新冠疫苗中期分析結果及有效性分析預測課件

1、報告摘要事件：當?shù)貢r間11月9日，輝瑞公布全球首個新冠疫苗ph3試驗中期分析初步結果。獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（DMC）對94名確診病例進行的中期分析顯示，輝瑞、BioNTech合作研發(fā)的BNT162b2在完成接種程序后7天的有效性超過90%。RNA新冠疫苗顯示出較高的短期保護力，完全符合我們此前預期。我們此前提出疾病vs疫苗映射模型，可以定性分析疫苗研發(fā)成功率：預計免疫力正常的多數(shù)健康人群，接種疫苗后能夠獲得較高的短 期保護力；少數(shù)高危人群接種疫苗后保護力可能不完全。如果疫苗接種后的免疫反應能達到或超過康復患者的水平，那么疫苗保護力 及持久性也能達到或超過康復患者的水平；根據(jù)荷蘭報道的二次感染情況

2、，半定量推斷新冠疫苗在全人群中的有效性約為90%。初步有效性遠超監(jiān)管要求，輝瑞將盡快提交緊急使用授權。中期分析顯示短期保護力超過90%，遠遠超過FDA指南中50/30的最低要求；如果能滿足FDA的其他要求，可以直接用于申報。安全性 方面，公司預計在11月第三周達到中位隨訪2個月的安全性里程碑，隨后將盡快向FDA等監(jiān)管機構提交緊急使用授權（EUA）申請。BNT162也獲得FDA快速通道資格，預計最快將在2020年底前獲得EUA。繼續(xù)隨訪關注中長期安全性、有效性，預計將提供足夠高且足夠持久的長期保護力。Ph3臨床試驗仍將繼續(xù)盲態(tài)隨訪直到最終分析里程碑，公司選擇揭盲后有可能交叉接種。開放標簽隨訪將獲

3、得長期安全性、有效性數(shù)據(jù)。我們預計成功獲批的新冠疫苗，不僅能夠提供足夠高的短期保護力，還能夠提供足夠持久的長期保護力（數(shù)年以上）。全新的RNA疫苗技術路線驗證成藥，后續(xù)治療領域拓展值得期待。新冠病毒疫情全球大爆發(fā)，給予全新的RNA疫苗技術路線彎道超車的機遇；BioNTech、Moderna等研發(fā)型公司在新冠疫苗研發(fā)競賽中 處于領先地位，證明了自身的研發(fā)能力；而中期分析的初步結果，證明了RNA疫苗技術路線的成藥性。除了新冠疫苗之外，RNA疫苗 在流感、RSV等病毒感染疾病疫苗及腫瘤疫苗等其他治療領域具有廣闊前景，后續(xù)拓展值得期待。風險提示：新冠疫苗研發(fā)失敗或長期有效性低于預期；監(jiān)管審批要求發(fā)生重

4、大不利變化；采購銷售模式發(fā)生重大不利變化；全球 政治經(jīng)濟社會風險。投資建議：新冠疫苗研發(fā)和商業(yè)化前景光明、前途廣闊。中期分析初步結果顯示超過90%的高保護力，意味著BNT162b2具有全球同類首個（FIC）/同類最佳（BIC）潛力；復星醫(yī)藥授權引進 BNT162系列候選疫苗的國內權益，維持“買入”評級。同時這也意味著其他新冠疫苗也都有可能達到相似的保護力水平，提高了整個 領域的研發(fā)成功概率；康泰生物、沃森生物、智飛生物的其他新冠候選疫苗也有較好的研發(fā)和商業(yè)化前景，維持“增持”評級。12新冠疫苗的監(jiān)管審批要求新冠疫苗有效性的分析預測首個新冠疫苗達到中期分析里程碑新冠疫苗重點候選產品概覽投資建議：

5、前景光明，前途廣闊3新冠疫苗的監(jiān)管審批要求預防性疫苗的三方面評價指標預防傳染性疾病的疫苗，其主要評價指標包括三個方面：安全性（safety）：疫苗是面向廣泛健康人群和易感人群接種的，其安全性要求高于常見急性或慢性感染性疾病的治療藥物。免疫原性（immunogenicity）：疫苗接種的目的是激發(fā)人體自身產生針對某種病原體的適應性免疫力（adaptive immunity），通常包括涉及B細胞的體液免疫（humoral immunity）、涉及T細胞的細胞免疫（cellular immunity）兩方面。有效性（efficacy）：疫苗的有效性（vaccine efficacy、VE）又稱保護力

6、（定義見后）；如果保護力接近100%，通常稱為具有完 全保護力（full protection）；如果保護力超過群體免疫閾值（1-1/R0）、但仍有部分個體在暴露環(huán)境中存在感染（但癥狀較輕）的 可能性，通常稱為具有部分保護力（partial protection）。備受關注的疫苗有效性，來源于人體免疫系統(tǒng)多個維度的共同貢獻：體液免疫：大部分B細胞分化為漿細胞，針對抗原產生特異性抗體（包括IgM、IgG等）和中和性抗體（neutralizing antibodies）；少部分分化成為記憶B細胞，再次遇到抗原時會更迅速、更強烈地分化和產生效應，形成免疫記憶和二次免疫應答。細胞免疫：初始T細胞一部分

7、分化成為效應T細胞（CD8+ Tc，又稱殺傷性T細胞），能夠直接殺傷被病毒感染的細胞；另一部分分 化成為輔助T細胞（CD4+ Th），能夠促進和幫助B細胞、CD8+ T細胞更好地分化和產生效應；此外，還有一部分停留在記憶T細 胞（Tm）階段（包括Tscm、Tcm、Tem三類），形成免疫記憶和二次免疫應答。圖：預防性疫苗的三方面評價指標及其來源注：灰色底紋為疫苗的三方面評價指標；深藍色框為可檢測指標，淺藍色框為不可檢測指標疫苗（抗原）免疫原性 immuno- genicity人體免 疫系統(tǒng)安全性safety有效性efficacy激發(fā)非特異免疫 反應特異性免疫反應體液免疫（B細胞）細胞免疫（T細胞

