神經(jīng)遺傳與變性疾病的規(guī)范化診治要求和研究進(jìn)展

1、神經(jīng)遺傳與變性疾病的規(guī)范化診治要求和研究進(jìn)展 神經(jīng)遺傳與變性疾病的分類 進(jìn)行性癡呆，其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)無或不顯著 進(jìn)行性癡呆，伴其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 以姿勢維持和運(yùn)動障礙為主 以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主 以緩慢進(jìn)展的肌肉無力和萎縮為主 感覺和感覺運(yùn)動異常 進(jìn)行性失明或眼肌麻痹，無其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 以感音神經(jīng)性耳聾為主 進(jìn)行性癡呆，其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)無或不顯著A 彌漫性大腦萎縮 1. 阿爾茨海默病 2. 彌漫大腦皮質(zhì)萎縮-非阿爾茨海默型 3. 部分路易體癡呆B 局限性大腦萎縮 1. Pick病（腦葉硬化萎縮） 2. 額顳葉癡呆 進(jìn)行性癡呆，伴其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)A 亨廷頓舞蹈病B 路易體病C 部分帕金森病D 皮質(zhì)

2、基底節(jié)變性E 皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性（Jakob）和癡呆-帕金森-肌萎縮側(cè)索硬化綜合征（Guamanian及其他）F 大腦小腦變性G 伴痙攣性截癱、肌萎縮或肌強(qiáng)直的家族型癡呆H 葡聚糖體病I 伴帕金森綜合征或肌萎縮側(cè)索硬化的額顳葉癡呆J 原發(fā)性進(jìn)行性失語 以姿勢維持和運(yùn)動異常為主A 帕金森病B 黑質(zhì)-紋狀體變性伴或不伴Shy-Drager綜合征及橄欖-腦橋-小腦萎縮（多系統(tǒng)萎縮）C 進(jìn)行性核上性麻痹D 扭轉(zhuǎn)痙攣E Hallervorden-Spatz病F 亨廷頓舞蹈病G 其他遺傳性舞蹈病H 皮質(zhì)-基底節(jié)變性I 路易體病 以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主A 脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（早發(fā)）共濟(jì)失調(diào) 2.非Fried

3、reich早發(fā)型共濟(jì)失調(diào)（伴性腺功能低下、反射保留、肌陣攣和其他）B 小腦皮質(zhì)共濟(jì)失調(diào) 1. 家族型單純小腦-橄欖萎縮 Holmes型 2. Marie、Foix和Alajouanine 小腦萎縮 晚發(fā)型 以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)為主C 復(fù)雜小腦共濟(jì)失調(diào) （晚發(fā)型共濟(jì)失調(diào)伴腦干或其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)） 1. 橄欖-腦橋-小腦變性 a.單純性（DeJerine-Thomas型） b.伴椎體外系和自主神經(jīng)系統(tǒng)變性（多 系統(tǒng)萎縮） c.合并脊髓小腦變性（Menzel型） 2.齒狀核-紅核變性（Ramsay Hunt型） 3.齒狀核紅核蒼白球丘腦下核萎縮 4. Machado-Joseph-Azorean病 5.

4、其他 以緩慢進(jìn)展的肌肉無力和萎縮為主A 伴肌萎縮的運(yùn)動障礙：運(yùn)動系統(tǒng)疾病 1.肌萎縮側(cè)索硬化 2.進(jìn)行性脊肌萎縮 3.進(jìn)行性延髓麻痹 4.遺傳性進(jìn)行性肌肉萎縮和痙攣性截癱 5.伴額顳葉癡呆的運(yùn)動神經(jīng)元病B 不伴肌萎縮的痙攣性截癱 1.原發(fā)性側(cè)索硬化 2.遺傳性痙攣性截癱 感覺和感覺運(yùn)動異常A 遺傳性感覺運(yùn)動神經(jīng)病腓腸肌萎縮；間質(zhì)增生性多發(fā)性神經(jīng)??；其他。 進(jìn)行性失明或眼肌麻痹，無其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)A 視網(wǎng)膜色素變性B 少年黃斑變性C 線粒體病偶?xì)w入變性疾病 以感音神經(jīng)性耳聾為主A 單純感音神經(jīng)性耳聾B 伴視網(wǎng)膜病變的遺傳性聽力受損C 伴神經(jīng)系統(tǒng)萎縮的遺傳性聽力受損阿爾茨海默病的診治、研究進(jìn)展AD

