藥理學(xué)課件：第47章 抗惡性腫瘤藥

1、第四十七章 抗惡性腫瘤藥 Antineoplastic Drugs惡性腫瘤：死亡率排名第二兒童腫瘤發(fā)病率在逐漸升高。在5-10歲兒童中，惡性腫瘤在造成死亡病種中排名第一位。提高腫瘤防治水平和尋找治療腫瘤的新方法已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所面臨的最大挑戰(zhàn)。 惡性腫瘤:人類死亡的元兇現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的重要挑戰(zhàn)之一良性惡性腫瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma 肉瘤Leukemia 白血病癌癥(cancer)Cancer惡性腫瘤病因?qū)W研究與抗癌新機(jī)制發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞周期的關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機(jī)制1. Leland Hartwell (1939-, USA); 2. Paul Nurse (1949-, UK);3.

2、 Timothy Hunt (1943-, UK)1232001年 Nobel 生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者細(xì)胞周期控制點(diǎn)學(xué)說(shuō)（check point）chemicalphysicalvirustumor suppressor geneOncogene+-Genes增殖基因被開啟或激活抑癌及分化基因被關(guān)閉或抑制無(wú)限增殖狀態(tài) Inhibiting the formation of blood vesselsAngiogenesis:Cancer cells growth factors endothelial cells form new vesselsDr. Folkmans War: Angioge

3、nesis and the struggle to defeat cancer惡性腫瘤治療的新藥物 腫瘤細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化藥（如維A酸） 新生血管生成抑制藥（Avastin，04-02-26） 抗腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移藥 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)藥（如干擾素、Gleevec） 腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)藥 納米藥物（抗體包衣、高分子包裹、磁性）惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療方法 手術(shù) 放療 化療（藥物治療） (中醫(yī)治療)里程碑 - 1940s 鹽酸氮芥治療淋巴瘤 1950s 環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 順鉑、阿霉素 1990s 紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 2000s 靶向治療 - 人類用藥治療惡性腫瘤已有數(shù)千年歷史，先后

4、篩選了5060萬(wàn)種藥物，現(xiàn)在臨床有用的藥物有50余種，是手術(shù)治療與放射療法的合理補(bǔ)充惡性腫瘤化療史化療適應(yīng)證 造血系統(tǒng)惡性腫瘤：白血病、多發(fā)性骨髓瘤、 惡性淋巴瘤 某些化療效果好的實(shí)體瘤：皮膚癌、絨癌、惡性葡萄胎、睪丸癌、小細(xì)胞肺癌 實(shí)體瘤術(shù)后或放療后的鞏固治療，或有復(fù)發(fā)和播散者 實(shí)體瘤已有廣泛轉(zhuǎn)移，不適于手術(shù)或放療者第一節(jié) 抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)按對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用特點(diǎn)：細(xì)胞毒類非細(xì)胞毒類二 抗惡性腫瘤藥的藥理作用和耐藥機(jī)制（一）細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物作用機(jī)制增殖期細(xì)胞數(shù)增長(zhǎng)比率=（GF） 總細(xì)胞數(shù)GF大：對(duì)化療藥物敏感GF?。簩?duì)化療藥物不敏感 2.非增殖細(xì)胞群 對(duì)藥物不太敏感，是復(fù)發(fā)根源（G0

5、期）細(xì)胞增殖類群1.增殖細(xì)胞群：按指數(shù)分裂繁殖細(xì)胞增殖周期分為四期腫瘤細(xì)胞的增殖動(dòng)力學(xué)SDNA合成期G2分裂前期M分裂期無(wú)增殖力細(xì)胞G0靜止期G1合成前期根據(jù)細(xì)胞增殖周期的藥物分類1. 周期非特異性藥物(CCNSA)：殺增殖周期各期細(xì)胞及G0期細(xì)胞 ，如： 多數(shù)烷化劑、多數(shù)抗癌抗生素、氮芥、絲裂霉素等2. 周期特異藥物（CCSA）： 對(duì)增殖周期某期有較強(qiáng)作用，對(duì)G0期細(xì)胞不敏感，如：抗代謝藥：S期長(zhǎng)春堿類：M期干擾核酸生物合成影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成 干擾蛋白質(zhì)合成與功能調(diào)節(jié)激素平衡抗腫瘤藥作用的生化機(jī)制（二）非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥的作用機(jī)制（三）耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制（一）DN

