藥理學(xué)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、藥理學(xué)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 吸收 分布 代謝 排泄第二節(jié) 藥物的速率過(guò)程 藥動(dòng)學(xué)基本原理 藥動(dòng)學(xué)模型 消除速率過(guò)程 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及其基本計(jì)算方法 半衰期 表觀分布容積 生物利用度 血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積 總體清除率 穩(wěn)態(tài)血藥濃度內(nèi)容提要 第 一 節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程-藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)Drug Transport （一）藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾 過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散（1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散 -主要方式 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶擴(kuò)散：脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò)。特點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)

2、速度與藥物脂溶性（Lipid solubility）成正比順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)1. 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道48（1=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量100者即不能通過(guò)。簡(jiǎn)單擴(kuò)散-濾過(guò)水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)和大多數(shù)藥物均能通過(guò)影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素：1. 膜兩側(cè)濃度差;2. 藥物的脂溶性;3. 藥物的解離度;4. 藥物的pKa及所在環(huán)境的pH。離子障：分子型藥物易于通過(guò)生物膜，而離子型藥物則被限制在膜的一側(cè)

3、的現(xiàn)象。 分子 極性低，疏水，易溶于脂，易通過(guò)細(xì)胞膜 離子 極性高，親水，不溶于脂，不易通過(guò)細(xì)胞膜 分子越多，通過(guò)膜的藥物越多 分子越少，通過(guò)膜的藥物越少 臨床應(yīng)用的藥物多屬于弱酸性或弱堿性藥物，它們?cè)诓煌琾H值的溶液中解離狀態(tài)不同。 藥物類(lèi)別 酸性環(huán)境 堿性環(huán)境 弱酸性藥物 不易解離 易解離 弱堿性藥物 易解離 難解離 規(guī) 律弱酸性藥物 在酸性的環(huán)境中不易解離,解離性成分少,非解離性成分多,脂溶性高，易通過(guò)生物膜在堿性的環(huán)境中易解離,解離性成分多,非解離性成分少,脂溶性低，不易通過(guò)生物膜弱堿性藥物在酸性的環(huán)境中易解離,解離性成分多,非解離性成分少,脂溶性低，不易通過(guò)生物膜在堿性的環(huán)境中不易解

4、離,解離性成分少,非解離性成分多,脂溶性高，易通過(guò)生物膜某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn) 題（2）易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特異性載體。 如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收。順濃度梯度，不耗能，不能逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。2、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（active transport）： 藥物從低濃度一側(cè)跨膜向高濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱(chēng)逆流轉(zhuǎn)運(yùn)、上山運(yùn)動(dòng)。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)： （1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn) （2）耗能 （3）需要載體 （4）有飽和現(xiàn)象及競(jìng)爭(zhēng)性抑制 主動(dòng)轉(zhuǎn)

5、運(yùn)方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關(guān)系不大。如丙磺舒和青霉素在腎小管的主動(dòng)排泌等都屬于這種轉(zhuǎn)運(yùn)類(lèi)型。由于兩者在腎小管經(jīng)同一分泌型轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)，當(dāng)兩者合用時(shí)，前者競(jìng)爭(zhēng)抑制后者在腎小管的分泌，從而使青霉素的消除減慢，血中濃度升高，因此增強(qiáng)了青霉素的療效。 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的分類(lèi)：（1）原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（primary active transport）：又稱(chēng)一次性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。即直接利用ATP分解成ADP釋放出的游離自由能來(lái)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的方式。特點(diǎn)是：轉(zhuǎn)運(yùn)體為非對(duì)稱(chēng)性，并具有與ATP結(jié)合的專(zhuān)屬性結(jié)構(gòu)區(qū)域； 將酶反應(yīng)（ATP分解為ADP+Pi）與離子轉(zhuǎn)運(yùn)相結(jié)合，通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體構(gòu)象改變來(lái)單向轉(zhuǎn)運(yùn)離子。如Na+-K+-AT