5、的病程通?？梢苑譃槿齻€階段：第一階段(早期)：13年以近記憶障礙、學(xué)習(xí)功能下降、視空間定向障礙和缺乏主動性為主要表現(xiàn)。生活可以自理或部分自理。第二階段(中期)：210年病程繼續(xù)發(fā)展，病人智能和人格改變?nèi)找婷黠@，出現(xiàn)皮層受損癥狀，如失語、失用和失認(rèn)，也可以出現(xiàn)幻覺和妄想。神經(jīng)系統(tǒng)有肌張力增高等錐體外系癥狀。生活部分或基本不能自理。第三階段(后期)：812年呈明顯的癡呆狀態(tài)，生活完全不能自理。有明顯肌強(qiáng)直、震顫和強(qiáng)握、摸索和吸吮反射，大小便失禁，可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。 美國精神病學(xué)會精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊(DSM-R)診斷標(biāo)準(zhǔn)1、認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)在以下兩個方面：（1） 記憶力障礙（包括近和遠(yuǎn)記憶力障礙

6、） 1）近記憶障礙：表現(xiàn)為基礎(chǔ)記憶障礙，通過數(shù)字廣度測驗(yàn)至少三位數(shù)字表現(xiàn)為輔助記憶障礙，間隔5分鐘后不能復(fù)述三個詞或三件物品名稱 2）遠(yuǎn)記憶障礙：表現(xiàn)可以是不能回憶本人的經(jīng)歷或一些常識（2）認(rèn)知功能損害至少具備下列一項(xiàng) 1）失語：除經(jīng)典的各類失語癥外，還包括找詞困難，表現(xiàn)為缺乏名詞和動詞的空洞語言，類比性命名困難表現(xiàn)在一分鐘內(nèi)能說出動物的名稱數(shù)，癡呆病人常少于十個，且常有重復(fù) 2）失用：包括觀念運(yùn)動性失用及運(yùn)動性失用 3）失認(rèn)：包括視覺和觸覺性失認(rèn) 4）抽象思維或判斷力損害：包括計劃、組織、程序及思維能力損害2、上述兩類認(rèn)知功能障礙（1和2）明顯干擾了其職業(yè)和社交活動，或與個人以往相比明顯減退

7、3、 不只是發(fā)生在譫妄病程之中4、上述損害不能用其他的精神及情感性疾病來解釋（如：抑郁癥、精神分裂癥等）2007年最新修訂的AD的NINDS-ADRDA)標(biāo)準(zhǔn)：很可能的AD AB、C、D或E中至少一項(xiàng)：核心癥狀：A. 早期、顯著的情景記憶障礙，包括以下特點(diǎn)：(1)逐漸出現(xiàn)的進(jìn)行性的記憶功能下降，超過6個月；(2)客觀檢查發(fā)現(xiàn)顯著的情景記憶損害，主要為回憶障礙，在提示或再認(rèn)試驗(yàn)中不能顯著改善或恢復(fù)正常；(3)情景記憶障礙可在起病或病程中單獨(dú)出現(xiàn)，或與其它認(rèn)知改變一起出現(xiàn)。支持特征：B. 存在內(nèi)顳葉萎縮MRI定性或定量測量發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)、內(nèi)嗅皮層、杏仁核體積縮小(參考同年齡人群的常模)。C. 腦脊液

8、生物標(biāo)記異常A1-42降低、總tau(t-tau)或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同時存在。D. PET的特殊表現(xiàn)：(1)雙側(cè)顳葉糖代謝減低；(2)其它有效的配體，如FDDNP預(yù)見AD病理的改變。E. 直系親屬中有已證實(shí)的常染色體顯性遺傳突變導(dǎo)致的AD。 診斷86-94%的AD患者具有“進(jìn)行性遺忘” 核心癥狀情景記憶障礙主要表現(xiàn)Arch Neurol ,2006； Neurology, 2000；Brain, 2000對AD表型認(rèn)識的提高情景記憶（episodic memory）: 對個人親身經(jīng)歷的、發(fā)生在一定時間和地點(diǎn)的事件（情景）的記憶。屬于長時記憶中外顯記憶的一種。AD記憶受損順

9、序：情景記憶語義記憶程序性記憶 情景記憶情景記憶與內(nèi)顳葉Neuron, 2004AD的情景記憶障礙與內(nèi)顳葉(MTL)的NFT分布量以及MRI顯示的海馬體積縮小程度成正比(Arch Neurol, 2003)內(nèi)顳葉的解剖結(jié)構(gòu)：內(nèi)嗅皮層、海馬結(jié)構(gòu)（海馬+齒狀回）、海馬旁回內(nèi)顳葉的功能：意識到曾經(jīng)發(fā)生的事情該圖顯示正常對照、患者的海馬，可以看出體積依次變小正常對照、MCI和AD患者M(jìn)RI和PET葡萄糖代謝顯像比較NEJM, 2006內(nèi)顳葉萎縮糖代謝減低PET葡萄糖代謝顯像淀粉樣蛋白PET檢查作為AD的一種生物學(xué)標(biāo)記物Shoghi-Jadid K, et al, Am J Geriatr Psychi