6、A修復(fù)能力的增強(qiáng)與耐藥的關(guān)系（一）DNA修復(fù)能力的增強(qiáng)與耐藥的關(guān)系 DNA是傳統(tǒng)的化療藥品烷化劑和鉑類化合物的作用靶點(diǎn)，這些藥物的細(xì)胞毒性與DNA損傷有關(guān)。 DNA損傷的一個(gè)修復(fù)機(jī)制是切除修復(fù)，切除修復(fù)需核酸內(nèi)切酶、DNA聚合酶、DNA連接酶等的參與。DNA的切除修復(fù) 當(dāng)DNA損傷修復(fù)時(shí)，這些酶的合成增加。用同樣劑量的順鉑處理耐藥細(xì)胞株2780cp的敏感細(xì)胞株A2780，耐藥細(xì)胞中DNA修復(fù)合成的增加是敏感細(xì)胞的3倍，順鉑處理后4小時(shí)，兩種細(xì)胞修復(fù)合成都達(dá)到最高水平，而耐藥細(xì)胞持續(xù)升高直到48小時(shí)。 另外，把人的切除修復(fù)基因ERcc-1導(dǎo)入切除修復(fù)缺陷的CHO細(xì)胞，可以使這種細(xì)胞恢復(fù)切除修復(fù)的

7、能力，并可增加其對(duì)順鉑的耐藥程度。（二）P-糖蛋白與多藥耐藥目前研究最多的是多藥耐藥，與多藥耐藥有關(guān)的分子是P-糖蛋白。1976年，Juliano等首先在耐藥有中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)一種分子量約為1.7105的膜糖蛋白，在敏感細(xì)胞中卻不存在。以后，研究者陸續(xù)在不同來(lái)源的多藥耐藥細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)這種糖蛋白，其分子量在1.31051.8105之間，主要集中在1.51051.8105之間。P-糖蛋白結(jié)構(gòu) P糖蛋白是一種能量依賴性藥物排出泵，也就是說(shuō)它可以與一些抗腫瘤藥物結(jié)合，也有ATP結(jié)合位點(diǎn)。P-糖蛋白一旦與抗腫瘤藥物結(jié)合，通過(guò)ATP提供能量，就可將藥物從細(xì)胞內(nèi)泵出細(xì)胞外，使藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度不

8、斷下降，并使其細(xì)胞毒作用減弱直至散失，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。 P-糖蛋白由mdr基因編碼，耐藥細(xì)胞中mdr基因擴(kuò)增，P糖蛋白表達(dá)增多，表達(dá)程度與耐藥程度成正比。自發(fā)性恢復(fù)藥物敏感性的細(xì)胞不再表達(dá)這種糖蛋白。（三）谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）與腫瘤耐藥性 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）是一種廣泛分布的二聚酶，它可以單獨(dú)或與谷胱甘肽一起參與許多環(huán)境毒素的代謝、解毒。 大量研究證明GSTs可代謝抗癌藥物。如L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳類細(xì)胞液和微粒體中的GSTs轉(zhuǎn)變?yōu)閱魏碗p谷胱甘肽合成物；Mmitozantrone在微粒體中的GSTs作用下可被GSH結(jié)合。這些抗癌藥物經(jīng)GSTs代謝后對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用減弱，也

9、就是說(shuō)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受力增加。癌旁正常組織GST-表達(dá) 胃癌組織GST-表達(dá) 另外，很多研究提示，GSTs與腫瘤耐藥性有密切關(guān)系。例如，對(duì)阿霉素產(chǎn)生耐藥性的MCF-7人乳腺癌細(xì)胞株的GSTs活性要比藥物敏感細(xì)胞株高45倍，在人類腫瘤組織中也可見到GSTs活性增高的現(xiàn)象。測(cè)定早期癌癥手術(shù)標(biāo)本腫瘤組織中的GSTs活性，發(fā)現(xiàn)其明顯高于通過(guò)活檢得到的非惡性組織中的GSTs的活性。 以上的研究結(jié)果說(shuō)明GSTs與腫瘤耐藥性之間的密切關(guān)系。GSTs和其它藥物代謝酶一樣，可被多種物質(zhì)誘導(dǎo)。當(dāng)長(zhǎng)期使用抗癌化療藥物時(shí)，癌細(xì)胞中的GSTs水平就會(huì)提高，這種誘導(dǎo)作用有利于癌細(xì)胞“解毒”化療藥物，最終導(dǎo)致耐藥性的