8、）CD8+ T細胞CD4+ T細胞Th1免疫反應Th2免疫反應記憶T細胞記憶B細胞免疫記憶 二次免疫應答特異性抗體 中和性抗體漿細胞不良事件 發(fā)生頻率 嚴重程度45新冠疫苗三期臨床試驗主要終點為有效性新型疫苗臨床開發(fā)可以分為三個階段：臨床一期（ph1）：探索性、劑量爬坡臨床試驗，通常在約100人的健康成年人中進行，通常需要幾個月時間；其目的是探索不同劑量疫苗接種后的安全性和免疫原性，明確疫苗接種后的不良事件特征、免疫響應特征，并最終確定安全性可接受的接種劑量。臨床二期（ph2）：探索性、多隊列臨床試驗（也可分拆為多個ph2試驗），通常在幾百至幾千人的健康成年人中進行（可能包括 等特定年齡段人群

9、和不同人種、族裔），通常需要幾個月時間；其目的是探索不同人群按不同程序接種不同劑量疫苗后的安全性 和免疫原性，明確疫苗接種后不良事件的特征及發(fā)生頻率，并最終確定免疫原性較好的接種劑量及程序。臨床三期（ph3）：驗證性、隨機對照臨床試驗（也可分拆為多個ph3試驗），通常在幾千至幾萬人的目標人群中進行，通常需要 幾個月至幾年時間；其目的是驗證疫苗按給定劑量及程序接種后的有效性、安全性、免疫原性，主要研究終點為疫苗有效性，通 常需要在病原體暴露環(huán)境中進行；如果不具備客觀條件，也可能與已上市同類疫苗進行有效性或免疫原性的非劣效比較。新冠疫情目前處于全球大流行階段，新冠疫苗的臨床開發(fā)過程正在加速推進：影

10、響新冠疫苗全球可及性的因素包括臨床開發(fā)、商業(yè)化生產等方面，現(xiàn)階段主要矛盾為臨床開發(fā)速度全球已經(jīng)有超過15個候選疫苗進入臨床試驗階段，大多采用ph1/2合并設計，并與ph3無縫銜接國內外多個新冠疫苗已于2020年7月啟動ph3臨床試驗，啟動時點符合我們此前預期（2020Q3季度初）由于部分區(qū)域感染率爬升較快，ph3臨床試驗完成時點會早于此前預期（6-12個月），預計最快在3個月有望揭盲表：新冠疫苗臨床開發(fā)過程及各階段設計階段臨床一期（ph1）臨床二期（ph2）臨床三期（ph3）試驗設計：探索性探索性驗證性、隨機對照候選疫苗不同劑量爬坡不同劑量、程序給定劑量、程序接種人群健康成年人健康成年人、特定

11、人群廣泛人群（暴露環(huán)境）入組人數(shù)幾十至上百人幾百至幾千人幾千至幾萬人隨訪時間幾個月幾個月幾個月至幾年評價指標：安全性（主要終點）（主要終點）免疫原性有效性（主要終點）FDA對新冠疫苗有效性、安全性的最低要求疫苗有效性（vaccine efficacy、VE）又稱保護力，是指接種疫苗人群相比未接種疫苗人群疾病感染率（attack rate、AR）的降低比 例。VE可以從相對風險（relative risk、RR）經(jīng)過簡單計算得到： = 1 = 1 其中 、 分別代表接種疫苗人群、未接種疫苗人群的疾病感染率；通常 30%（50/30要求）如果與已證明有效的疫苗進行非劣效（non-inferiori

12、ty）比較，經(jīng)調整后的置信區(qū)間下限-10%圖：FDA新冠疫苗緊急使用授權指南中關于ph3試驗的額外考慮FDA于2020年10月出臺的緊急使用授權（EUA）中，除了達到上 述（50/30）最低要求之外，還需要：提供ph1、ph2全部安全性數(shù)據(jù)，包括SAE、AESI等；Ph3完成接種程序后中位隨訪至少2個月，以提供足夠的信息 評估獲益-風險特征，包括鎖庫時全部安全性數(shù)據(jù)足夠的COVID-19重癥病例（安慰劑組中出現(xiàn)至少5例），以 支持疫苗具有較低的VED/VIERD風險6注：SAE：嚴重不良事件，AESI：特別關注的不良事件；VED：疫苗導致增強疾病，VIERD：疫苗誘導的增強呼吸道疾病NMPA對

13、新冠疫苗有效性也有類似要求NMPA CDE于2020年8月出臺的指南中，也提出了類似的統(tǒng)計學要求（50/30要求）：以安慰劑為對照的實驗，保護效力的點估計值50%，置信區(qū)間下限30%指南中還提出，如ph3臨床試驗期中分析結果顯示出試驗疫苗具有明確可接受的保護效力，可將數(shù)據(jù)用于申請附條件批準上市，同時繼續(xù)完成臨床試驗；但除此之外，CDE并未明確附條件批準的具體條件，我們認為至少包含：Ph1、ph2及鎖庫時ph3的全部安全性數(shù)據(jù)，包括一定的人群暴露量（人數(shù)*時間）有效性數(shù)據(jù)，包括一定數(shù)量的重癥病例（安慰劑組），以評估潛在的ADE/VED風險如果臨床試驗在不同國家/地區(qū)/人群中進行，還應當進行橋接試

14、驗，以評估免疫原性、安全性、有效性是否存在潛在的種族差異圖：新冠疫苗臨床研究技術指導原則（試行）中關于保護效力的考慮圖：新冠疫苗臨床評價指導原則（試行）中關于保護力效力的考慮78新冠疫苗有效性的分析預測定性分析：多數(shù)人能獲得較高的保護力我們在3月月報中已率先提出疾病vs疫苗映射模型，可以定性分析疫苗有效性和研發(fā)成功率。我們預計：多數(shù)健康人群：疫苗接種后短期保護力可能較高。多數(shù)健康人群感染新冠病毒后痊愈率高，這意味著能夠產生足夠的體液免疫和/或細胞免疫并清除病毒。我們預計免疫力正常的多數(shù)健康人群，接種疫苗后能夠獲得較高的短期保護力，長期保護力可能衰減但 仍會保持較高水平，不需要重復接種；我們預計