10、atry 2002; 10: 24-35 腦脊液的生物標(biāo)記物標(biāo)記物敏感性特異性A1-42 8690%總tau(t-tau) 81%90%磷酸化tau(p-tau231或p-tau181) 80%92%敏感性85-94%特異性83-100%三者結(jié)合Lancet Neurol, 2003 排除標(biāo)準(zhǔn)： (1)病史：突然起??；早期出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、癲癇、行為異常等癥狀 (2)臨床特點(diǎn)：局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征：偏癱、感覺缺失、視野損害;早期的錐體外系體征；其它疾病狀態(tài)嚴(yán)重到足以解釋記憶和相關(guān)癥狀，如非AD癡呆、嚴(yán)重的抑郁、腦血管病、中毒或代謝異常(要求特殊檢查證實(shí));MRI的FLAIR或T2加權(quán)相內(nèi)顳葉信號

11、異常與感染或血管損害一致。 神經(jīng)心理功能測定明確癡呆的診斷，排除抑郁或譫忘記憶減退，視空間能力下降、語言功能障礙，工作和生活能力下降早期出現(xiàn)帕金森癥PDDDLB波動性幻覺波動性認(rèn)知功能障礙早期眼球垂直活動障礙PSPAD正常甲狀腺功能減退神經(jīng)梅毒、中毒等等正常頭顱CT或MRI：腦萎縮內(nèi)科疾病或神經(jīng)梅毒血管性癡呆或腦積水脫髓鞘疾病腦脊液、腫瘤標(biāo)志物，血糖和甲狀腺激素，免疫全套，骨髓穿刺，重金屬含量，胸片，B超等AD,DLB,PDD，PSP頭顱CT或MRI：腦梗死灶或出血中風(fēng)囊或脫髓鞘病灶或腦積水異常AD治療 對癥治療為主: 藥物治療改善認(rèn)知功能及記憶障礙; 對癥治療改善精神癥狀; 良好的護(hù)理延緩病

12、情進(jìn)展藥物治療改善腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能：乙酰膽堿酯酶 （AChE）抑制劑抑制ACh降解并提高活性，改善神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和提高認(rèn)知功能Tacrine（他克林）：多奈哌齊（donepezil）或稱安理申（Aricept）：艾斯能（Exelon）重酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)：加蘭他敏(Reminyl)：412mg口服，2次/d，副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食等。 藥物治療NMDA受體拮抗劑：美金剛胺(memantine) 非競爭性N-甲基-D-門冬氨酸受體拮抗劑; 2003年FDA批準(zhǔn)的第一個用于治療中、重度AD的藥物; 開始劑量為5mg/天，以后按照5mg/天遞增，直至20mg/天;

13、 美金剛的耐受性和安全性均較好 不良反應(yīng)主要有中等強(qiáng)度的幻覺(1.3%)、意識錯亂(1.3%)、頭暈(1.7%)、頭痛(1.7%)、疲勞(1.0%)等，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。藥物治療抗炎治療： 臨床試驗(yàn)無效A免疫治療：疫苗AN1792 腦炎抗tau 藥物：CDK5 and GSK-3 臨床前期實(shí)驗(yàn) 神經(jīng)保護(hù)治療：Dimebon 第一個III 期單藥試驗(yàn)完成 第二個III 期單藥試驗(yàn)正在進(jìn)行 III 期添加治療試驗(yàn)即將開始 抗淀粉樣蛋白的治療( JL Cummings, 2008)疫苗/免疫接種分泌酶抑制劑分泌酶抑制劑抑制聚集反應(yīng)金屬蛋白衰減因子晚期糖基化終產(chǎn)物受體抑制劑PPAR因子心理社會治療鼓

14、勵早期患者參加各種社會活動和日?；顒訉ν砥诨颊咛峁┍匾恼疹?以防意外和走失帕金森病是一種因黑質(zhì)變性引起多巴胺含量顯著減少，從而以運(yùn)動遲緩，活動減少，肌強(qiáng)直，震顫和姿勢障礙等運(yùn)動癥狀為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。病理;基因突變;輔助檢查;治療帕金森病的病理基礎(chǔ)典型病理：黑質(zhì)變性，以黑質(zhì)致密部和紋狀體為甚。顯著的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失使黑質(zhì)致密部的神經(jīng)色素顯著減少神經(jīng)細(xì)胞胞漿包涵體，又稱“路易體”正常人帕金森病人路易體Boska et al. J Neurosci. 2005;25:1691-1700.Olanow et al. Neurology. 2009;72(21 suppl 4):

