抗菌藥物的PD-PK課件

1、抗菌藥物的PK/PD及其臨床意義抗菌藥物的PD PK主要內(nèi)容PK/PD及相關(guān)概念以PK/PD理論優(yōu)化抗菌藥物的應(yīng)用PK/PD與重癥感染抗菌藥物的PD PK重視PK/PD理論應(yīng)用的背景全球耐藥菌不斷增加抗生素使用不合理減少和預(yù)防耐藥菌合理應(yīng)用抗生素優(yōu)化抗生素治療策略以PK/PD理論指導抗生素的應(yīng)用后抗生素時代到來抗菌藥物的PD PKPK/PD及相關(guān)概念 機體對藥物的作用屬于藥代動力學 （PK），包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、 代謝與排泄的動態(tài)變化過程PKPD 藥物對機體(包括病原體)的作用屬于 藥效動力學(PD),包括藥物在機體產(chǎn)生 療效的治療作用和不良反應(yīng)PK/PD 研究是把PK 與PD 結(jié)合起來

2、研究藥物劑量相對應(yīng)的時間-濃度-效應(yīng)關(guān)系，可以反映藥物-人體-病原體之間的關(guān)系抗菌藥物的PD PKPK 藥代動力學PD藥效學吸收分布排泄抗菌效果及抗菌時間藥理、毒理學作用感染部位有效濃度和持續(xù)時間組織和體液中有效濃度和持續(xù)時間血漿有效濃度和持續(xù)時間抗生素劑量PK與PD間的聯(lián)系抗菌藥物的PD PKPK的主要參數(shù)峰濃度(Cmax)： 藥物吸收過程中的最大血藥濃度血藥濃度-時間曲線下面積(AUC） 反映藥物進入血循環(huán)的總量，代表藥物的生 物利用度 表觀分布容積(Vd) 是指當藥物在體內(nèi)達動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度之比值,與藥物的脂溶性和蛋白結(jié)合率密切相關(guān)藥物的消除半衰期 (T1/2)清除率(CL

3、)抗菌藥物的PD PKPD的主要參數(shù)最低抑菌濃度（MIC）：是指抑制細菌生長所需要抗菌藥物的最低濃度TMIC 表示在給藥后，血藥濃度大于MIC的持續(xù)時間%TMIC 表示血藥濃度大于MIC維持時間（h）占2次給藥間隔時間的百分比防耐藥突變濃度（MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍抗菌藥物的PD PKPD的主要參數(shù)抗菌素后效應(yīng)(PAE) ： 指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物清除后，細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)PAE在設(shè)計合理給藥方案時具有重要參考價值 適當延長給藥間隔時間改持續(xù)靜脈給藥為大劑量沖擊療法 抗菌藥物的PD PK9藥

4、代動力學(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期 )Vd(表觀分布容積)CL(清除率)藥效學(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)MPC(防耐藥突變濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))PK/PDCmax/MIC AUC24h/MIC %TMIC抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學與藥效動力學參數(shù)合二為一抗菌藥物的PD PK抗菌藥物的PK/PD分類時間依賴性抗菌素當血藥濃度致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為TMIC TMIC大于給藥間隔時間的50

5、%，臨床療效較好抗菌藥物的PD PK濃度依賴性抗菌素 其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)主要為 Cmax/MIC AUC/MIC(AUIC)等 抗菌藥物的PD PK時間依賴性且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)的抗菌素這類藥物呈時間依賴性，但PAE較長主要評價指標是AUCMIC抗菌藥物的PD PK多數(shù)-內(nèi)酰胺類多數(shù)大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素等主要參數(shù)AUC/MIC(AUIC) Cmax/MIC 主要參數(shù)TMIC主要參數(shù)AUC/MIC 阿奇霉素萬古霉素 氟康唑等氨基糖苷類氟喹諾酮類甲硝唑等時間依賴且PAE較長 抗菌作用與和細菌接觸時間密切相關(guān)對致病