10、產(chǎn)生，這也是癌細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境的一種表現(xiàn)。（四）可能與腫瘤耐藥有關(guān)的其它因素拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶是DNA復(fù)制時(shí)必需的酶，它在染色體解旋時(shí)催化DNA斷裂和重新連接，拓?fù)洚悩?gòu)酶是許多DNA插入和非插入藥物作用的靶點(diǎn)，拓?fù)洚悩?gòu)酶在數(shù)量和功能上的改變可能是產(chǎn)生細(xì)胞耐藥的機(jī)制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在幾種缺乏P-糖蛋白表達(dá)的耐藥細(xì)胞中，拓?fù)洚悩?gòu)酶活性降低。另外，在P-糖蛋白大量表達(dá)、對(duì)阿霉素耐藥的L1210細(xì)胞中，拓?fù)洚悩?gòu)酶介導(dǎo)的DNA斷裂減少。型拓?fù)洚悩?gòu)酶蛋白激酶C（PKC）多藥耐藥細(xì)胞內(nèi)PKC含量及活性均高于相應(yīng)的敏感細(xì)胞。在體外，敏感細(xì)胞經(jīng)PKC激活劑誘導(dǎo)或轉(zhuǎn)染編碼PKC的cDNA后可變?yōu)橄鄳?yīng)的MDR細(xì)胞，提示PK

11、C在MDR的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。其作用機(jī)制可能與PKC調(diào)節(jié)mdrl基因表達(dá)和P170磷酸化有關(guān)。蛋白激酶C激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑 多藥耐藥性 多藥耐藥性（MDR）是指對(duì)一種藥物具有耐藥性的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)不同，作用靶點(diǎn)不同的抗腫瘤藥物也具有耐藥性。多藥耐藥性是導(dǎo)致抗感染藥物治療和腫瘤化療失敗的重要原因之一，2010年出現(xiàn)的“超級(jí)細(xì)菌”也是多藥耐藥性的一種。 MDR的產(chǎn)生機(jī)制 （1）多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）MRP也是一種跨膜糖蛋白，已知MRP1增高是引起MDR的主要原因之一，在原核生物和真核生物一系列的分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用。它也是一種ATP依賴泵，能將帶負(fù)電荷的藥物分子逆濃度泵出到

12、細(xì)胞外，減少細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，導(dǎo)致腫瘤耐藥的發(fā)生。 除之前四種耐藥性產(chǎn)生機(jī)制外，還有以下幾種機(jī)制。 還可通過(guò)改變細(xì)胞漿及細(xì)胞器的pH值，使藥物到達(dá)作用部位的靶位點(diǎn)時(shí)濃度減少，產(chǎn)生腫瘤耐藥，并直接參與腫瘤的轉(zhuǎn)移。MRP的表達(dá)與細(xì)胞周期中S期的變化相關(guān)。 國(guó)外研究人員認(rèn)為，在獲得性MDR產(chǎn)生機(jī)制中，MRP的過(guò)度表達(dá)發(fā)生較早，而PgP表達(dá)在后。Filipits等檢測(cè)了30例大腸癌石蠟組織切片中的MRP表達(dá)，證明MRP強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤分期、分化程度及預(yù)后無(wú)關(guān)。 國(guó)內(nèi)研究人員也檢測(cè)了52例人直腸癌組織中的MRP及LRP表達(dá)。研究表明，MRP或LRP表達(dá)陽(yáng)性率與腫瘤分期、分化程度無(wú)顯著相關(guān)，MRP表達(dá)陽(yáng)性者

13、術(shù)后生存期明顯低于陰性者。MRP可能是判斷人直腸癌預(yù)后的指標(biāo)之一，對(duì)直腸癌患者綜合治療的實(shí)施具有指導(dǎo)意義。 （2）肺耐藥蛋白（LRP）LRP引起MDR的機(jī)制為：LRP阻止以胞核為效應(yīng)點(diǎn)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿中；將進(jìn)入胞漿的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到運(yùn)輸囊泡中，隔絕藥物作用，并以胞吐的方式排出體外，從而產(chǎn)生耐藥。LRP并非只存在于肺部腫瘤中，它廣泛分布于正常組織，具有組織特異性，在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中均有較高的表達(dá)，尤其在具有分泌和排泄功能的上皮組織中表達(dá)較高。已有的研究表明，LRP在直腸癌組織中的表達(dá)與預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)。第二節(jié)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）干擾核酸代謝的藥物：主要作用

14、于S期抗葉酸類：甲氨喋呤，阿糖胞苷；抗嘌呤類：6-MP；抗嘧啶類：5-FU；核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲；1.二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）藥理作用：又名氨甲蝶呤, 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸。亦可抑制RNA和蛋白質(zhì)的合成，延緩G1-S期，將細(xì)胞阻滯于G1期，因而作用有自限性。不易通過(guò)血腦屏障。血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性。臨床應(yīng)用：兒童急性白血病絨癌、惡性葡萄胎骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌頭頸部腫瘤其他：鞘內(nèi)注射不良反應(yīng)：骨髓抑制消化道癥狀肝、腎功能損害生殖功能減退（少數(shù)）色素沉著、脫發(fā)