15、有效性足夠達到群體免疫閾值（1-1/R067-75%），建立群體免疫。少數(shù)高危人群：疫苗接種效果可能不完全。少數(shù)免疫低下/缺陷人群（如老年人、合并心血管基礎疾病、免疫缺陷人群、接受化療或免疫抑制治療患者），感染新冠病毒后無法產生足夠的免疫力，死亡風險較高；我們預計高危人群接種疫苗后保護力可能不完 全，需要進一步優(yōu)化劑量或接種程序，或者定期重復接種。中長期保護力：可能衰減，但仍保持較高水平。目前全球報道的新冠病毒二次感染事件數(shù)較少，康復患者的二次感染概率顯著低 于健康人的首次感染概率（見下頁），這意味著康復患者的免疫力至少能持續(xù)數(shù)月（3-6個月）。如果新冠疫苗接種后的免疫反應 達到或超過康復患者

16、的水平，那么保護力也至少可以持續(xù)數(shù)月；根據(jù)免疫學基本原理，新冠疫苗的長期保護力也可能較高。圖：COVID-19的疾病vs疫苗映射模型疫苗接種后 免疫反應85-90%免疫成功 產生足夠保護性抗 體1-5%免疫成功 產生足夠保護性抗 體，不良事件較多1-2%免疫失敗 產生增強性抗體， 導致VED1-5%免疫無效 無法產生足夠抗體 免疫低下/缺陷無免疫人群病毒暴露后仍可能 被感染或癥狀加重獲得免疫人群病毒暴露后免于感 染或疾病癥狀很輕群體免疫保護接種后長期 保護力較高病毒感染后 疾病自然史85-90%輕癥產生足夠保護性抗 體，免疫響應適度1-5%重癥危重 產生保護性抗體，CSS免疫響應過度清除病毒及

17、被感染細胞1-2%突然加重 產生增強性抗體， 介導ADE效應免疫抑制 救治成功免疫失控 救治失敗1-5%重癥危重 無法產生足夠抗體 免疫低下/缺陷95+%痊愈1-3%死亡免疫阻斷 救治成功免疫增強 救治失敗持續(xù)抗病毒 免疫調節(jié)持續(xù)感染 救治失敗康復患者很 少二次感染注：本圖為思維導圖，僅供邏輯推演，不9 代表對具體某個COVID-19疫苗的群體防護力預測、 研發(fā)成功率預測半定量推斷：從二次感染率推斷疫苗保護力以荷蘭為例：總人口數(shù)：1728萬人（截止2019年底）感染人數(shù)：截止10月12日累計確診18.15萬人、死亡6596人；截止7月12日累計確診5.10萬人、死亡6137人二次感染人數(shù)：24

18、人，此前23人均已康復（根據(jù)當?shù)?0月13日報道），10月12日出現(xiàn)首例死亡（89歲女性，免疫缺陷、WM，接受化療）康復患者再感染的相對風險：感染機會窗：二次感染主要在最近3個月內才出現(xiàn)，假設24人均在3個 月前首次感染、并在最近3個月內再次感染（實際間隔有長有短）1(3)181.551.017.280.051= 0.76%（76/萬人）2(3)=2451.06.1= 0.053%（5.3/萬人）近3個月首次感染率： 近3個月二次感染率： 相對風險（relative risk）：(3) =2(3)1(3)0.053%= 0.07050.76%這表明在近3個月內，康復患者再感染的概率僅相當于未感

19、染人群同 期感染概率的7%；這意味著康復患者對于新冠病毒再感染的保護力在 近3個月內約為93%，處于較高水平推斷疫苗有效性：如果疫苗接種后的免疫反應能達到或超過康復患者的水平，那么疫苗 保護力及持久性也能達到或超過康復患者的水平；此外還有部分人群（如老年人、免疫缺陷人群）接種疫苗后無法產生足夠高的免疫反應 免于被感染，仍為易感人群假設無免疫人群占比UI用死亡率（荷蘭最新CFR=3.63%）代替，免疫人群保護力用康復患者保護力代替，那么疫苗在全人群中的有效性： = 1 1 = 1 3.63% 1 7.05% 90%圖：從二次感染率推斷和估算康復患者保護力的模型2019年底 荷蘭總人口數(shù)1728萬

20、人康復患者獲得 免疫力類似于 接種疫苗7月12日 已確診感染5.10萬人 其中：康復4.49萬人7月13日至10月12日 二次感染23+1人康復患者近3個月 二次感染率 AR2(3m)=0.053%未感染人群近3個月 首次感染率 AR1(3m)=0.76%康復患者近3個月 再感染相對風險 HR(3m)=0.07057月13日至10月12日 新確診感染13.05萬人死亡0.61萬人注：上述推斷和估算建立在疾病vs疫苗1映0 射模型之上，不代表對具體某個COVID-19疫苗保護力 的預測；UI或死亡率與接種或感染人群的年齡結構、醫(yī)療條件高度相關，康復患者保護力也可 能隨時間延長而衰減，且沒有考慮未

21、統(tǒng)計確診的無癥狀感染者，VE估計值存在較大不確定性11首個新冠疫苗達到中期分析里程碑VE達到統(tǒng)計學顯著性所需的最低事件數(shù)根據(jù)統(tǒng)計學基本原理與模擬計算，我們發(fā)現(xiàn)：VE/RR的統(tǒng)計學顯著性只與觀測事件數(shù)（及兩組差值）有關，與隨機化比例有關，與樣本量（兩組入組人數(shù)）無關隨著觀測事件數(shù)不斷累積，VE很快就能達到統(tǒng)計學顯著性，最多只需要累積約n=153個觀測事件數(shù)即可揭盲如果VE理論值越高，那么兩組之間事件數(shù)差異就越顯著，只需較少的觀測事件數(shù)就能達到統(tǒng)計學顯著性由于RR0.50，非對稱（如2:1）隨機化入組可以彌補兩組之間事件數(shù)的不均衡性，累積更少的觀測事件數(shù)也能達到統(tǒng)計學顯著性表：新冠疫苗ph3臨床試