6、菌的殺菌作用取決于峰濃度 與時間有關(guān)，且PAE較長時間依賴性濃度依賴性抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥物的PD PK抗菌藥物的PD PK以PK/PD理論優(yōu)化抗菌藥物的應(yīng)用抗菌藥物三角理論抗菌藥物的PD PKPKPD是將藥動學和體外藥效學的參數(shù)綜合，反映致病原-人體-藥物三者之間相互關(guān)系根據(jù)抗菌藥物的PKPD制定抗菌藥物的臨床用藥方案，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用，促進抗菌藥物的合理使用提高治療效果減少細菌耐藥防止毒副作用抗菌藥物的PD PK時間依賴性抗菌素的應(yīng)用這類藥物療效的評價參數(shù)為TMIC(或%TMIC）要清除病原菌，治療藥物濃度必須維持在MIC以上，維持的時間即濃度在MIC以上的時間甚為關(guān)鍵在一般情況

7、下，在臨床當4060時間體內(nèi)血藥濃度超過了MIC時，藥物的療效達到最佳，但不同的藥物各有差異抗菌藥物的PD PK總藥量不變通過增加給藥次數(shù)可增加TAM（%TMIC)可獲得更高的細菌學療效抗菌藥物的PD PK抗菌藥物的PD PK-內(nèi)酰胺類抗菌藥物此類藥物包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯 類和單環(huán)類等-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的TMIC至少應(yīng)為給藥間歇時間的4050才能達到最佳的殺菌效果因此，此類抗菌藥物通常需要通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時間來增加TMIC，以達到更佳的治療效果但是還需考慮藥物的半衰期，如頭孢曲松（半衰期長），每1224 h給藥1次就能夠持續(xù)維持有效的血漿藥物濃度抗菌藥物的PD PK-內(nèi)

8、酰胺類抗菌藥物碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等 對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又存在PAE，因此臨床應(yīng)用該類藥物時理論上可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案但很多研究結(jié)果表明，通過增加給藥次數(shù)或延長滴注時間可以得到更好的治療效果有研究表明，持續(xù)24小時靜滴某些-內(nèi)酰胺類抗菌藥物可取得更好的治療效果，但藥物的理化穩(wěn)定性問題限制了其臨床上的應(yīng)用抗菌藥物的PD PK抗菌藥物的PD PK-內(nèi)酰胺類抗菌藥物增加給藥次數(shù)比增加每次用藥劑量的治療效果更好頭孢哌酮/舒巴坦使用劑量基于舒普深藥代動力學參數(shù)計算抗菌藥物的PD PK大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物此類藥物從分類上基本屬于時間依

9、賴性抗菌藥物藥物在組織和細胞內(nèi)濃度常較同期血藥濃度高傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如紅霉素）療效評價參數(shù)為TMICTMIC為4050時可以獲得理想的療效需要每日分次給藥抗菌藥物的PD PK新大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素)能夠迅速地廣泛分布到組織中，血清濃度較低組織半衰期較長，并且有較長的PAEPK/PD參數(shù)為AUC/MIC可每日給藥一次抗菌藥物的PD PK濃度依賴性抗菌素的應(yīng)用包括氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑和兩性霉素B等其對致病菌的殺菌活性取決于峰濃度可以通過提高Cmax來提高療效，但不能超過最低毒性劑量其體內(nèi)細菌清除率和臨床有效率與AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相關(guān)多數(shù)藥物具有較長的PA

10、E該類藥物的PK/PD特征決定了較大劑量較少的給藥次數(shù)是最佳的給藥方法抗菌藥物的PD PK氟喹諾酮類抗菌藥物Cmax/MIC和AUC/MIC為預(yù)測其療效的重要參數(shù)當Cmax/MIC8或者AUC/MIC100時，該類藥物細菌學療效較好多數(shù)喹諾酮類抗菌藥物有較長的PAE和較高的組織濃度多數(shù)給藥方案為日劑量分1-2次給藥抗菌藥物的PD PK此類藥物在在一定范圍的血藥濃度時，容易出現(xiàn)選擇性耐藥突變株目前國內(nèi)左氧氟沙星采用400mg/日的劑量對肺炎鏈球菌及G-桿菌均不能獲得理想的AUC/MIC和Cmax/MIC，且易導致耐藥突變菌株的選擇性增殖和流行IDSA(2007版)CAP將左氧氟沙星劑量提升至75

