細胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)基礎(chǔ)導(dǎo)課件

1、第5章細胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)基礎(chǔ)Cellular Signal Transduction basis 針對外源性信號所發(fā)生的細胞內(nèi)各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應(yīng)分子，以改變細胞功能的過程稱為細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellular signal transduction,cell signaling）細胞應(yīng)答反應(yīng)細胞外信號受體細胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Signal Pathways一、G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（一）G蛋白的活化啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：配體+受體G蛋白效應(yīng)分子第二信使蛋白激酶激活效應(yīng)蛋白產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)RHACGDP

2、GTP腺苷酸環(huán)化酶ACATPcAMPG蛋白循環(huán)G種類效應(yīng)分子細胞內(nèi)信使靶分子asAC活化cAMPPKA活性aiAC活化cAMPPKA活性aqPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化atcGMP-PDE活性cGMPNa+通道關(guān)閉哺乳動物細胞中的G亞基種類及效應(yīng)G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用（二）AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號基本過程 GsACATPcAMPCCRRCC 蛋 白 磷 酸 化RR 2cAMP2cAMPCREB(cAMP response element bound protein)NPi Pi Pi 轉(zhuǎn)錄活化域DNA結(jié)合域細胞膜核 膜（三）PLC-IP3/

3、DG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑血管緊張素II（Angiotensin II）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng)。 （四）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號 底物(酶或蛋白質(zhì))名稱受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶 b 激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1 、組蛋白 H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控（五）調(diào)節(jié)代謝 （六）調(diào)節(jié)基因表達 二、酶偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（一）受體酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)表皮

4、生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個典型的受體型PTK。RasMAPK途徑是EGFR的主要信號通路之一。 1、RTK的結(jié)構(gòu)與RTK的活化 2、RTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 EGF具TPK活性的受體GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf調(diào)節(jié)其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P細胞核反式作用因子Gene expression細胞膜二聚化（二）酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)1、JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路英文名中文名舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受

5、體等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子受體、骨形成蛋白受體等（三）受體絲/蘇氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體絲/蘇氨酸激酶作用機制：TGF信號途徑 NF-B通路NF-B是一種幾乎存在于所有細胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclear factor

6、-B，NF-B）通路。 三、依賴于受調(diào)蛋白水解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑NF-B 信號途徑目 錄如：類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等的受體。高度可變區(qū)位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性DNA結(jié)合區(qū)含有鋅指結(jié)構(gòu)激素結(jié)合區(qū)結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄鉸鏈區(qū)引導(dǎo)核受體進入細胞核四、 細胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gated receptor channel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。五、離子通道型膜受體是化學(xué)信號與電信號轉(zhuǎn)換器乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能信息傳遞途徑的交叉性與復(fù)雜性1. 一條信息途徑成員可

7、參與激活或抑制另一條信息途徑2. 兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用3. 一種信息分子可作用于幾條信息傳遞途徑一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性與記憶性二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)的調(diào)控（一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的放大效應(yīng)（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負調(diào)控三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用（一）信號途徑間的交匯（二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（三）信號網(wǎng)絡(luò)中信號傳遞專一性第三節(jié) 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與藥物作用靶點（1）過去藥物設(shè)計的重點單分子藥物靶點：一個基因一種蛋白一種藥物的策略。（2）現(xiàn)在研究的重點：以疾病的細胞分子信號動態(tài)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)為標靶的多靶點藥物設(shè)計。二、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向抗腫瘤藥物三、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向其他藥物（1）抗抑郁藥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與藥物作用靶點（2）抗糖尿