β-內(nèi)酰胺合成方法探究講課講稿

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。-內(nèi)酰胺合成方法探究-本科畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）題目:2-氯-3-（3.4.5-三甲氧基苯基）-N-對(duì)甲氧基苯基環(huán)丁酮的合成院系:專業(yè):化學(xué)姓名:楊剛學(xué)號(hào):指導(dǎo)教師:教師職稱:教授填表日期:2012年4月15日畢業(yè)論文（設(shè)計(jì)）任務(wù)書題目：2-氯-3-(3.4.5-三甲氧基苯基)-N-對(duì)甲氧基苯基環(huán)丁酮的合成專業(yè)：化學(xué)學(xué)號(hào):姓名:主要內(nèi)容、基本要求、主要參考資料等：一、主要內(nèi)容：-內(nèi)酰胺類化合物是一類具有良好生物活性的雜環(huán)化合物，不僅是有機(jī)合成與制藥工業(yè)的重要中間體，也是一類重要的抗生素類藥物。從1928年發(fā)現(xiàn)

2、盤里西林以來(lái)，抗生素在臨床上的運(yùn)用越來(lái)越廣泛，但是隨著抗生素的大量使用，細(xì)菌耐藥性的增強(qiáng)，-內(nèi)酰胺的作用越來(lái)越差，對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)行新的修飾迫在眉睫。本課題是在自己有限的時(shí)間內(nèi)對(duì)-內(nèi)酰胺進(jìn)行新的修飾，在-內(nèi)酰胺上導(dǎo)入3.4.5-三甲氧基苯基和氯原子，合成2-氯-3-(3.4.5-三甲氧基苯基)-N-對(duì)甲氧基苯基環(huán)丁酮，并對(duì)各步反應(yīng)條件進(jìn)行探究找到合適的合成方法。二、基本要求：本論文主要目的是探究2-氯-3-(3.4.5-三甲氧基苯基)-N-對(duì)甲氧基苯基環(huán)丁酮的合成過(guò)程，由于有機(jī)反應(yīng)所需的時(shí)間一般較長(zhǎng)，因此在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)注意加熱回流時(shí)間，使原料能夠充分反應(yīng)，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中要求嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度，

3、以盡可能降低副產(chǎn)物的生成，由于第二步為成環(huán)反應(yīng)，產(chǎn)率較低。實(shí)驗(yàn)前充分清洗儀器并烘干，以減少外源引入污染。本次實(shí)驗(yàn)主要應(yīng)用的是TLC監(jiān)測(cè)技術(shù)，要求在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中對(duì)每一步的產(chǎn)物都要進(jìn)行仔細(xì)的分析，檢測(cè)是否有目標(biāo)產(chǎn)物生成，以此調(diào)整反應(yīng)條件。論文完成的時(shí)間安排：（1）2011年9月19日-2011年10月1日：分析題目，查閱相關(guān)的資料，學(xué)習(xí)與畢業(yè)論文相關(guān)的知識(shí)，作好前期準(zhǔn)備工作。（2）2011年10月2日-2011年10月20日:搜集和整理各類參考資料及相關(guān)文獻(xiàn),完成開題報(bào)告及其他實(shí)驗(yàn)前期準(zhǔn)備任務(wù)。（3）2011年11月23日-2012年4月15日:根據(jù)所研究分析的成果,采用實(shí)驗(yàn)室研究的方法,做3.

4、4.5-三甲氧基苯基-氯基-內(nèi)酰胺合成實(shí)驗(yàn)，并基本完成論文初稿的書寫。（4）4月28日-5月6日:征求指導(dǎo)老師的意見,并對(duì)論文初稿進(jìn)行必要修改,最后定稿.（5）5月中旬:畢業(yè)答辯三、主要參考資料：1T.艾歇爾，S.豪普特曼著李潤(rùn)濤，葛澤梅，王欣譯.雜環(huán)化學(xué)第二版北京：化學(xué)工藝出版社，2006.2曾昭瓊，李景寧.有機(jī)化學(xué).第四版.北京：高等教育出版社2004.3周平凡.我國(guó)非典型-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展現(xiàn)狀.河北化工.2006年9月第8期4田克情，胡亞偉，何曉云，孫娜.-內(nèi)酰胺類抗生素的合成方法研究.化學(xué)工程與裝備.2009年5月第5期5陳菊士，-內(nèi)酰胺類抗生素中間體的合成.浙江大學(xué)（應(yīng)用化學(xué)），