6、Pase，也稱(chēng)鈉鉀泵（sodium pump）：是存在于細(xì)胞膜（小腸上皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞基底側(cè)膜）上的一種具有ATP酶活性的特殊蛋白質(zhì)，可被細(xì)胞膜內(nèi)的Na+增加或細(xì)胞外K+的增加所激活，分解ATP釋放能量，進(jìn)行Na+ 、K+逆濃度和電位梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)。ATP：Na+：K+1：3：2當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Na+升高或細(xì)胞外K+升高時(shí),鈉泵被激活。分解ATP供能，將Na+泵出細(xì)胞,同時(shí)將K+泵入細(xì)胞.（2）繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（secondary active transport）：又稱(chēng)二次性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。即不直接利用分解ATP產(chǎn)生的能量，而是與原發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)中的轉(zhuǎn)運(yùn)離子相耦合，間接利用細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)生的能量來(lái)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。這

7、種轉(zhuǎn)運(yùn)使物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的最普遍方式。 作為驅(qū)動(dòng)力的離子和被轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)按同一方向轉(zhuǎn)運(yùn)者稱(chēng)為協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)；按相反方向轉(zhuǎn)運(yùn)者稱(chēng)為交換轉(zhuǎn)運(yùn)或逆轉(zhuǎn)運(yùn)、對(duì)向轉(zhuǎn)運(yùn)。如Na+-H+交換泵。 極少數(shù)藥物還可通過(guò)膜的運(yùn)動(dòng)促使大分子物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括：胞飲：通過(guò)生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的胞飲。胞吐：某些藥物通過(guò)胞裂外排或出胞，從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外，即胞吐。3、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)受體介導(dǎo)入胞則是通過(guò)被轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)與膜受體特異結(jié)合，二者一同凹入細(xì)胞內(nèi)，再分離，細(xì)胞膜與受體均可以重復(fù)使用。通過(guò)這種方式入胞的物質(zhì)很多，包括胰島素及一些多肽類(lèi)激素、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、低密度脂蛋白顆粒、結(jié)合了鐵離子的運(yùn)鐵蛋白、結(jié)合了維生素的運(yùn)

8、輸?shù)鞍踪|(zhì)、抗體及一些細(xì)菌等。它與一般的入胞比較，速度快，特異性高。 藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)速度符合Fick定律 通透量（分子數(shù)/min） =（C1-C2）膜面積通透系數(shù)膜厚度C1-C2 為藥物濃度差，通透系數(shù)即藥物分子的脂溶度（二）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter）是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是藥物載體的一種。轉(zhuǎn)運(yùn)體可分為：攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體（uptake transporter）：是促進(jìn)藥物向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)吸收的，如小腸的寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體1，促進(jìn)寡肽的吸收。外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體（efflux transportor）：是將藥物從細(xì)胞內(nèi)排出，限制藥物的吸收，其功能類(lèi)似排出泵，如P-糖蛋白。二、藥物的吸收及給藥途徑一、吸收

9、 (Absorption) 從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。1. 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH58，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸影響口服吸收的因素 藥物理化性質(zhì)（分子量、脂溶性等）、劑型（液體劑型、顆粒劑、膠囊劑、片劑等） 胃腸蠕動(dòng)度、胃腸道pH值 是否空腹（飯前、飯后） 與胃腸道內(nèi)容物的相互作用（如四環(huán)素與金屬離子） 首過(guò)消除 首過(guò)消除（ First pass eliminaiton ），又稱(chēng)首關(guān)消除或首關(guān)代謝，它是指某些藥物首次通過(guò)腸壁或經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。（舌下給藥

10、、直腸給藥可避免）代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門(mén)靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門(mén)靜脈入肝臟小腸吸收藥物 2. 注射給藥 特點(diǎn)是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于首過(guò)消除明顯的藥物。 靜脈注射給藥：直接將藥物注入血管 肌內(nèi)注射：簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)，吸收快而全 皮下注射：吸收較慢，刺激性藥物可引起劇痛不存在吸收！肌內(nèi)注射3. 舌下給藥由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有明顯首過(guò)消除的藥物。特點(diǎn)：吸收快；避開(kāi)首過(guò)消除。如：硝酸甘油呼吸道吸入給藥 (inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡

11、，吸收迅速（乙醚）。肺泡表面積100200m2血流量大（肺毛細(xì)血管面積80m2 ）抗哮喘藥，做成氣霧劑，可直接作用到靶器官 5. 局部給藥 皮膚、黏膜（眼、鼻、陰道）吸收。 脂溶性藥物可通過(guò)皮膚/黏膜進(jìn)入血液。 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油軟膏給藥途徑與藥物吸收速度的關(guān)系 靜脈注射吸入給藥舌下、直腸給藥肌內(nèi)注射皮下注射口服給藥皮膚給藥二、分布 (distribution)藥物從血循環(huán)到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位。主要影響因素如下：藥物理化性質(zhì)（脂溶性、分子大?。w內(nèi)屏障血漿蛋白結(jié)合率局部器官血流量與組織親和力體液pH值和藥物解離度等1. 血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein bindin

12、g)無(wú)活性、貯存型、難進(jìn)入組織DPPTKD +DDDP DP藥物 + 蛋白質(zhì)復(fù)合物特點(diǎn)： 可逆性，結(jié)合量與D、PT和解離常數(shù)KD有關(guān) 可飽和性 DP不能通過(guò)細(xì)胞膜 非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性 若兩藥血漿蛋白結(jié)合率均高，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換作用，使游離血藥濃度成倍增加，如保泰松與華法林合用： 結(jié)合 游離華法林單用 99% 1%98% 2% 保泰松96% 4% 華法林與保泰松合用 2. 體內(nèi)屏障 血腦屏障（blood brain barrier)： 由毛細(xì)血管壁（被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成大分子、脂溶度低、DP不能通過(guò)有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過(guò)可變：炎癥時(shí)，通透性，如青

13、霉素難以進(jìn)入健康人的腦脊液，腦膜炎時(shí)易進(jìn)入。 胎盤(pán)屏障 （placenta barrier）：大多數(shù)藥物均易通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒脂溶性、分子大小是主要影響因素 ( 600易通過(guò)；1000 不能)全麻藥、催眠藥、嗎啡脂溶度高，易抑制胎兒有致畸作用的藥物，孕婦應(yīng)注意血眼屏障（blood eye barrier）： 眼內(nèi)藥濃低于血液，多以局部用藥。 3. 器官血流量 肝、腎、腦、肺分布多 4. 組織細(xì)胞結(jié)合 碘甲狀腺 氯喹肝、RBC 5. 體液pH和藥物解離度 體液的pH和藥物pKa決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。三、代謝（生物轉(zhuǎn)化, metaboli

14、sm, biotransformation）部位：主要在肝臟， 其它如胃腸、肺、皮膚、腎。代謝主要由細(xì)胞色素P450單氧化酶系（簡(jiǎn)稱(chēng)“肝藥酶”）催化。指藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。轉(zhuǎn)化后的大多數(shù)藥物藥物活性降低或失去藥理活性，極性增加，易于排泄。藥物氧化代謝 (Oxidation)細(xì)胞色素P450單氧化酶系（CYP）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6藥酶誘導(dǎo) (induction)：使酶的活性增強(qiáng)、數(shù)量增加。 （巴比妥類(lèi)、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效

15、力下降，應(yīng)增加其他藥的劑量。藥酶抑制 (inhibition)：使酶的活性降低、數(shù)量減少。 （異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制 四、排泄 (Excretion)腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過(guò)程主動(dòng)分泌(Active Secretion) 被動(dòng)重吸收(Passive reabsorption) 濾過(guò)(Filtration) 腎臟排泄LiverGutFeces excretion膽汁排泄(biliary excretion)&肝腸循環(huán)(enterohepatic recy