15、S1-S136.Images reprinted with permission from Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease (2009). Neurology. 2009;72(21 suppl 4): S1-S136. “潛伏期”起病診斷早期非運(yùn)動性癥狀特征性表現(xiàn)運(yùn)動癥狀帕金森病程圖: 顯著的病理改變發(fā)生于運(yùn)動癥狀之前 帕金森病多巴胺能神經(jīng)元的丟失剩余多巴胺能神經(jīng)元% 時間（年）非運(yùn)動癥狀A(yù)dapted image re

16、printed from Neurotherapeutics, Vol. 6, Halperin I, Morelli M, Korczyn AD, Youdim MB, Mandel SA. Biomarkers for evaluation of clinical efficacy of multipotential neuroprotective drugs for Alzheimers and Parkinsons diseases, pages 128-140, Copyright 2009, with permission from Elsevier.*嗅覺減退至少比帕金森病臨床癥

17、狀早4年出現(xiàn)Halperin et al. Neurotherapeutics. 2009;6:128-140.Lang. Neurology. 2007;68:948-952. Ross et al. Ann Neurol. 2008;63:167-173.睡眠嗅覺情緒自主神經(jīng)系統(tǒng)123456分期2時間（年）嗅覺障礙便秘膀胱功能障礙睡眠障礙抑郁新皮質(zhì)（第二&第一）新皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)端腦單側(cè)震顫肌強(qiáng)直少動雙側(cè)癥狀平衡障礙跌倒無自理能力認(rèn)知障礙活動受限癡呆1黑質(zhì)藍(lán)斑IX / X 背側(cè)核嗅球1. Hawkes et al. 61st American Academy of Neurology Meetin

18、g; April 28, 2009; Seattle, WA. P02.066.2. Braak et al. J Neurol. 2002;249(suppl 3):III/1-5.Braak假說：疾病進(jìn)展與時間的最新觀念A(yù)daptation of figure reprinted with kind permission from Springer Science+Business Media: J Neurol, Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkins

19、ons disease (preclinical and clinical stages), 249(suppl 3), 2002, page III/4, by Braak H, Del Tredici K, Bratzke H, Hamm-Clement J, Sandmann-Keil D, Rb U, Figure 3.癥狀前期癥狀期治療1. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會 原發(fā)性PD治療的建議（1998年） 中華神經(jīng)科雜志，1999，32：237-2382. 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運(yùn)動障礙與帕金森病學(xué)組 帕金森病治療指南 中華神經(jīng)科雜志，2006，39：409-4523.中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分

20、會運(yùn)動障礙與帕金森病學(xué)組 中國帕金森病治療指南（第二版） 中華神經(jīng)科雜志，2009，39：352-355治療原則綜合治療藥物治療手術(shù)治療康復(fù)治療心理治療護(hù)理藥物治療首選手術(shù)治療藥物治療的有效補(bǔ)充 對癥治療用藥原則 有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量 劑量滴定 以最小劑量達(dá)到滿意效果 個體化 年齡 職業(yè)狀況 經(jīng)濟(jì)承受能力早期PD治療中期PD治療晚期PD治療： 癥狀波動 異動癥堅(jiān)持CDS理念N Engl J Med. 2009;361(13):1268-78.保護(hù)性治療MAO-BI早期PD治療（Hoehn-Yahr III級）中期PD治療（Hoehn-Yahr III級）早期首選受體激動劑、MAO-B抑制

21、劑或金剛烷胺/抗膽堿能抑制劑，添加復(fù)方左旋多巴治療早期首選低劑量復(fù)方左旋多巴，加大劑量或添加受體激動劑、MAO-B抑制劑、金剛烷胺或COMT抑制劑如出現(xiàn)運(yùn)動并發(fā)癥，詳見晚期PD治療改善運(yùn)動癥狀治療運(yùn)動并發(fā)癥治療非運(yùn)動癥狀 晚期PD(Hoehn-Yahr-級)的治療晚期PD治療（Hoehn-Yahr IV-V 級）癥狀波動的處理原則晚期PD治療（Hoehn-Yahr IV-V 級）異動癥的處理原則劑峰異動癥在左旋多巴劑峰效應(yīng)期出現(xiàn)減少每次左旋多巴劑量 減少左旋多巴劑量（單藥治療時），加用DR激動劑或COMT抑制劑加用金剛烷胺改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片，避免控釋片的累積作用異動癥的處理雙相異動癥