22、驗的統(tǒng)計學模擬計算表12VE理論值 / RR理論值VE=0.50 / RR=0.50VE=0.60 / RR=0.40VE=0.70 / RR=0.30VE=0.80 / RR=0.20VE=0.90 / RR=0.10場景1：隨機化=1:1入組人數(shù)N=10,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,00010,000 vs 10,0001A：觀測事件數(shù)5 vs 104 vs 103 vs 102 vs 101 vs 10RR估計值 (95%置信區(qū)間)RR=0.50 (0.171, 1.462)RR=0.40 (0.12

23、5, 1.275)RR=0.30 (0.083, 1.090)RR=0.20 (0.044, 0.913)RR=0.10 (0.013, 0.781)1B：觀測事件數(shù)10 vs 208 vs 206 vs 204 vs 202 vs 20RR估計值 (95%置信區(qū)間)RR=0.50 (0.234, 1.068)RR=0.40 (0.176, 0.928)RR=0.30 (0.121, 0.747)RR=0.20 (0.058, 0.691)RR=0.10 (0.023, 0.428)1C：觀測事件數(shù)15 vs 3012 vs 309 vs 306 vs 303 vs 30RR估計值 (95%置

24、信區(qū)間)RR=0.50 (0.269, 0.929)RR=0.40 (0.205, 0.781)RR=0.30 (0.143, 0.632)RR=0.20 (0.083, 0.480)RR=0.10 (0.031, 0.328)1D：觀測事件數(shù)25 vs 5020 vs 5015 vs 5010 vs 504 vs 40RR估計值 (95%置信區(qū)間)RR=0.50 (0.310, 0.807)RR=0.40 (0.238, 0.671)RR=0.30 (0.169, 0.534)RR=0.20 (0.101, 0.394)RR=0.10 (0.036, 0.279)1E：觀測事件數(shù)51 vs

25、10240 vs 10030 vs 10020 vs 1005 vs 50RR估計值 (95%置信區(qū)間)RR=0.50 (0.358, 0.699)RR=0.40 (0.278, 0.577)RR=0.30 (0.200, 0.451)RR=0.20 (0.124, 0.323)RR=0.10 (0.040, 0.251)場景2：隨機化=2:1入組人數(shù)N=20,000 vs 10,00020,000 vs 10,00020,000 vs 10,00020,000 vs 10,00020,000 vs 10,0002A：觀測事件數(shù)10 vs 108 vs 106 vs 104 vs 102 vs

26、 10RR估計值 (95%置信區(qū)間)RR=0.50 (0.208, 1.201)RR=0.40 (0.158, 1.103)RR=0.30 (0.109, 0.825)RR=0.20 (0.063, 0.638)RR=0.10 (0.022, 0.456)2B：觀測事件數(shù)20 vs 2016 vs 2012 vs 208 vs 204 vs 20RR估計值 (95%置信區(qū)間)RR=0.50 (0.269, 0.929)RR=0.40 (0.207, 0.772)RR=0.30 (0.147, 0.613)RR=0.20 (0.088, 0.454)RR=0.10 (0.034, 0.292)2

27、C：觀測事件數(shù)30 vs 3024 vs 3018 vs 3012 vs 306 vs 30RR估計值 (95%置信區(qū)間)RR=0.50 (0.302, 0.829)RR=0.40 (0.234, 0.684)RR=0.30 (0.167, 0.538)RR=0.20 (0.102, 0.390)RR=0.10 (0.042, 0.240)2D：觀測事件數(shù)70 vs 7040 vs 5030 vs 5020 vs 5010 vs 50RR估計值 (95%置信區(qū)間)RR=0.50 (0.359, 0.696)RR=0.40 (0.264, 0.606)RR=0.30 (0.191, 0.471)

28、RR=0.20 (0.119, 0.336)RR=0.10 (0.051, 0.197)注：模擬計算表中均采用=0.05；VE置信區(qū)間下限30%，相當于RR置信區(qū)間上限0.70（滿足FDA統(tǒng)計要求的情形為灰色底紋）海外高感染率下，迅速達到中期分析里程碑根據(jù)我們此前分析，海外高感染率導致預計隨訪（follow-up）時間大大縮短：根據(jù)美國、歐洲、拉美等地近期日均新增確診感染率（2/萬人/天）估算，只需要很短的隨訪時間（數(shù)周至數(shù)個月）即可揭盲Pfizer/BioNTech率先達到中期分析里程碑，并公布初步結果：Ph3臨床試驗在美國按1:1隨機化入組（從3萬人擴展至4.4萬人），7月27日啟動入組，

29、8月下旬入組過半，9月底入組基本完成公司計劃在n=32、62個事件數(shù)時進行兩次中期分析（interim analysis），在n=150個事件數(shù)時進行最終分析（final analysis）與FDA溝通后公司決定放棄n=32中期分析，獨立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會（DMC）在n=94時進行中期分析，最終分析計劃改為n=16411月9日公告中期分析初步結果令人鼓舞，完成接種程序后7天的疫苗有效性（VE）超過90%（對應事件數(shù)預計8 vs 86或更偏） Moderna即將達到中期分析里程碑：Ph3臨床試驗在美國按1:1隨機化入組3萬人，7月27日啟動入組，8月底入組超過50%、9月底入組超過90%，10月22

30、日入組完成公司計劃在n=53、106個事件數(shù)時進行兩次中期分析，在n=151個事件數(shù)時進行最終分析（final analysis）根據(jù)入組速度、統(tǒng)計分析安排，我們預計Moderna將緊隨Pfizer/BioNTech（晚1-2周）進行中期分析并公告初步結果圖：按1:1隨機化入組，達到統(tǒng)計學顯著性需要累積的觀測事件數(shù)圖：Pfizer/BioNTech計劃和實際進行的中期分析和最終分析0.100.000.400.300.200.500.800.700.600.90RR 0.5RR 0.4 95% CI lower 95% CI upperRR 0.3 95% CI lower 95% CI upp