5、2008.56程曉軍，劉安祥，宋守忠.內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)展淺述.藥學(xué)研究，2001年第10卷第2期6466頁(yè)7單繼陽(yáng)，蔣立健建.-內(nèi)酰胺的合成方法研究.中國(guó)石油和化工標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量，2011年06期4041頁(yè)8張萍，李旭，李媛.1.5-苯并硫氮雜環(huán)-氨基-內(nèi)酰胺的合成.化學(xué)世界，2002年12期656658頁(yè)9RangappaS.Keri,KallappaM.Hosamani，RamyaV.Shingalapur等.EuropeanJournalofMedicinalChemistry44(2009)指導(dǎo)教師簽章：專業(yè)負(fù)責(zé)人簽章：年月日摘要-內(nèi)酰胺類化合物是具有良好生物活性的雜環(huán)化合物，是多數(shù)廣譜抗

6、生素的中間體，被廣泛運(yùn)用于臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，隨著抗生素的大量使用，細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)，人們必須不斷對(duì)抗生素環(huán)進(jìn)行修飾，以增加其抗菌能力。基于此，本文以3.4.5-三甲氧基苯甲醛、對(duì)甲氧基苯胺和氯乙酰氯為原料，在-內(nèi)酰胺環(huán)上引入新的取代基團(tuán)，合成化合物2-氯-3-（3.4.5-三甲氧基苯基）-N-對(duì)甲氧基苯基環(huán)丁酮，并對(duì)所合成的化合物進(jìn)行熔點(diǎn)測(cè)定。關(guān)鍵詞：抗生素-內(nèi)酰胺合成氮雜環(huán)Abstract-lactamcompoundsisagoodbiologicalactivityofheterocycliccompounds,whichismostbroad-spectrumantibiotics,andw

7、idelyusedinclinicalmedicinefield.Withthewideuseofantibiotics,bacteriaresistantenhancement,peopleneedtoconstantlytoantibioticsinmodifiedringinordertoincreasetheirantibacterialability.Basedonthis3.4.5-trimethoxybenzaldeyde,anilineandchloroacetylchlorideareusedastherawmaterialinthisreportthe-lactamring

8、theintroductionofnewreplacegroup,namely2-chloro-3-(3.4.5-trimethoxyphenyl)-N-methoxyphenylringofmethylethylketone,andthesyntheticcompoundsweremeltingpoint.Keywords:Antibiotics-lactamsynthesisNitrogenheterocyclicring目錄HYPERLINKl_Toc324762655摘要AbstractHYPERLINKl_Toc324762656HYPERLINKl_Toc324762657目錄第1

9、章前言HYPERLINKl_Toc3247626581HYPERLINKl_Toc3247626591.1-內(nèi)酰胺簡(jiǎn)介1HYPERLINKl_Toc3247626601.2-內(nèi)酰胺類抗生素的研究進(jìn)展2HYPERLINKl_Toc3247626611.3本課題研究的目的和意義2HYPERLINKl_Toc3247626621.4合成路線3HYPERLINKl_Toc324762663第2章實(shí)驗(yàn)部分4HYPERLINKl_Toc3247626642.1主要儀器4HYPERLINKl_Toc3247626652.2主要試劑4HYPERLINKl_Toc3247626662.3合成部分4HYPERLI

10、NKl_Toc3247626672.3.13.4.5-三甲氧基苯基亞胺的合成4HYPERLINKl_Toc3247626682.3.2成環(huán)反應(yīng)5HYPERLINKl_Toc324762669第3章實(shí)驗(yàn)結(jié)果6HYPERLINKl_Toc324762670參考文獻(xiàn)7HYPERLINKl_Toc324762671致謝8前言1.1-內(nèi)酰胺簡(jiǎn)介-內(nèi)酰胺是指分子中含有氮雜環(huán)的丁酮，是-內(nèi)酰胺類抗生素的母體，具有良好的生物活性，其結(jié)構(gòu)式如下：-內(nèi)酰胺類化合物由Staudinger在1907年首次合成。1927年Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素，具有極強(qiáng)的抗菌活性，而其內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是其藥效團(tuán)，從此人們對(duì)-內(nèi)酰胺高度重