22、在左旋多巴劑初和劑末出現(xiàn)改復(fù)方左旋多巴控釋片為標(biāo)準(zhǔn)片或水溶劑 ，緩解劑初異動癥加用長半衰期DR激動劑或COMT抑制劑，緩解劑末異動癥，也可能緩解劑初異動微泵持續(xù)輸注DR激動劑或L-dopa甲酯、乙酯，改善異動癥和癥狀波動腺苷A2A受體拮抗劑，臨床試驗(yàn)中異動癥的處理肌張力障礙-早晨的痛性痙攣性足肌張力不全睡前服復(fù)方左旋多巴控釋劑或長效多巴胺受體激動劑 起床前服用復(fù)方左旋多巴標(biāo)準(zhǔn)片或水溶片肌張力障礙“開”期處理同劑峰異動癥異動癥的處理典型的帕金森病，曾對左旋多巴制劑有效經(jīng)完整的藥物治療后，癥狀再無法控制或出現(xiàn)運(yùn)動障礙并發(fā)癥，調(diào)整藥物亦無法改善病史至少5年以上沒有嚴(yán)重的認(rèn)知和精神障礙以及腦萎縮外科手

23、術(shù)的適應(yīng)癥禁忌癥：帕金森疊加綜合征非運(yùn)動癥狀的治療自主神經(jīng)功能障礙 睡眠障礙神經(jīng)精神癥狀 其他少見癥狀，如不寧腿、疲乏感覺異常：疼痛、嗅覺障礙自主神經(jīng)功能障礙 早在1817年， James Parkinson 首次描述帕金森病時就認(rèn)識到了帕金森病的自主神經(jīng)功能障礙。便秘小便失禁體位相關(guān)性或餐后輕微頭昏冷或熱的耐受不良體位性低血壓性功能障礙出汗異常：少汗或多汗睡眠障礙睡眠障礙、日間思睡是帕金森病患者中較為普遍的現(xiàn)象，在James Parkinson最早描述該病時就有報道。近2/3的帕金森病患者訴有睡眠障礙。其表現(xiàn)形式多樣，入睡困難，或更常見的，夜間睡眠不連續(xù)，伴頻繁的驚醒和醒后長時間再入睡困難。

24、可將帕金森病患者的夜間睡眠癥狀人為地分為以下幾種類型： 失眠運(yùn)動相關(guān)泌尿相關(guān)神經(jīng)精神與日間嗜睡狀態(tài)相關(guān)情感障礙由于其診斷標(biāo)準(zhǔn)和選擇納入的研究人群不同，帕金森病患者抑郁的發(fā)病率波動于4%-70%之間，總的估計值約為40%。 焦慮障礙，包括廣泛焦慮障礙、廣場恐怖癥、驚恐發(fā)作和社交恐怖癥，已在20%-40%帕金森患者報道，且常合并有抑郁。據(jù)文獻(xiàn)報道，閾下抑郁存在于21%的帕金森病患者中。沖動控制障礙（ICD）DSM-IV將沖動控制障礙（ICD）描述為一種精神障礙，其主要表現(xiàn)為對沖動、渴望、誘惑等難以抵制，而采取一些對自身或他人有害的行為。在帕金森病中已越來越多的為人們所認(rèn)識；病理性賭博MSA的診治進(jìn)

25、展關(guān)于多系統(tǒng)萎縮（MSA）多系統(tǒng)萎縮是一種散發(fā)進(jìn)展性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。根據(jù)其臨床表現(xiàn)可分為兩種亞型：（1）MSA-P型 黑質(zhì)紋狀體變性，以帕金森癥狀為主（2）MSA-C型 橄欖-腦橋-小腦變性，以小腦性共濟(jì)失 調(diào)為主而自主神經(jīng)功能障礙，過去又稱Shy-Drager綜合征，是在各亞型中都常見的表現(xiàn)形式。其組織學(xué)標(biāo)記物的主要成分是-共核蛋白，因此MSA和帕金森病、路易體癡呆等被稱為-共核蛋白腦病。MSA診斷標(biāo)準(zhǔn) J Neurol(2009) 256: 1791-1808極可能MSA起病時散發(fā)、進(jìn)展、年齡30歲伴以下特點(diǎn)自主功能障礙 如小便失禁（即難以控制小便自膀胱的排除，在男性伴勃起障礙）或體位性

26、低血壓（3min內(nèi)立臥位收縮壓差30mmHg，舒張壓15mmHg）。存在帕金森樣癥狀，對左旋多巴反應(yīng)差存在小腦表現(xiàn) 如步態(tài)異常、小腦性構(gòu)音障礙、肢體共濟(jì)失調(diào)MSA診斷標(biāo)準(zhǔn) J Neurol(2009) 256: 1791-1808可能MSA起病時散發(fā)、進(jìn)展性，年齡30歲，伴有如下特點(diǎn)：帕金森樣癥狀小腦癥狀至少有一個支持自主功能障礙的特征自主神經(jīng)功能障礙排尿、排便和性功能障礙體位性低血壓呼吸、循環(huán)系統(tǒng)皮膚系統(tǒng)自主神經(jīng)功能系統(tǒng)：皮膚系統(tǒng)可用于鑒別MSA和PAF（單純性自主神經(jīng)衰竭）MSA 交感汗腺反射功能下降 血管舒縮反射保持正常PAF 均下降。MSA的輔助檢查之一：MRI“十字征”：近年來發(fā)現(xiàn)的