31、erRR 0.2 95% CI lower 95% CI upperRR 0.1 95% CI lower 05010015020095% CI upper IF RR0.2ObEvt20IF RR0.4ObEvt60IF RR0.5ObEvt150 95% CI lower 95% CI upper0.200.100.000.600.500.400.300.900.800.701.001.00RR 0.5RR 0.4 95% CI lower 95% CI upperRR 0.3 95% CI lower 95% CI upperRR 0.2 95% CI lower 95% CI uppe

32、rRR 0.1 95% CI lower 05010015020095% CI upper計劃最終分析n=150改為164 95% CI lower 95% CI upper實際中期分析n=94成功計劃中期分析n=32放棄/64注：不同顏色的實線、虛線分別代表R1R3點估計值、置信區(qū)間上下限，箭頭代表達到統(tǒng)計學顯著 性需要累積的最低觀測事件數(shù)； RR：相對風險，ObEvt：觀測事件數(shù)，CI：置信區(qū)間。輝瑞將盡快提交EUA申請，最快將在年底前獲批Pfizer/BioNTech正在緊鑼密鼓準備申報資料，主要包括三個方面：有效性：如果滿足FDA的其他要求（如安慰劑組中至少出現(xiàn)5例重癥病例），則中期分

33、析（n=94）的有效性數(shù)據(jù)可直接用于申報安全性：公司預計將在11月第三周（8月下旬入組過半+21天注射第二針+2個月隨訪）達到中位隨訪2個月的安全性里程碑CMC：公司正在準備相關資料、并積極擴建產能，預計將在安全性里程碑之前準備完畢 綜合上述時間表，我們預計：Pfizer在11月第三周達到安全性里程碑后，將盡快向FDA等監(jiān)管機構提交緊急使用授權（EUA）申請；BNT162b1/b2均已獲得FDA快速通道資格，提交EUA申請后有望獲得優(yōu)先審評資格，預計最快將在2020年底前獲得EUA；Pfizer、BioNTech正在持續(xù)擴大的產能，批準EUA后可通過冷鏈物流配送體系在美國等地啟動廣泛接種。圖：

34、BNT162b2三期臨床受試者入組 時間軸7月27日首例入組（FPI）8月下旬 入組過半9月底 入組基本完成8月17日 首例接種第二針10月下旬 第 二針接種完成疫苗有效性 時間軸11月上旬 中期分析里程碑11月第三周中位隨訪2個月疫苗安全性 時間軸9月中旬 半數(shù)接種第二針12月上旬 最 終分析里程碑提交EUA申請中長期隨訪T+21天T+21天T+21天T+7天T+2個月疫苗接種 時間軸n=94n=164臨床前研究及CMC資料揭盲14臨床試驗仍將繼續(xù)隨訪，關注長期安全性和有效性但ph3臨床試驗仍應當繼續(xù)隨訪，以獲得更有價值的長期隨訪數(shù)據(jù)，這對于疫苗獲得完全批準是必不可少的：長期有效性：新冠疫苗

35、的保護力有多長？是否會隨著時間衰減？長期保護力主要取決于接種者體內記憶B細胞、記憶T細胞存活、 更新及免疫反應的持久性（durability）；此外，如果要在全球范圍內消滅SARS-CoV-2，新冠疫苗應能提供2-3年以上超過群體免 疫閾值的長期保護力長期安全性：疫苗接種后較長時間內，可能仍然會出現(xiàn)遠期不良事件（雖然絕大多數(shù)情況下與疫苗無關）；因為新冠疫苗預期將 給全球大部分人口接種，因此長期安全性仍需高度重視根據(jù)公司計劃及FDA要求，ph3臨床試驗仍將繼續(xù)盲態(tài)隨訪，但揭盲后有可能要求交叉接種：達到最終分析里程碑（n=164）后，公司可以選擇揭盲；考慮到倫理因素，揭盲后應為安慰劑組受試者提供交

36、叉接種疫苗選項開放標簽隨訪將獲得長期安全性、有效性數(shù)據(jù)；但由于COVID-19目前處于全球大流行階段，業(yè)內預計安慰劑組受試者將大比例交叉接種疫苗；由于缺乏足夠人數(shù)的安慰劑對照組，可能難以獲得1年以上的疫苗保護力數(shù)據(jù)如右側示意圖所示，與安慰劑對照組相比：圖：不同假設情形下疫苗組vs對照組觀測事件數(shù)的Kaplan-Meier示意圖情形A：疫苗在1年內能提供90%的高水平保護力（RR0.1）情形B：疫苗有效性在30周以后略有衰減，但仍然能提供80%的較高水平保護力（RR0.2）情形C：前20周能提供一定保護力，但30周后顯著衰減，只 能提供較低水平的保護力（RR0.5）情形D：前20周能提供一定保護

37、力，但30周后幾乎完全失效，無法提供持久的保護力（RR1.0）我們的觀點：我們認為，疫苗保護力及其持久性既與疫苗抗原設計有關， 也與接種個體及群體的B細胞、T細胞免疫反應有關我們預計，成功獲批的新冠疫苗，不僅能夠提供足夠高的短期保護力，還能夠提供足夠持久的長期保護力（數(shù)年以上）疫苗保護力的持久性只能通過ph3臨床試驗長期隨訪獲得，需 要關注01002003004005000481216202428對照組情形A情形B情形C情形DRR0.10323640444852RR1.00RR0.50 RR0.20最終分析n=164中期分析n=9415注：橫坐標為周數(shù)，縱坐標為累積事件數(shù)/萬人新冠疫苗重點候選

