性激素類藥物

1、性激素類藥物2007年6月1甾環(huán)5-膽甾烷 5-糞甾烷Cholestane Coprostane別系: A/B反式 正系:A/B順式 2構(gòu)象3絕大多數(shù)天然甾類4命名56黃體酮 Progeterone 睪酮 Testosterone 雌二醇EstradiolPregn-4-ene-3, 20-dione 17-hydroxy-androst-4-en-3-oneEstra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol7強心苷類甾環(huán)的結(jié)構(gòu)區(qū)別卡烯內(nèi)酯Cardenolide (植物來源) 蟾二烯羥酸內(nèi)酯Bufadienolide(動物來源) C3和C14-羥基 A/B和C/D順式, B/C反

2、式 R可以是甲基/羥甲基/醛基, 羧基活性降低 C17為內(nèi)酯環(huán)8性激素由男女性腺所分泌,腎上腺及胎盤也有少量產(chǎn)生屬類固醇(甾體)激素包括雄激素，雌激素和孕激素受垂體前葉促性腺激素卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)控制,后者受丘腦促性腺釋放素(GNRH)及循環(huán)中性激素濃度的影響直接或間接與生殖有關(guān)的組織結(jié)構(gòu)的發(fā)育和維持9性激素的臨床應(yīng)用性激素的人工合成品和衍生物兩性性腺功能不全所致病癥某些婦科疾病惡性腫瘤生育調(diào)節(jié)10雄激素促進男性性器官發(fā)育和維持第二性癥增加蛋白質(zhì)合成，具有蛋白同化作用促進骨骼生長，刺激骨髓造血功能抑制垂體促性腺激素分泌抗雌激素作用11內(nèi)源性雄激素1931年 1934年 1

3、935年12雄激素主要由睪丸分泌,腎上腺及卵巢也少量分泌睪酮(T)在靶組織中還原成雄激素活性更強的二氫睪酮(DHT)二者都易被肝臟降解臨床應(yīng)用的為人工合成的睪酮衍生物13睪酮/雌二醇/黃體酮的生物合成孕烯醇酮17-羥化酶17-羥基孕烯醇酮黃體酮酶去氫表雄酮酶脫氫酶雄烯二酮芳構(gòu)酶雌酮睪酮芳構(gòu)酶氫化可的松14體內(nèi)來源:孕烯醇酮制藥工業(yè):薯蕷皂素膽固醇側(cè)鏈裂解酶15合成雄激素1617位羥基酯類雄激素丙酸睪酮 作用同睪酮，由于酯極性比游離睪酮小，肌內(nèi)注射后吸收緩慢,故作用持久。十一酸睪酮 作用同睪酮，由于其17位酯化的碳酸鏈長，增加了在脂質(zhì)溶媒中的溶解，注射后藥物釋放進入循環(huán)慢，作用持久,為長效雄激素

4、?？诜行?，吸收迅速，45小時血藥濃度達峰值。17臨床應(yīng)用男性性功能低下癥無睪癥，隱睪癥功能性子宮出血，子宮肌瘤轉(zhuǎn)移性乳腺癌，卵巢癌男性青春期發(fā)育遲緩再生障礙性貧血老年性骨質(zhì)疏松睪丸切除術(shù)后及更年期18不良反應(yīng)女性男性化，痤瘡，多毛，聲音變粗男性性欲亢進，精子生成受抑制，睪丸萎縮膽汁淤積性黃疸，肝損害，水鈉潴留兒童長期應(yīng)用可影響生長發(fā)育1917位烴基化睪酮甲基睪酮 作用與睪酮相似，由于17羥基由仲醇變?yōu)槭宕?，不易代謝，其口服有效。舌下給藥更有效。氟羥甲睪酮 口服比睪酮更有效，半衰期約10小時。20臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)男性性功能低下男性青春期發(fā)育遲緩女性晚期乳腺癌長期大量使用可引起膽汁淤積性肝炎，

5、出現(xiàn)黃疸。21同化激素一類蛋白同化作用較強，雄激素作用較弱的睪酮衍生物男性化的不良影響較雄激素小，特別是女子男性化臨床用于治療消耗性疾病，手術(shù)后恢復(fù)，增加體重等體育競賽違禁藥品22大力補，康復(fù)龍，康力龍23去氫甲睪酮（大力補）蛋白同化作用強于雄激素樣作用，孕激素樣活性小能促進蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)異生，增進食欲，使肌肉生長，體重增加促進鈣磷在骨中沉積，加速骨骼生長促進組織新生和創(chuàng)傷修復(fù)降低血清膽固醇24臨床應(yīng)用慢性消耗性疾病骨質(zhì)疏松癥嚴重感染及燒傷引起的負氮平衡促進早產(chǎn)兒和未成熟兒生長骨折不易愈合高膽固醇血癥產(chǎn)后衰竭25司坦唑醇（康力龍）蛋白同化作用強，為甲睪酮的30倍，雄激素活性僅為其四分之