11、0mg，仍作為治療CAP的一線藥物之一抗菌藥物的PD PK氨基糖苷類抗生素主要PK/PD參數(shù)為CmaxMIC在日劑量不變的情況下，單次給藥較一日多次給藥能夠得到更高的Cmax ，從而使CmaxMIC比值增大，提高臨床療效抗菌藥物的PD PK氨基糖苷類抗生素在不良反應(yīng)方面，日劑量單次給藥并不增加甚至可以減少耳腎毒性的發(fā)生率因為耳蝸毛細胞和腎小管上皮細胞攝取氨基苷類抗菌藥物的過程為飽和過程此類藥物的PAE也具有濃度依賴性高濃度不易選擇耐藥但要注意Cmax不可超過最低毒性劑量抗菌藥物的PD PK時間依賴性且具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)的抗菌素萬古霉素萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥物，在一定濃度范圍

12、內(nèi)，其抗菌療效與其給藥間隔內(nèi)濃度大于MIC的時間（TMIC）有關(guān)但其有較長的PAE和半衰期動物感染模型和臨床PK/PD研究結(jié)果顯示以AUC/MIC為參數(shù)預(yù)測萬古霉素的抗菌療效更合適目前給藥方法為：萬古霉素2.0g/d, 0.5 q6h或 1.0 q12h需要維持血藥谷濃度，避免誘導耐藥抗菌藥物的PD PKPK/PD 優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用的注意點時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物的分類是相對的，任何抗菌藥物的臨床效應(yīng)都離不開藥物作用的時間與濃度時間依賴性抗菌藥物必須在一定濃度的基礎(chǔ)上，血藥濃度應(yīng)在MIC 的4-5 倍濃度依賴性抗菌藥物與AUC有很大的相關(guān)性無論時間依賴性與濃度依賴性抗菌藥物都與PAE有密

13、切關(guān)系抗菌藥物的PD PKPK/PD 優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用的注意點MIC是反映抗菌藥物對病原菌體外抗菌活性的主要定量參數(shù)，但不能反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌活性變化的時間過程抗菌藥物敏感性折點主要是根據(jù)血藥濃度、體外實驗結(jié)果和一些其他因素計算出來，再經(jīng)過一定臨床驗證得到的我們知道測定MIC，知道計算血藥濃度，可如果感染不在血液，而在組織中，應(yīng)怎樣處理？ 如果可能，應(yīng)努力做到感染組織的治療藥物濃度監(jiān)測 抗菌藥物的PD PKPK/PD理論應(yīng)用于抗感染個體化治療難度比較大 患者間個體差異的存在不同疾病之間的差別不同器官功能狀態(tài)之間的差別 不同地域研究的結(jié)果不盡相同在個體化用藥和規(guī)范化用藥之間，有時候會出現(xiàn)矛

14、盾，這時就需要進行權(quán)衡和評估 PK/PD 優(yōu)化抗菌藥物應(yīng)用的注意點抗菌藥物的PD PKPK/PD與重癥感染重癥感染的特點血液動力學發(fā)生改變（如休克等）導致表觀分布容積（Vd）的變化肝臟和腎臟發(fā)生功能改變導致藥物清除率（CL）的變化免疫功能失調(diào)有MDR病原菌感染的傾向PK/PD在一般患者與重癥感染患者中存在差異抗菌藥物的PD PKPK/PD在膿毒癥中的變化目前我們獲得的PK/PD參數(shù)大部分來源于健康志愿者膿毒癥患者的各種病理生理狀態(tài)（例如肝腎功能不全、組織低灌注等等）可能已經(jīng)改變了藥物的PK/PD狀況最主要的PK變化是表觀分布容積（Vd)和清除率（CL）不同程度膿毒癥的PK（Vd和CL)也不盡相同膿毒癥早期重度膿毒癥膿毒癥休克抗菌藥物的PD PK抗菌藥物的PD PK膿毒癥的抗生素使用調(diào)整抗生素的最初負荷劑量最初24h首次劑量-負荷劑量(LD)： LD = VdCt（目標藥物濃度），單獨依賴于藥物的Vd，與肝、腎功能無關(guān)膿毒癥早期Vd通常增加膿毒癥早期抗生素負荷劑量應(yīng)該高于常規(guī)的標準劑量 抗菌藥物的PD PK膿毒癥