38、產品概覽16新冠疫苗飽和式研發(fā)，多條技術路線百舸爭流目前已有國內外多家企業(yè)研發(fā)的多種類型疫已苗進入ph3注冊臨床試驗：國內4種：國藥中生（武漢所及北京所）、科興生物的全病毒滅活疫苗，康希諾的腺病毒載體疫苗國外6種：Pfizer/BioNTech、Moderna的RNA疫苗，AZ、JnJ、Gamaleya的腺病毒載體疫苗，NovaVax的重組蛋白疫苗同時已有部分候選疫苗產品已獲得部分國家監(jiān)管機構的緊急使用授權（EUA）：康希諾（中國軍隊），國藥中生（中國衛(wèi)健委、阿聯(lián)酋、巴林）、科興生物（中國衛(wèi)健委），Gam-COVID-Vac（俄羅斯）表：新冠疫苗臨床試驗進度表9月10月11月技術路線候選疫苗研

39、發(fā)及合作企業(yè)全病毒滅活國藥中生集團/武漢所全病毒滅活 BBIBP-CorV國藥中生集團/北京所2020.04.27全病毒滅活 克爾來福CoronaVac科興中維2020.04.13Butantan研究所（巴西 2020.07.06PT Bio Farma（印尼）全病毒滅活中國醫(yī)科院昆明所2020.05.13全病毒滅活 BBV152Bharat Biotech（?。┤《緶缁?QazCovid-inQAZCOVRIBSP（哈薩克）病毒載體Ad5-nCoV中國軍科院、康希諾2020.03.18NPO Petrovax（俄）病毒載體AZD1222ChAdOx1 nCoV-19 牛津大學AstraZe

40、neca康泰生物臨床前病毒載體Gam-COVID-VacGamaleya研究所（俄）病毒載體Ad26COVS1 JNJ-78436735JnJ病毒載體鼻噴流感病毒載體 新冠肺炎疫苗廈門大學、香港大學 萬泰生物2020.09.09病毒樣顆粒 COVLP-019Medicago（加）IND日期3月4月5月2020.04.120424中國啟動ph1/2ChiCTR20000318090428中國啟動ph1/2 ChiCTR20000324590416中國啟動ph1/20520中國老年ph1/2 NCT04352608, n=744 NCT04383574, n=4226月7月8月0624 阿 聯(lián) 酋

41、 啟 動 ph3 ChiCTR2000034780, n=15K同上0706 巴 西 啟 動 ph3 NCT04456595, n=88700810 印 尼 啟 動 ph3 NCT04508075, n=16200515中國啟動ph1/2 NCT04412538, n=9420712中國啟動老年ph1/2 NCT04470609, n=4710713印度啟動ph1/2 NCT04471519, n=11250919哈薩克啟動ph1/2 NCT04530357, n=2440316中國ph1 0412中國啟動ph2 n=108NCT04341389, n=5080915巴基斯坦啟動ph3 NCT

42、04526990, n=40K0911俄羅斯啟動ph3 NCT04540419, n=5000423英國ph1/2a n=10900528英國啟動ph2b/3 NCT04400838, n=10K0901美國啟動ph3 NCT04516746, n=30K0617俄羅斯啟動ph1/2 NCT04436471, n=380713美國啟動ph1/2 NCT04436276, n=10450907俄羅斯準備ph3 NCT04530396, n=40K0907美國啟動ph3 NCT04505722, n=60K0910 中 國 啟 動 ph1 ChiCTR2000037782, n=600710加拿大

43、啟動ph1 NCT04450004, n=180注：IND日期為許可日期；淺灰色底紋為ph117/2探索性臨床試驗，深灰色底紋為ph3注冊臨床試驗，部分試 驗有重疊；為緊急使用授權新冠疫苗飽和式研發(fā)，多條技術路線百舸爭流（續(xù)）IND日期5月6月7月10月11月表：新冠疫苗臨床試驗進度表技術路線候選疫苗研發(fā)及合作企業(yè)RNAmRNA-1273Moderna（美）2020.03.16RNABNT162BioNTech（德）Pfizer復星醫(yī)藥2020.07.16RNALNP-nCoVsaRNAICL（英）RNACVnCoVCureVac（德）2020.06.17中國軍科院、艾博生物 沃森生物2020

44、.06.19Arcutus（以色列）Duke-NUS（新加坡） 2020.07.21斯微生物、西藏藥業(yè)臨床前Inovio（美）艾棣維欣臨床前RNARNAARCoVARCT-021RNADNAINO-4800DNAGX-19Genexine（韓）0423德國啟動ph1/2 NCT04380701, n=2000429美國啟動ph1/2 NCT04368728, n=76000728 中 國 啟 動 ph1 ChiCTR2000034825, n=1448月9月0727美國啟動ph3 NCT04470427, n=30K0529美國啟動ph2 NCT04405076, n=6000625 中 國

45、啟 動 ph1 ChiCTR2000034112, n=1680804新加坡啟動ph1/2 NCT04480957, n=923月4月0316美國啟動ph1 NCT04283461, n=1050403美國啟動ph1 NCT04336410, n=1200617韓國啟動ph1/2a NCT04445389, n=2100727美國啟動ph3 NCT04470427, n=30K0401 英 國 啟 動 ph1 ISRCTN17072692, n=3200618德國啟動ph1 NCT04449276, n=1680928南美啟動ph2 NCT04515147, n=6910622韓國啟動ph1/

46、2 NCT04447781, n=1600928 英 國 啟 動 ph3 NCT04583995, n=9000DNAAG0301-COVID19 大阪大學、AnGes（日0629Takara（日）NCT日本啟動p04463472,h1/2n=30DNAZydus Cadila（印度）0713印CTRI/20度啟動ph1 20/07/026/2, 3n=1 52048重組蛋白NVX-CoV2373Novavax（美）0525澳大利亞啟動ph1/2NCT04368988, n=14190817n=2南非啟動ph2 904重組蛋白SCB-2019重慶三葉草0619澳大利亞啟動ph1NCT04405

47、908, n=150重組蛋白中科院微生物所0622中國 0712中國 啟動ph2智飛生物2020.06.23ph1, n=50 NCT04466085, n=900重組蛋白COVAX-19Vaxine（澳）0630澳大利亞啟動ph1NCT04453852, n=40重組蛋白FINLAY-FR-1Finlay研究所（古巴）0824古巴啟動phRPCEC0000031/232,n=676重組蛋白MVC-COV1901Medigen（中國臺灣）1007臺灣NCT04487合成多肽EpiVacCoronaVector研究所（俄）0727俄羅斯啟 動ph1NCT04527575, n=10018啟 動