6、一能促進蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)異生降低血清膽固醇，甘油三酯水平促進鈣磷在骨中沉積，減輕骨髓抑制男性不良反應(yīng)小主要用于預(yù)防遺傳性血管性水腫26羥甲烯龍（康復(fù)龍）蛋白同化作用為甲睪酮的4倍雄激素活性為甲睪酮的39主要用于再生障礙性貧血正常治療劑量可出現(xiàn)肝功能障礙和黃疸肝功能不全者禁用27諾龍，諾乙雄龍，乙烯雌醇2819去甲雄激素(10位無甲基）19去甲睪酮的同化活性與丙酸睪酮相同，但其雄激素活性要低得多苯丙酸諾龍蛋白同化作用為丙酸睪酮的12倍，雄激素活性僅為其二分之一諾乙雄龍和乙烯雌醇是有效的口服同化激素，前者比19去甲睪酮有更高的同化激素與雄激素的活性比。而后者的活性是前者的712倍29臨床應(yīng)用

7、及不良反應(yīng)嚴重燒傷，慢性腹瀉，大手術(shù)后蛋白質(zhì)分解和損失過多的消耗性疾病骨折后不易愈合和骨質(zhì)疏松癥早產(chǎn)兒，兒童生長發(fā)育遲緩和營養(yǎng)不良女性可出現(xiàn)輕微男性化如痤瘡，多毛癥，聲音變粗等長期使用可引起黃疸和肝功能障礙30雄激素拮抗劑雄激素受體拮抗劑 拮抗二氫睪酮DHT對雄激素受體的作用，阻斷和減弱雄激素在其敏感組織的效應(yīng) 可用于治療痤瘡、女子男性化、前列腺增生和腫瘤形成 31雄激素合成抑制劑 5還原酶抑制劑：抑制該酶將睪酮轉(zhuǎn)化為DHT，有效降低血漿和前列腺組織中DHT濃度，可用于治療良性前列腺增生，如非那利得。 17 羥化酶抑制劑：該酶的作用是將孕烯醇酮轉(zhuǎn)化為去氫表雄酮，為合成睪酮提供前體，可用于治療雄

8、激素相關(guān)疾病如前列腺癌。32雄激素受體拮抗劑環(huán)丙孕酮奧生多龍氟他胺比卡魯胺33環(huán)丙孕酮醋酸酯與DHT競爭性結(jié)合雄激素受體具有孕激素活性，并抑制促性腺激素分泌用于治療痤瘡，男性禿發(fā)，女性多毛癥及男性化癥狀也用于青春期早熟，前列腺增生，前列腺癌及抑制性欲34氟他胺為非甾體類雄性激素拮抗藥，可與雄激素競爭雄激素受體，并與之結(jié)合成受體復(fù)合物，進入細胞核內(nèi)與核蛋白結(jié)合，從而抑制依賴性雄激素的腫瘤細胞生長適用于前列腺癌常見有男性乳腺發(fā)育、溢乳，有出現(xiàn)輕度的惡心、嘔吐、失眠和疲勞。偶見性欲減退，暫時性肝功能異常等。35比卡魯胺一個較新的非甾體抗雄激素藥物，抑制雄性激素在細胞核受體部位上的結(jié)合或吸收，作用特異

9、性強口服有效，給藥方便，耐受性好，且有較長的半衰期左旋體藥理活性強于其消旋體已用于晚期前列腺癌的單獨治療或聯(lián)合治療36康士得（Casodex, 比卡魯胺Bicalutamide 50mg）是2000年9月在我國上市的一種特異性，非類固醇類抗雄激素藥物。該藥由阿斯利康制藥有限公司研制，是全球銷售量最大的抗雄激素類藥物。與現(xiàn)存的抗雄激素制劑相比，康士得50mg與促性腺激素釋放激素類似物（LHRHa）或外科去勢手術(shù)聯(lián)合治療不僅在療效上而且在耐受性方面都有顯著的優(yōu)勢。與傳統(tǒng)治療氟他胺LHRHa比較，在隨訪160周時, 康士得LHRHa可延長中位生存時間32周，降低死亡風險13%。在耐受性方面，康士得由