27、“十字征”對MSA，尤其是MSA-C的診斷有重要意義。 MSA-C組陽性率為80%，MSA-P組為37%。由Savoiardo等于1990年首次報道，在23例散發(fā)性O(shè)PCA患者M(jìn)RI的T2 wI 上發(fā)現(xiàn)橋腦十字形高信號影，而在其他小腦變性疾病中未見類似改變。據(jù)此，他們認(rèn)為“十字征”是OPCA的特征性改變。但之后文獻(xiàn)報道不僅在OPCA，且在MSA其他亞型也可出現(xiàn)類似征像。此外，Adachi等、Burk等報道少數(shù)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)患者也可出現(xiàn)“十字征”。從而否認(rèn)“十字征”是MSA特征性影像學(xué)改變一說?！笆终鳌毙纬傻臋C(jī)制：腦橋核及其發(fā)出的通過小腦中腳到達(dá)小腦的纖維變性，腦橋神經(jīng)元、橋橫纖維、小腦中腳

28、因變性而嚴(yán)重減少 ，膠質(zhì)增生致含水量增加，而由齒狀核發(fā)出構(gòu)成小腦上腳的纖維和椎體束未受損害。鑒別診斷之一：進(jìn)行性核上性麻痹蜂鳥征： Kato等2003年應(yīng)用正中失狀面的MRI平掃檢測發(fā)現(xiàn)PSP的中腦頂端萎縮，認(rèn)為這種萎縮形似“蜂鳥的嘴”，古稱之“蜂鳥征”（hummingbird sign），而在PD和健康對照中卻無類似發(fā)現(xiàn)。Righini等研究發(fā)現(xiàn)，PSP患者T1加權(quán)像的中腦上緣表現(xiàn)平坦或凹陷的特征在PSP與PD的鑒別診斷中有68%的敏感度和89%的特異度。Groschel等研究發(fā)現(xiàn)PSP是以中腦頂蓋部為主的特征性萎縮。形成機(jī)制：橄欖、腦橋、小腦萎縮，在擴(kuò)大的腳間池、交叉池的襯托下，呈蜂鳥嘴改

29、變。MSA的輔助檢查之一：MRIMRI在MSA各種現(xiàn)象的敏感性和特異性分析MSA功能影像學(xué)檢查：diffusion tensor mapA 為MSA-PB 為PDC 為正常對照。治療MSA現(xiàn)無有效的神經(jīng)保護(hù)治療。癥狀性治療主要針對的是帕金森樣癥狀和自主神經(jīng)功能障礙。其他的如小腦性共濟(jì)失調(diào)，對藥物反應(yīng)差。(motor neuron disease, MND) 運(yùn)動神經(jīng)元病運(yùn)動神經(jīng)元病(MND)是一組病因未明，選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干運(yùn)動神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細(xì)胞和錐體束的慢性進(jìn)行性變性疾病.可分為進(jìn)行性脊肌萎縮，進(jìn)行性延髓麻痹、原發(fā)性側(cè)索硬化、肌萎縮側(cè)索硬化癥(Amyotrophic latera

30、l sclerosis ，ALS）2005 EFNS European Journal of Neurology 12, 921938納入標(biāo)準(zhǔn)符合El Escorial 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1994）1.1 必須有下列神經(jīng)癥狀和體征:（1） 下運(yùn)動神經(jīng)元病損特征(包括目前臨床表現(xiàn)正常、肌肉的肌電圖異常) （2） 上運(yùn)動神經(jīng)元病損特征 （3） 病情逐步進(jìn)展1.2 根據(jù)上述3個特征,可作以下3個程度的診斷:（1） 肯定ALS (Definite ALS)：全身4個區(qū)域(腦、頸、胸、腰骶神經(jīng)支配區(qū)) 的肌群中，3個區(qū)域有上、下運(yùn)動神經(jīng)元病損的癥狀和體征。（2） 擬診ALS (Probable ALS)：在2個

31、區(qū)域有上、下運(yùn)動神經(jīng)元病損的癥狀和體征。（3） 可能ALS（Possible ALS）：在1個區(qū)域有上、下運(yùn)動神經(jīng)元病損的體征,或在23 個區(qū)域有上運(yùn)動神經(jīng)元病損的體征。1.3 ALS不應(yīng)有下列癥狀和體征:（1） 感覺障礙體征（2） 明顯括約肌功能障礙（3） 視覺和眼肌運(yùn)動障礙（4） 自主神經(jīng)功能障礙（5） 錐體外系疾病的癥狀和體征（6） Alzheimer病的癥狀和體征（7） 可由其他疾病解釋的類ALS 綜合征癥狀和體征 診斷下級性受損體征肌肉無力肌束震顫呼吸困難萎縮言語不清肌強(qiáng)直乏力吞咽困難上級性受損體征肌肉無力巴氏征假性球麻痹肌強(qiáng)直關(guān)節(jié)痛？Swallowing difficultyHyp