15、、皮疹及剝脫性皮炎（偶見）局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見）預(yù)防：甲酰四氫葉酸藥理作用：本身無(wú)抗腫瘤活性，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為 5F-dUMP，抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止dUMP甲基化生成dTMP ，從而影響DNA合成，造成細(xì)胞死亡；5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入RNA中，干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制用。2.胸苷酸合成酶抑制劑5-氟尿嘧啶（5-FU）臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：主要用于治療實(shí)體瘤，特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性腹瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈

16、內(nèi)膜炎。偶見肝、腎功能損害?！笆肿憔C合征”腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤藥。體內(nèi)在HGPRT作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙DNA合成。兒童急淋白血病緩解期的維持治療。大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能障礙。偶見高尿酸血癥。3.嘌呤核苷酸互變抑制劑巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP） 二、影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物1.烷化劑具有活潑的烷化基團(tuán)與DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復(fù)制時(shí)，使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能

17、的損害1.本無(wú)烷化活性，在體內(nèi)經(jīng)P450代謝成有活性的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤3.不良反應(yīng)：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次給藥、利尿藥、應(yīng)用美司鈉）環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）2.破壞DNA的鉑類配合物順鉑（DDP）：高效廣譜的抗腫瘤藥，抗腫瘤作用強(qiáng)，對(duì)男性睪丸腫瘤、卵巢癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、間皮瘤、子宮內(nèi)膜癌等都有效。血漿半衰期長(zhǎng)，不良反應(yīng)主要是腎毒性和消化道反應(yīng)，惡心嘔吐等，大劑量有耳毒性。臨床常與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，有協(xié)同作用。 卡鉑：作用機(jī)制與順鉑相同，不良反應(yīng)小，可以替代順鉑用于某

18、些癌癥的治療，但與順鉑交叉耐藥。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制。這是其主要的劑量限制性毒性。其他不良反應(yīng)包括腎毒性、胃腸道反應(yīng)、聽力下降、神經(jīng)毒性等，均遠(yuǎn)低于順鉑。近幾年來(lái)對(duì)含卡鉑的化療方案臨床研究日益增多，在治療晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的應(yīng)用值得注意。3.破壞DNA的抗生素類三、干擾轉(zhuǎn)錄和阻止RNA合成的藥物阿霉素（ADM）：干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制RNA的合成也抑制DNA的合成，對(duì)細(xì)胞周期各階段均有作用?？沽鲎V廣，對(duì)乏氧細(xì)胞也有效。靜脈注射后血漿濃度迅速下降，呈三室模型，t1/2分別為8-25分鐘，1.5-10小時(shí)，24-48小時(shí)。大部分由膽汁排出，少量由尿中排出，其中絕大部分以原形及阿霉素醇排出。廣

19、譜抗腫瘤抗生素，對(duì)急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多種其他實(shí)體腫瘤均有效。不良反應(yīng)骨髓抑制、脫發(fā)、消化道反應(yīng)均較常見，可引起心臟毒性，重者可出現(xiàn)心肌炎而發(fā)生心力衰竭。與所用總劑量相關(guān)，與原先存在的心臟疾病無(wú)關(guān)，輔酶Q10、維生素C、E等可降低心臟毒性。1.微管蛋白活性抑制劑： 長(zhǎng)春新堿類（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）干擾核糖體功能：三尖杉酯堿類。抗腫瘤抗生素：博來(lái)霉素類、阿霉素四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物長(zhǎng)春堿 (VLB)、長(zhǎng)春新堿(VCR)藥理作用長(zhǎng) 春 花機(jī)制：影響微管裝配和紡錘絲形成有絲分裂停止 細(xì)胞周期特異性藥物：M期治療播散性非精原細(xì)胞睪丸癌 VLB與順鉑和博來(lái)霉素聯(lián)合應(yīng)用，首選急性淋巴細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌 VCR與潑尼松合用對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病緩解率達(dá)90%。臨床應(yīng)用兩者區(qū)別VLB的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。VCR的主要毒性：神經(jīng)毒性。不引起嚴(yán)重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的藥物聯(lián)合應(yīng)用。VCR神經(jīng)毒性比VLB嚴(yán)重，為限制劑量的主要因素。被剝皮的紅豆杉在流淚南方周末 觀察版2001-10-18轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌；過(guò)敏反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變。紫杉醇 (paclitaxel)化療的兩大障礙 毒性反應(yīng) 耐藥性