48、ph1 210, n=4519新冠疫苗早期臨床數(shù)據(jù)初步匯總綜合多個新冠疫苗的臨床前及早期臨床研究數(shù)據(jù)，我們認為：如果接種后在健康受試者中產生的中和性抗體滴度達到或超過康復患者的水平或接種后激發(fā)較好的T細胞免疫反應（兼具CD4+、CD8+，以Th1型為主、避免Th2型）或兩者兼具，就有較大概率在ph3有效性試驗中顯示較高的短期保護力如果還能夠激發(fā)一定程度的免疫記憶（T細胞、B細胞或兩者兼具），就有較大概率具有長期保護力我們預測：目前臨床開發(fā)進度靠前的候選疫苗，都有較大概率在ph3有效性試驗中達到FDA指南提出的（50/30）最低要求目前處于臨床前或早期臨床階段的候選疫苗，如果在ph1/2展示出可

49、比的免疫原性和較好的安全性，也有較大概率達到最低要求目前部分候選疫苗出現(xiàn)的短板和不足，都可以通過調整劑量、接種程序進行彌補，不存在無法克服的實質性障礙或技術缺陷即使個別疫苗臨床開發(fā)受阻，后續(xù)還會有更多更安全、更有效的候選疫苗不斷推進，最終國內外都會有多個技術路線的多個疫苗 獲批上市，都能得到廣泛接種表：目前已公開的新冠疫苗臨床前及早期臨床研究數(shù)據(jù)Ph3推薦 劑量Ph3推薦 接種程序臨床前或 早期臨床 數(shù)據(jù)來源體液免疫細胞免疫類型候選疫苗研發(fā)企業(yè)中和性抗體反應性T細胞亞群CD4+ T反應類型T細胞響應率GMTCD8+CD4+Th1型Th2型免疫記憶RNABNT162b1/2BioNTech、Pf

50、izer、復星30g0/21天德美ph1/2100%高于HCS較完全較完全有無未報道RNAmRNA-1273Moderna100g0/28天美國ph1100%高于HCS較弱較完全有無未報道RNAARCoV艾博生物、沃森生物未確定未確定臨床前有有有有不顯著有Tem病毒載體Ad5-nCoV中國軍科院、康希諾5e10 vp一針法中國ph2約50%約20較低較完全較完全有未報道未報道病毒載體AZD1222牛津大學、AZ、康泰5e10 vp0/28天美國ph1近100%接近HCS有（未區(qū)分）有（未區(qū)分）未報道病毒載體Ad26COVS1JnJ1e11 vp一針法ph1/2a99%接近HCS較完全較完全有幾

51、乎無未報道全病毒滅活CoronaVac科興中維未披露0/14天中國ph1/2近100%20-60無無無無未報道全病毒滅活國藥中生武漢所未披露兩針法中國ph1/2近100%100-500無無無無未報道全病毒滅活BBIBP-CorV國藥中生北京所未披露兩針法中國ph1/2近100%64-512無無無無未報道重組蛋白NVX-CoV2373Novavax未披露0/21天澳洲ph1100%高于HCS未報道有但不全主要幾乎無未報道重組蛋白中科院、智飛生物未確定未確定臨床前有重組蛋白四川大學未確定未確定臨床前有有有有有Tmem注：GMT：幾何平均滴度，HCS：康復患者血清；每個臨床試驗中康復患者血清來源不同

52、、疾病嚴重程度不同、測定方法不同，不能簡單以高于或低于康復患者血清的水平來衡量中和性抗體滴度是否具有足夠保護力；每個臨床試驗的同類指標定義不同、檢測方法不同，不能做跨臨床試驗的橫向比較。20投資建議：前景光明，前途廣闊21投資建議：前景光明，前途廣闊中期分析初步結果，提升整個領域的研發(fā)成功概率同類首個新冠疫苗中期分析，提升整個領域的研發(fā)成功概率：同類首個（FIC）新冠疫苗中期分析獲得高保護力，意味著其他新冠 疫苗也都有可能達到相似的保護力水平，提高了新冠疫苗整個領域的研發(fā)成功概率（POS）；除了直接受益的BNT162b2 RNA新 冠疫苗之外，其他新冠候選疫苗也有較好的研發(fā)和商業(yè)化前景。中期分

53、析是第一個催化劑，后續(xù)還有多個研發(fā)注冊里程碑：多個候選疫苗均已啟動ph3注冊臨床試驗，從2020Q4到2021上半年，新冠疫苗都將是國內外資本市場的關注焦點。中期分析之后，還有最終分析、數(shù)據(jù)揭盲、提交申請、批準上市、大規(guī)模接種等一 系列里程碑，都將成為股價漲跌的催化劑。我們重申此前觀點，進入中后期臨床開發(fā)階段的多數(shù)候選疫苗，預計都將取得較高的 有效性和可接受的安全性，并最終獲得監(jiān)管批準。后新冠時代將逐步恢復常態(tài)，關注新冠疫苗的商業(yè)化潛力和公司自身價值商業(yè)化階段關注供給端的規(guī)模與效率：我們重申此前觀點，新冠疫苗具有創(chuàng)紀錄的潛在商業(yè)化價值，應當關注供給端而非需求端，關注重點是規(guī)模與效率。率先獲批上