11、視，-內(nèi)酰胺類抗生素是一類以-內(nèi)酰胺四元環(huán)為母體結(jié)構(gòu)的抗生素，在抗感染臨床上應(yīng)用廣泛，有強(qiáng)烈的抑菌作用，其作用機(jī)制主要是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而抑制甚至殺死細(xì)菌，哺乳動(dòng)物沒(méi)有細(xì)胞壁，所以對(duì)動(dòng)物基本上無(wú)影響，具有高效低毒等特點(diǎn);單環(huán)-內(nèi)酰胺族在膽固醇吸收抑制劑方面也有很好的應(yīng)用。-內(nèi)酰胺環(huán)的構(gòu)建方法主要有環(huán)加成反應(yīng)和分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)兩大類型：2+2環(huán)加成反應(yīng)：烯酮+亞胺活化的羧酸+亞胺分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)：-氨基酸環(huán)化脫水反應(yīng)本課題運(yùn)用的合成方法為酰氯法：1.2-內(nèi)酰胺類抗生素的研究進(jìn)展-內(nèi)酰胺類抗生素具有療效高、毒性小、抗譜廣等優(yōu)點(diǎn)。是臨床應(yīng)用與治療感染的主要藥物，包括青霉素類、頭孢菌素類、青霉烯類

12、、單環(huán)內(nèi)酰胺類和-內(nèi)酰胺酶抑制劑。自1940年青霉素投入使用以來(lái)，該抗生素以其療效顯著，對(duì)人體細(xì)胞毒性小且價(jià)格低廉而廣泛用于臨床，青霉素類抗生素也從抗陽(yáng)性窄譜發(fā)展到廣譜；頭孢菌素類是50年代開始應(yīng)用的抗生素，為7-氨基頭孢烷酸的衍生物。頭孢菌素比青霉素的-內(nèi)酰胺環(huán)張力小，故較青霉素穩(wěn)定，并具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)和抗青霉素酶的雙重特點(diǎn)，過(guò)敏反應(yīng)少；根據(jù)青霉素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)差異還合成了噻唑環(huán)2位有雙鍵的青霉烯類-內(nèi)酰胺衍生物，對(duì)厭氧菌抑菌效果顯著，對(duì)-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定性。1976年制的具有抗菌活性的硫霉素，其結(jié)構(gòu)相當(dāng)于青霉烯類分子中噻唑環(huán)上的硫原子被碳原子取代，近年來(lái)先后人工合成許多硫霉素類

13、似物，該類抗生素抗譜廣、殺菌力強(qiáng)、毒性低、耐藥性低且不與其它-內(nèi)酰胺類交叉耐藥；單環(huán)內(nèi)酰胺類是以3-氨基單胺菌素酸為母體的一類衍生物，該類抗生素是一類抗陰性需氧桿菌的窄譜抗生素，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、毒性低、與青霉素類和頭孢菌素類無(wú)交叉過(guò)敏反應(yīng)。1.3本課題研究的目的和意義-內(nèi)酰胺類抗生素是在臨床上應(yīng)用較為廣泛的一種抗生素，但是隨著抗生素的大量的使用，使得細(xì)菌耐藥性逐漸增強(qiáng)，抗生素的抑菌殺菌能力減弱，所以對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素的改進(jìn)迫在眉睫，人們不斷對(duì)-內(nèi)酰胺進(jìn)行修飾，通過(guò)改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)以增強(qiáng)其抗菌能力。特別是側(cè)鏈的改變形成了許多不同抗菌譜和抗菌作用以及各種臨床藥理學(xué)特性的抗生素。本課題是在-內(nèi)酰胺環(huán)

14、上引入3.4.5-三甲氧基苯基。通過(guò)對(duì)本課題的研究，能使我懂得探究科學(xué)事實(shí)的態(tài)度和方法，也提高了我的實(shí)驗(yàn)技能和動(dòng)手能力。合成路線第2章實(shí)驗(yàn)部分2.1主要儀器表1主要儀器主要儀器名稱型號(hào)產(chǎn)地玻璃儀器氣流烘干器電熱鼓風(fēng)干燥箱超聲波清洗器旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀78-1磁力加熱攪拌器YRT-3熔點(diǎn)儀循環(huán)水真空泵KQ-C101QQCRE-85C78-1YRT-3SH2-鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司北京市永光明醫(yī)療有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室002上海青浦瀘西儀器廠金壇市富華儀器有限公司天大天發(fā)科技有限公司上海亞榮生化儀器廠2.2主要試劑主要試劑名稱試劑等級(jí)主要試劑名稱試劑等級(jí)3.4.5-三甲氧基苯甲醛AR三乙胺AR無(wú)水乙醇AR氯乙