32、eractive reflexesPathologic laughing and cryingFatigue鑒別診斷脊肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）： 脊髓型頸椎?。?多灶性運(yùn)動神經(jīng)?。∕MN）： X-連鎖脊髓球部肌萎縮（Kennedy?。?脊髓空洞癥： 良性肌束震顫： 治療：Multidisciplinary care延緩病程營養(yǎng)治療呼吸治療癥狀治療：改善患者和其照料者的生活質(zhì)量姑息和臨終關(guān)懷Multidisciplinary carea consultant in neurology, pulmonologist, gastroenterologist

33、, Rehabilitation medicinephysician,social counselor, occupational therapist,speech therapist, specialized nurse, physical therapist, dietitian,psychologist,dentist.every 23 monthsSpecialized multidisciplinary clinic referral should be considered for patients with ALS to optimize health care delivery

34、 (Level B) and prolong survival (Level B). May be considered to enhance quality of life (Level C).Neurology,2009;73:12271233Riluzole 是唯一經(jīng)Food and Drug Administration (FDA)批準(zhǔn)治療ALS的藥物。缺點(diǎn)是只能延緩病情的發(fā)展，不能治愈。大量與ALS發(fā)病機(jī)制相關(guān)的藥物進(jìn)行篩選, 如氧化應(yīng)激、線粒體功能失常、興奮毒、炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞激活等。延緩病程的藥物治療Neurology,2009;73:121812261小樣本的3級臨床試驗(yàn)4個2級

35、臨床試驗(yàn)營養(yǎng)治療: Enteral nutrition in ALS patientspercutaneous endoscopic gastrostomy (PEG); percutaneous radiologic gastrostomy (PRG or RIG radiologically inserted gastrostomy) ;nasogastric tube (NGT) feeding.Neurology,2009;73:121812262個2級試驗(yàn)，7個3級試驗(yàn) 減少因球部受累導(dǎo)致誤吸危險 保障不因球部受累而攝入減少 保障各種口服藥物的攝入通道 保持正常的消化生理功能呼吸治療

36、:早期使用BI-PAP有足夠的證據(jù)表明使用無創(chuàng)通氣可提高患者的生活質(zhì)量并延長生存期（2級證據(jù)） 對于ALS患者伴有因夜間低通氣和嚴(yán)重的延髓麻痹所導(dǎo)致的白日癥狀應(yīng)及時予以無創(chuàng)通氣治療。對于咳嗽無力的患者，如果可能應(yīng)采用無創(chuàng)咳嗽輔助裝置以減少呼吸道感染的發(fā)生（3級證據(jù)）現(xiàn)在比較公認(rèn)的無創(chuàng)呼吸機(jī)給患者帶來的益處有：提高生活質(zhì)量。延長生存期。避免氣管內(nèi)插管相關(guān)感染及其并發(fā)癥的發(fā)生。減輕呼吸肌疲勞減少呼吸肌做功。增加供氧并利于二氧化碳的清除。不影響患者的交流和飲食。 癥狀治療Neurology,2009;73:121812261個1級試驗(yàn)，1個3級試驗(yàn)1個1級試驗(yàn), 3個3級試驗(yàn)Neurology,20

37、09;73:12181226高頻胸部振動器流涎口服阿托品、阿米替林家庭用便攜式吸引器不主張外科治療癥狀治療1個1級試驗(yàn)2個3級試驗(yàn)；77.5 Gy癥狀治療1個1級試驗(yàn)；右美沙芬：30mg qd 或奎尼丁：30mg bid；副作用：頭暈、惡心、嗜睡強(qiáng)哭強(qiáng)笑2個3級試驗(yàn)抽筋疲乏物理治療、鍛煉和水療；硫酸奎尼??；Mg2+；卡馬西平；苯妥英鈉；加巴噴丁痙攣癥狀治療抑郁癥狀治療焦慮失眠認(rèn)知和行為受累癥狀治療2個2級試驗(yàn)（41%）和多個3級試驗(yàn)（15%）；行為障礙：3級試驗(yàn)：39%1個2級試驗(yàn)和1個3級試驗(yàn)）癥狀治療Strategies for communication with patients wi