16、cling)Bile duct肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，部分藥物可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱(chēng)腸肝循環(huán) 洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長(zhǎng)。第 三 節(jié)房室模型一室模型（one compartment open model）二室模型（two compartment open model）定義：以簡(jiǎn)化的數(shù)學(xué)模式圖（房室空間） 來(lái)分析藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化（分 布與消除）。一室模型：假設(shè)條件 將機(jī)體視“勻一單元” 均勻分布于血液及組織體內(nèi)藥物總量血漿藥濃 分布容積（d）假設(shè)條件中央室（血液、血流豐富組織)周邊室（血流少、

17、緩慢的組織)藥物先分布于中央室，后分布于周邊室藥物從中央室消除二室模型：動(dòng)態(tài)特點(diǎn) 中央周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)可逆 分布相(相)消除相( 相 ) 分布相和消除相的交點(diǎn)處達(dá)平衡， 此后視為一室。 雙相一室模型二室模型第 四 節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)Elimination Kinetics 體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)：定比消除 (First order elimination kinetics )： dC/dt = - keC零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) ：定量消除(Zero order elimination kinetics) dC/dt = -k0dC/dt = - keCn消除速率常數(shù)(Rate c

18、onstant for elimination)消除 5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0混合消除動(dòng)力學(xué) 某些藥物在低濃度(低劑量)時(shí)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,當(dāng)達(dá)到一定高濃度(高劑量)時(shí),消除能力飽和,單位時(shí)間內(nèi)消除藥量不變。 如苯妥英鈉、乙醇、水楊酸等?；旌纤俾剩▌?dòng)力學(xué)）低濃度 (10mg/L): 零級(jí)dC/dt=VmaxC/(km+C) Vmax：最大消除速率Km：米曼常數(shù)，是在最大消除速率時(shí)的藥物濃度第 五 節(jié)體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系Time course of drug concentration一、一次給藥

19、時(shí) 間血漿藥物濃度 (mg/L)口 服靜脈注射分布消除吸收hrsPlasma concentrationAUCArea under curve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡曲線(xiàn)下面積（AUC）單位：ngh/mL 反映藥物體內(nèi)相對(duì)量 達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間，多為2（1-3）hrs二、多次給藥 (Constant repeated administration of drugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍。Css-max MEC穩(wěn)態(tài)：約經(jīng)45個(gè)半衰期提高給藥頻率或增加

20、給藥劑量均不能使穩(wěn)態(tài)濃度提前到達(dá)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān)與生物利用度和清除率相關(guān)第 六 節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)Important Parameters in Pharmacokinetics 一、消除半衰期（Half-life, t1/2） 定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間,用t1/2表示。一般簡(jiǎn)稱(chēng)半衰期。t1/2是反映藥物在體內(nèi)消除的一個(gè)重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -KeT1/2 =KeHoursPlasma concentration一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)單位時(shí)間

21、消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。 T1/2 = 0.5 C0/k0 上式表明：零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的血漿消除半衰期和血漿藥物初始濃度成正比，即給藥劑量越大，半衰期越長(zhǎng)。確定給藥的間隔時(shí)間預(yù)測(cè)按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需時(shí)間為5個(gè)t1/2 預(yù)測(cè)病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時(shí)間為5個(gè)t1/2 半衰期的臨床指導(dǎo)意義二、表觀分布容積 (volume of distribution)體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。 VdAC0 Vd非體內(nèi)生理空間 臨床意義： 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍。 Vd大，分布廣，血藥濃度低；反之，血藥濃度高。地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml

22、Vd = 641 L70kg的男子，總體液約為42L。主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。 估算用藥劑量：Vd=D/C。三、生物利用度(bioavailability) 藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。 通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量的比值。 F=A/D100% A為吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量，D為給藥劑量。三、生物利用度(bioavailability) 絕對(duì)生物利用度：F = 100% AUC血管外AUC靜注 相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100%三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛生物等效性(Bioequivalence)第 七 節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化Dosage design and Optimization一、靶濃度（target concentration） 有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）。根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以進(jìn)一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。Css-max MEC二、維持量（maintenance dose） 臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍。因此，