10、于副作用而停藥的發(fā)生率更低，其腹瀉和肝損的發(fā)生率低于傳統(tǒng)藥物氟他胺?？凳康玫纳锢枚炔皇苁澄?腎功能及年齡的影響，每日一次口服，使用更方便。因此，康士得50mg是晚期前列腺癌聯(lián)合治療的首選。 37不良反應(yīng)精子生成受抑制，并引起不育。此可逆產(chǎn)生異常精子，男性乳房永久性增大大劑量可影響肝功能，出現(xiàn)黃疸，肝損害385還原酶抑制劑非那利得度他雄胺395還原酶抑制劑40表15-還原酶抑制劑的上市概況 - 藥物名稱商品名研發(fā)與上市公司首次上市時間上市國家 - 非那雄胺保列治、非那利得美國MerckSharp&Dohme1992年7月美國 FinasterideProscar、Propecia 依立雄胺愛

11、普列特、愛普立特中國江蘇揚州制劑藥公司2001年12月中國 Epristeride 度他雄胺英國GlaxoSimithKline2003年6月美國 DutasterideAvolve、Avodart - *正在開發(fā)和臨床研究中的型和型5ARI包括法國PirreFabre公司的Permixon、澳大利亞Novogen公司研制的Phenoxodoil。 41非那利得（非那雄胺）一種合成4-氮甾體激素化合物。由美國默沙東公司于90年代研制開發(fā)新的一類5-還原酶特異抑制劑，能不可逆地抑制將睪酮代謝成更強效的雄激素雙氫睪酮用于治療良性前列腺增生，使增大的前列腺縮小，改善尿流以及改善良性前列腺增生帶來的癥

12、狀97年FDA批準用于治療雄激素性脫發(fā)(AGA)又稱男性型脫發(fā)(MPHL)，適用于41歲以下的男性效果好，對41歲以上的男性效果差，對早期輕到中型效果好。42不良反應(yīng)性欲降低男性乳房發(fā)育精液量減少使血清前列腺癌指標降低男性胎兒生殖道異常43依立雄胺（愛普列特）44愛普列特對人體前列腺中占優(yōu)勢的型還原酶具有選擇性與專一性抑制作用治療良性前列腺增生效果良好，安全、副作用少；可明顯改善患者的排尿癥狀，縮小前列腺體積，增加尿流率，減少殘留尿量本屬史克公司在研藥物，其在國外尚未上市，2001年在中國上市45DutasterideGSK公司的dutasteride在瑞典獲準，用于中到重度良性前列腺肥大(B

13、PH)的治療和急性尿潴留預(yù)防及避免BPH病人手術(shù) 與同類治禿藥非那甾胺相比，在直徑英寸的圓圈范圍內(nèi)，服用毫克Dutasteride后，毛發(fā)增長根；而服用毫克“”后，毛發(fā)只增長根46雌激素主要由卵巢和胎盤產(chǎn)生，腎上腺皮質(zhì)和睪丸也產(chǎn)生少量雌二醇是活性最強的天然雌激素，雌酮和雌三醇是雌二醇的活性代謝物臨床應(yīng)用的是雌二醇人工合成品及其酯類衍生物47雌激素促進女性性器官,第二性癥及乳腺的發(fā)育和維持影響子宮和副性器官某些功能,如月經(jīng)等影響促性腺激素分泌,增強子宮收縮及對催產(chǎn)素的發(fā)應(yīng)維持鈣代謝,影響骨生長調(diào)節(jié)脂代謝48臨床應(yīng)用雌激素不足時的替代治療和絕經(jīng)期綜合癥避孕(與孕激素合用)惡性前列腺癌和絕經(jīng)后婦女的

14、惡性乳癌發(fā)育遲緩或性腺功能減退(與生長素或促性腺激素合用)49不良發(fā)應(yīng)胃腸道功能紊亂肝腎功能損害性欲改變,月經(jīng)紊亂大劑量抑制骨骼發(fā)育抑制排卵增加子宮內(nèi)膜癌的危險50內(nèi)源性雌激素51雌二醇口服后經(jīng)肝臟代謝而失效微囊制劑(Estrace)表面積大，吸收快，口服有效透皮制劑(Estraderm)使激素緩慢持續(xù)釋放，分布于全身，比口服由更恒定的血藥濃度肌內(nèi)注射吸收好陰道栓劑也有效52臨床應(yīng)用卵巢功能不全或雌激素不足引起的功能性子宮出血原發(fā)性閉經(jīng)絕經(jīng)期綜合癥嚴重的不良反應(yīng)主要是子宮內(nèi)膜過度增生53雌三醇類似于其它雌激素的作用選擇性作用于子宮頸，陰道和會陰，對子宮內(nèi)膜影響較小用于治療和預(yù)防絕經(jīng)期綜合癥，子