38、th ALS include an alphabet board, computerized systems, Morse code, utilization of the anal sphincter, and infrared eye movements.癥狀治療遺傳性共濟(jì)失調(diào)具有世代相傳的遺傳背景、共濟(jì)失調(diào)的臨床表現(xiàn)及小腦損害為主的病理改變?nèi)筇卣?分類常染色體隱性遺傳常染色體顯性遺傳性聯(lián)遺傳 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) Autosomal dominant cerebellar ataxias (ADCA，常染色體顯性的小腦性共濟(jì)失調(diào)) are hereditary neurodegenera

39、tive disorders that are known as spinocerebellar ataxias or SCAs in genetic nomenclature. This group of disorders is characterized by slowly progressive cerebellar ataxia that affects gait early and severely, and may eventually confine the patient to bed. Classification:SCAs were currently numbered

40、according to the order of gene description. 27 autodominant ataxias SCA1-SCA8, SCA10-SCA23, SCA25, SCA26-SCA28, and dentatorubral- pallidoluysian atrophy (DRPLA)have been identified. 臨床表現(xiàn)1.年齡與起病形式：3040歲隱襲起病，緩慢進(jìn)展。2.（1）癥狀體征：首發(fā)癥狀多為下肢共濟(jì)失調(diào)，發(fā)音困難；雙手笨拙；意向性震顫；眼震；癡呆；遠(yuǎn)端肌萎縮。臨床表現(xiàn)2.檢查：肌張力障礙；腱反射亢進(jìn)、病理反射陽性；深感覺喪失。3.遺

41、傳早現(xiàn)現(xiàn)象。頭顱MRI：小腦、腦干萎縮。肌電圖檢查呈周圍神經(jīng)損害的表現(xiàn)。遺傳學(xué)檢查：SCA3基因中CAG重復(fù)次數(shù)66次。 SCA但由于各基因亞型的臨床表型相互重疊，但是各亞型還是有一定的特點(diǎn)。如SCA1具有眼肌麻痹，尤其是上視困難明顯；SCA2的上肢腱反射減弱或消失；SCA3的肌萎縮、肌陣攣、面肌和舌肌纖顫，眼瞼退縮形成突眼；SCA5病情進(jìn)展緩慢，以單純的小腦共濟(jì)失調(diào)為表現(xiàn)；SCA6早期出現(xiàn)大腿肌肉痙攣、下視震顫、復(fù)視和位置性眩暈；SCA7視力減退或喪失，視網(wǎng)膜色素變性，心臟損害；SCA10以單純小腦癥狀和癲癇發(fā)作為表現(xiàn)等。 實(shí)驗(yàn)室檢查1.影像學(xué)檢查：CT或MRI示小腦和腦干萎縮2.電生理檢查

42、：肌電圖示周圍神經(jīng)損害3.腦脊液檢查：正常4.基因檢測：確診及區(qū)分亞型可用外周血白細(xì)胞進(jìn)行PCR分析。診斷 陽性家族史； 以共濟(jì)失調(diào)為主； 病情逐漸加重，遺傳早現(xiàn)； MRI檢查的小腦、腦干萎縮； 排除其他累及小腦和腦干的變性??； 基因診斷。病因及發(fā)病機(jī)制Six SCA subtypes (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, and SCA17) and DRPLA are caused by trinucleotide repeat expansions in the respective genes；CAG repeat expansion has been foun

43、d in the 5 region of the PPP2R2B gene in families with SCA12；A pentanucleotide-repeat expansion ATTCT in intron 9 of the SCA10 gene;point mutations of the FGF14 gene in the SCA27; mutations of the gene (PKC) encoding protein kinase C in the SCA14; Friedreich 共濟(jì)失調(diào)(AR,FRDA) characterized by symptoms a

44、nd signs including progressive ataxia, absent tendon reflexes in the legs, distal impairment of position and sense of vibration, Babinski reflexes, and dysarthria. prevalence of between 1 and 2 per 100,000. Nikolaus Friedreich 1863 臨床表現(xiàn)1.年齡：通常815歲起病2.癥狀：多為雙下肢共濟(jì)失調(diào)，步態(tài)蹣跚、左右搖晃，發(fā)展到雙上肢共濟(jì)失調(diào)，意向性震顫；爆發(fā)性語言。3.體征：水平眼震，雙下肢肌無力，肌張力低。跟膝脛試驗(yàn)和閉目難立征陽性。下肢振動覺和關(guān)節(jié)位置覺減退。脊柱畸形，弓形足。心律紊亂。4.預(yù)后：起病15年后不能行走，死于感染或心臟病。輔助檢查1.影像學(xué)檢查：CT或MRI示脊髓變細(xì)2.電生理檢查：心電圖常有T波倒置、心律紊亂及傳導(dǎo)阻滯。3.腦脊液檢查：正常分析：FRDA