54、市只是商業(yè)化的起點，大規(guī)模生產、穩(wěn)定儲存、高效率配送以及廣泛的接種點終端布局， 都是商業(yè)化獲得成功的重要因素。新冠疫苗的商業(yè)化價值主要是一次性貢獻，但能重塑公司基本面，建議關注公司自身價值：新冠疫苗市場將在2-3年內快速釋放，隨后逐步回落到較低的穩(wěn)態(tài)水平。但帶來的一次性收益價值規(guī)模巨大，其利潤和現(xiàn)金流能夠完全重塑一家企業(yè)的基本面、改變其 運行軌跡、資本實力、發(fā)展戰(zhàn)略。建議投資者關注公司自身的發(fā)展戰(zhàn)略、當前主營業(yè)務的增長趨勢，研發(fā)管線及未來投資方向。全新的RNA疫苗技術路線驗證成藥，后續(xù)治療領域拓展值得期待新冠病毒疫情全球大爆發(fā)，給予全新的RNA疫苗技術路線彎道超車的機遇；BioNTech、Mo

55、derna等研發(fā)型公司在新冠疫苗研發(fā)競 賽中處于領先地位，證明了自身的研發(fā)能力；而中期分析的初步結果，證明了RNA疫苗技術路線的可成藥性（druggability）。除了新冠疫苗之外，RNA疫苗在流感、RSV等病毒感染疾病疫苗及腫瘤疫苗等其他治療領域具有廣闊前景，后續(xù)拓展值得期待。投資建議：新冠疫苗研發(fā)和商業(yè)化前景光明、前途廣闊。中期分析初步結果顯示超過90%的高保護力，意味著BNT162b2具有全球同類首個（FIC）/同類最佳（BIC）潛力；復星醫(yī)藥授權引進BNT162系列候選疫苗的國內權益，維持“買入”評級。同時這也意味著其他新冠疫苗也都有可能達到相似的保護力水平，提高了整個領域的研發(fā)成功

56、概率（POS）；康泰生物、沃森生 物、智飛生物的其他新冠候選疫苗也有較好的研發(fā)和商業(yè)化前景，維持“增持”評級。22復星醫(yī)藥：國際合作整合、研發(fā)創(chuàng)新開花復星醫(yī)藥（600196.SH/02196.HK） ：具備體系化研發(fā)能力和全球合作整合能力我們認為公司具備體系化的研發(fā)能力。復星醫(yī)藥通過控股運營、戰(zhàn)略孵化等多種形式，在制藥板塊內建立起涵蓋小分子創(chuàng)新藥、 大分子單抗、免疫細胞治療等多種藥物形態(tài)的體系化研發(fā)能力和相關研發(fā)技術平臺；包括重慶復創(chuàng)的小分子發(fā)現(xiàn)平臺，復宏漢霖 的大分子單抗、雙抗、單域抗體研發(fā)平臺，復星凱特的CAR-T細胞治療研發(fā)平臺，北京復星為中心的轉化與臨床醫(yī)學平臺，以及 以江蘇萬邦、重慶

57、藥友為核心的國內仿制藥商業(yè)化平臺、以Gland為核心的海外仿制藥平臺我們認為公司具備國際合作和全球運營整合能力。復星醫(yī)藥是最早探索國際合作的國內醫(yī)藥企業(yè)之一，也是迄今為止全球資源整 合最為成功的國內醫(yī)藥企業(yè)。企業(yè)層面運營整合的成功案例包括Sisram（復銳醫(yī)療科技）、Gland、Tridem、和睦家醫(yī)療，以及直 觀復星、復星凱特合資公司；產品層面國際合作包括引進來、走出去兩個方向，走出去的成功案例包括宏漢霖多個生物類似藥和 生物創(chuàng)新藥、重慶復創(chuàng)BCL2抑制劑FCN-338等小分子創(chuàng)新藥的對外授權。RNA新冠疫苗合作是代表性案例，具有全球FIC/BIC潛力。在新冠疫情爆發(fā)初期，公司于3月16日率

58、先與BioNTech達成合作及投資 協(xié)議，獲得BNT162系列候選疫苗在大中華地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權利。Pfizer/BioNTech率先公布中期分析初步結果，顯示出高水平 的短期保護力，這意味著BNT162b2具有全球同類首個（FIC）/同類最佳（BIC）潛力。復星醫(yī)藥可以通過國內安全性、免疫原性 橋接試驗+海外ph3有效性試驗，提交國內注冊申請。公司在供應鏈、產能建設與BioNTech保持密切溝通，并有可能將合作范圍進 一步擴大到其他領域。三方已著手準備新冠疫苗全球商業(yè)化。產能方面，Pfizer、BioNTech正在積極擴建產能，Pfizer將在2020年底之前準備5000萬劑，2021年P

59、fizer有望達到13億劑、BioNTech通過CMO有望達到7億劑，產能合計約20億劑（10億人份）。供應鏈方面，復星醫(yī)藥與國藥控股合作建立從進口落地到接種點的全程冷鏈，通過雅立峰子公司布局公立和私立醫(yī)院終端。如果順利獲批上市，預計國內 市場定價可能略低于美國市場定價（19.5美元/劑），在國內市場具有較大的商業(yè)化潛力。除新冠疫苗之外，近期里程碑事件和催化劑眾多，將不斷驗證公司的研發(fā)和商業(yè)化能力：子公司復宏漢霖產能擴大后，商業(yè)化品種漢利康（HLX01）銷售放量、漢曲優(yōu)（HLX02）已于8月順利獲批上市貢獻增量， 阿達木單抗生物類似藥（HLX03）有望隨后獲批，貝伐珠單抗生物類似藥（HLX04

60、）、抗PD-1單抗（HLX10）首個適應癥 有望在年內相繼提交注冊申請合資公司復星凱特的益基利侖賽（CD19 CAR-T）有望在年內獲批上市，將成為國內首個獲批的CAR-T免疫細胞治療產品，在DLBCL等適應癥領域與漢利康形成前線/后線協(xié)同優(yōu)勢，驗證中國CAR-T市場商業(yè)化的可行性。投資風險：創(chuàng)新藥、細胞治療、等產品研發(fā)失?。凰幤方祪r幅度超預期；BNT162b2國內橋接臨床進度慢于預期或產銷供不應求投資建議：不考慮新冠疫苗貢獻，預計2020-2021年歸母凈利潤37/44億元，同比增速12.2%/18.3%，攤薄EPS=1.45/1.72元，當前 股價對應PE=35/30 x。我們認為，公司其