15、宮炎，老年性陰道炎其琥珀酸鈉鹽腸胃外給藥可治療出血和血小板減少癥54妊馬雌酮Conjugated Estrogens一種由馬尿中得到或由雌酮和孕烯雌酮合成而來的雌酮硫酸鈉和孕烯雌酮硫酸鈉混合液，并含母馬分泌的其它類型雌激素作用和用途類似其它雌激素口服有效，不易被肝臟滅活，不良反應(yīng)小55外源性雌激素56雌二醇酯類衍生物雌二醇的酯類前藥，屬長效肌肉注射藥物在體內(nèi)緩慢水解釋放雌二醇，作用同雌二醇。戊酸雌二醇和環(huán)戊丙酸雌二醇作用可持續(xù)34周臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)同雌二醇57炔雌醇及其醚此類藥物由于在雌二醇17位引入乙炔基，抑制了肝臟首過代謝，口服活性強與孕激素合用作避孕藥用于治療絕經(jīng)期綜合癥，絕經(jīng)后病癥及

16、雌激素不足所致的各種病癥不良反應(yīng)同雌二醇58尼爾雌醇雌三醇衍生物，口服長效雌激素3位引入環(huán)戊醚增加了親酯性，胃腸道易吸收，并很快進入脂肪組織而緩慢釋放發(fā)揮長效作用17位引入乙炔基增加了雌激素活性，為炔雌醚的3倍作用與雌三醇相同，選擇性作用于子宮頸和陰道主要用于絕經(jīng)期綜合癥59非甾類雌激素人工合成的雌激素，作用和用途同雌二醇口服經(jīng)胃腸道吸收，儲存于脂肪組織緩慢釋放，作用溫和持久植物雌激素存在于多種豆科植物中，具有類雌激素樣作用，但不良反應(yīng)輕微60抗雌激素類藥選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs) Selective Estrogen Receptor Modulators雌激素受體下調(diào)劑 Estr

17、ogen Receptor Downregulators芳香酶抑制劑 Aromatase Inhibitors61Letrozole Fadrozole62孕激素（黃體酮）天然存在的孕激素，由黃體合成和分泌具有準備和維持妊娠的功能具有在妊娠期間抑制排卵的功能在體內(nèi)易被代謝，口服活性低臨床應(yīng)用不多63合成的孕激素類藥物黃體酮類衍生物 絕經(jīng)后婦女的激素替代治療(與雌激素合用),婦科疾病,子宮內(nèi)膜癌等17-去側(cè)鏈的孕激素 避孕藥(與雌激素合用)孕激素拮抗劑 抗早孕藥物64黃體酮類衍生物黃體酮17位引入羥基后沒有活性羥基乙?；笥幸欢ǖ目诜钚耘R床應(yīng)用的己酸孕酮，經(jīng)注射給藥呈現(xiàn)長的作用持續(xù)時間，用于治

18、療先天黃體酮不足，也是一種長效避孕藥6位引入取代基可阻擋藥物的代謝，增加脂溶性，提高了藥物的活性。如甲孕酮，甲地孕酮和氯地孕酮甲地孕酮和氯地孕酮是典型地口服孕激素，無雄激素和雌激素活性，無皮質(zhì)激素活性65黃體酮及其衍生物66妊娠素和19去甲黃體酮67妊娠素和19去甲黃體酮睪酮17位引入乙炔基后并不呈現(xiàn)雄激素活性，而是有效地口服孕激素，名為妊娠素19去甲黃體酮注射給藥活性是黃體酮的8倍，曾是活性最高的孕激素將兩者的結(jié)構(gòu)特點結(jié)合起來，得到了炔諾酮6817-去側(cè)鏈的孕激素6917-去側(cè)鏈的孕激素炔諾酮為口服有效的孕激素，兼具輕度雄激素和雌激素活性左炔諾孕酮孕激素活性強于炔諾酮5倍以上，雄激素活性強近10倍，具抗雌激素活性去氧孕烯為口服強效孕激素酮，無雄激素和雌激素活性孕二烯酮是迄今活性最強的孕激素，無雄激素和雌激素活性，有抗雌激素作用70屈螺酮（drospirenone ）為口服有效的新型合成孕酮，其藥理作用譜非常象天然孕酮同時具有抗雄激素和抗鹽皮質(zhì)激素活性其與炔雌醇組成的復(fù)方口服避孕藥是有效，安全和耐受性良好的低劑量口服避孕藥明顯減弱口服避孕藥的不良反應(yīng)，包括血壓上升，體重增加，血脂異常，乳房觸痛，頭痛，經(jīng)期出血，發(fā)生痤瘡等71曲美孕酮（Trimegestone ）為口服有活性的新孕激素，具有擬孕酮活性，沒有雄激素或雌激素作用對子宮內(nèi)膜有保