15、酰氯AR對(duì)氨基苯甲醚AR濃硫酸AR2.3合成部分2.3.13.4.5-三甲氧基苯基亞胺的合成3.4.5-三甲氧基苯甲醛和苯胺在無(wú)水乙醇做溶劑濃硫酸催化下加熱回流生成3.4.5-三甲氧基苯基亞胺，合成路線如下：先稱取1.96gA加入到干燥的100ml圓底燒瓶中；再按摩爾比1：1.1的比例稱量加入B；加入20ml無(wú)水乙醇；磁力攪拌至完全溶解，滴加34滴濃H2SO4；在7080下加熱回流，有淡黃色固體生成，持續(xù)攪拌回流45小時(shí)，冷卻至室溫，抽慮，用少量無(wú)水乙醇洗滌，烘干，稱量，得到產(chǎn)物1.12g，產(chǎn)率為37.5%，測(cè)量熔點(diǎn)大于2002.3.2成環(huán)反應(yīng)3.4.5-三甲氧基苯基亞胺和氯乙酰氯在無(wú)水乙醇溶

16、劑冰浴攪拌生成3.4.5.-三甲氧基苯基-內(nèi)酰胺稱取0.001molC加入100ml圓底燒瓶中，加入1015滴三乙胺（NaOH干燥），冰水浴，加入20ml無(wú)水乙醇（無(wú)水氯化鈣干燥），攪拌至C全部溶解，通過(guò)恒壓漏斗緩慢滴加2ml氯乙酰氯和無(wú)水乙醇20ml混合溶液（約30min），冰水浴攪拌4h后，常溫下攪拌48h，攪拌倒入冰水中，過(guò)濾除去三乙胺鹽，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出去溶劑，烘干。無(wú)水乙醇重結(jié)晶，抽慮，烘干，稱量得到產(chǎn)物0.063g，產(chǎn)率為16.7%。測(cè)量熔點(diǎn)大于220。第3章實(shí)驗(yàn)結(jié)論本論文在多篇文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)2-氯-3-（3.4.5-三甲氧基苯基）-N-對(duì)甲氧基苯基環(huán)丁酮的合成方法進(jìn)行了部分探究，

17、該合成過(guò)程經(jīng)過(guò)兩部反應(yīng)可得出目標(biāo)產(chǎn)物。該合成路線非常簡(jiǎn)單，所需原料易得，無(wú)須用到劇毒、強(qiáng)腐蝕性的原料，反應(yīng)產(chǎn)物容易分離和提純，反應(yīng)時(shí)間短，能耗低，三廢產(chǎn)生量少，后處理簡(jiǎn)單。本實(shí)驗(yàn)的不足之處就是：第二步為成環(huán)反應(yīng)，由于環(huán)張力較大，產(chǎn)物要在較低溫度下才能合成，導(dǎo)致整體上實(shí)驗(yàn)產(chǎn)率很低。在做實(shí)驗(yàn)的過(guò)程中，由于沒(méi)有找到合適的溶劑，在經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)后終于得到了目標(biāo)產(chǎn)物。但是由于產(chǎn)率較低，無(wú)法進(jìn)行提純，得到的目標(biāo)產(chǎn)物為為少量白色針狀結(jié)晶。參考文獻(xiàn)1T.艾歇爾，S.豪普特曼著李潤(rùn)濤，葛澤梅，王欣譯.雜環(huán)化學(xué)第二版北京：化學(xué)工藝出版社，2006.2曾昭瓊，李景寧.有機(jī)化學(xué).第四版.北京：高等教育出版社2004.3

18、周平凡.我國(guó)非典型-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展現(xiàn)狀.河北化工.2006年9月第8期4田克情，胡亞偉，何曉云，孫娜.-內(nèi)酰胺類抗生素的合成方法研究.化學(xué)工程與裝備.2009年5月第5期5陳菊士，-內(nèi)酰胺類抗生素中間體的合成.浙江大學(xué)（應(yīng)用化學(xué)），2008.56程曉軍，劉安祥，宋守忠.內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)展淺述.藥學(xué)研究，2001年第10卷第2期6466頁(yè)7單繼陽(yáng)，蔣立健建.-內(nèi)酰胺的合成方法研究.中國(guó)石油和化工標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量，2011年06期4041頁(yè)8張萍，李旭，李媛.1.5-苯并硫氮雜環(huán)-氨基-內(nèi)酰胺的合成.化學(xué)世界，2002年12期656658頁(yè)9RangappaS.Keri,KallappaM.Hosamani，RamyaV.Shingalapur等.EuropeanJournalofMedicinalChemistry44(2009)致謝本論文是在導(dǎo)師杜老師的悉心指導(dǎo)下完成的。本研究的立項(xiàng)、設(shè)計(jì)及論文的撰寫過(guò)程中，無(wú)不凝聚著杜老師的心血，學(xué)生在景仰杜老師