauciullo P,et al.Ath

29、erosclerosis. 2000;150:429436FACT試驗：有效性結果Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436FACT試驗：安全性結果Pauciullo P,et al.Atherosclerosis. 2000;150:429436沒有出現(xiàn)具有臨床意義的ASAT/ALAT 和或CPK升高。ULN, 正常上限*治療組間差異無統(tǒng)計學意義 (p = 0.7314)治療組間差異無統(tǒng)計學意義 (p = 0.5603)氟伐他汀和貝特類藥物聯(lián)合使用出現(xiàn)肌肉不良反應的發(fā)生率和安慰劑相似在糖尿病患者中常常需要聯(lián)合使用他汀和貝特類藥物來升高

30、HDL-C和降低TG水平。2592例患者試驗的集中分析證明在接受來適可和貝特類藥物，不論單用還是聯(lián)合使用，出現(xiàn)CK升高的發(fā)生率相似（平均觀察37.6周)。Farnier et al. Am J Cardiol 2019;91:23840CK 水平貝特類藥物來適可l聯(lián)合治療安慰劑 5 ULN*0.0%0.3%0.5%0.3% 10 ULN0.0%0.1%0.2%0.0%LDL-CTCHDL-CTG6個月水平的變化百分比（%） 辛伐他汀組 10mg(n = 72)非諾貝特組 200mg (n = 68)非諾貝特 200mg辛伐他汀10mg (n = 81)*p 2.0mg/dL) 避免再同時合用以

31、下藥物 環(huán)孢霉素 依曲康唑，酮康唑 紅霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制劑 胺碘酮、維拉帕米 避免用于70歲老年人，特別是女性 不與吉非羅齊合用他汀類與貝特類合用注意事項（二）為了提高血脂達標率，同時降低不良反應的發(fā)生率,不同類別調脂藥的聯(lián)合應用是一條合理的途徑。由于他汀類作用肯定、副作用少、可降低總死亡率以及有降脂作用外的多效性作用，聯(lián)合降脂方案多由他汀類藥物與另一種降脂藥組成。THANKS更注重多種危險因素，對血脂指標的關注更全面 對LDL-C的關注程度超過其他血脂參數(shù) 他汀產品降低LDL-C的地位進一步強化中國成人血脂異常防治指南中國成人血脂異常防治指南甘油三酯升高 是冠心病的獨立危險因素，治療

32、選用貝特類或煙酸類推薦HDL-C200mg/dl，HDL-c40mg/dl時，即可用藥治療，首選貝特及煙酸 -降低TG糾正脂毒性可減輕機體的胰島素抵抗和保護胰島細胞功能，這兩點都有益于阻止糖耐量惡化聯(lián)合應用 -對于混合型血脂異常，通常需要聯(lián)合他汀類與貝特類，或他汀類與煙酸類 -他汀類與貝特類合用以非諾貝特為首選中國成人血脂異常防治指南 代謝綜合癥 -血脂異常表現(xiàn)為甘油三酯水平高，高密度脂蛋白膽固醇水平低，低密度脂蛋白小而密。 -調脂目標，TG1.7mmol/L, HDL-C1.04mol/L(40mg/dl) (男)或1.3mmol/L(50mg/dl)(女).中國成人血脂異常防治指南他汀類貝

33、特類聯(lián)用，在一個時期內由于對安全性的顧慮，雖受到臨床關注，但較少采用，一些報道指出，在他汀類藥物單用時肌痛發(fā)生率1%，而與貝特類聯(lián)用，則發(fā)生肌病綜合征的危險有所增加。他汀葡萄糖苷酸HOCOO OH 葡萄糖苷酸R他汀內酯形式HOORO他汀內酯形式HORCOOHOH輔酶A水解(化學作用, 酯酶/PON)自發(fā)糖醛化(UGTs)-葡糖苷酸酶化學作用代謝產物內酯形式代謝產物開放酸形式代謝產物葡糖苷酸形式氧化 (P450s)氧化(P450s)-氧化他汀的代謝途徑Corsini A et al. Am J Cardiol 2019;96 (suppl):44K-9K糖醛化：聯(lián)合干預的可能性解釋糖醛化是清除阿

34、托伐他汀、羅蘇伐他汀、辛伐他汀、西力伐他汀被激活的羥基酸的代謝產物的途徑臨床和臨床前研究顯示吉非羅齊抑制他汀的糖醛化作用非諾貝特明顯較少抑制他汀類的糖醛化作用，這可以解釋為何非諾貝特與他汀類之間少有相互作用Davidson MH.Am J Cardiol. 2019;90(suppl):S0K-80K.Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther, 2019;69:340-345.不同藥物危險是不同的西立伐他汀氟伐他汀吉非貝齊非諾貝特其他他汀其他貝特橫紋肌溶解的危險性Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipid

35、ology 2019;15:423431干擾CYP3A4抑制他汀葡萄糖醛酸化阿托伐他汀Cmax 提高(預期)無影響辛伐他汀Cmax 提高2-倍無影響普伐他丁Cmax 提高2-倍無影響瑞舒伐他汀Cmax 提高2-倍無影響氟伐地汀 無影響無影響洛伐地汀Cmax 提高2.8-倍無可用數(shù)據(jù)西立伐他汀Cmax 提高2- 至 3-倍無影響他汀-貝特 聯(lián)合治療: 藥代動力學的相互作用吉非羅齊非諾貝特Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2019;69:340-5Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2019;72:685-91Davidson et al. Am J Cardiol 2019;90