晚期肝癌肝動脈化療與靶向治療課件

1、 晚期肝癌伴門靜脈癌栓肝動脈化療與靶向治療的臨床研究L.CN.MKT.SM.07.2015.0432 背景資料D期2.6%A期 15.3B期 27.1%C期 53.9% 按照BCLC分期方法分期，大部分肝癌患者為中晚期僅有20%的患者在診斷時可行根治性手術(shù)切除。因此大部分患者需要采用非手術(shù)治療能接受根治術(shù)的少！大部分需要非手術(shù)治療* 數(shù)據(jù)來源于20082009年的中國肝癌特征和治療分析調(diào)研中國肝癌特征A期15.3%多種TACE聯(lián)合治療模式TAE+肝動脈化療（HAIC）TACE+Y90微球（TARE）TACE+射頻消融（RFA）TACE+微波消融TACE+高能超聲聚焦（HIFU）TACE+三維適

2、型放療TACE+氬氦冷凍消融TACE+放射性粒子植入TACE+放射免疫治療TACE+基因治療TACE+激光治療TACE+索拉菲尼DEB-TACE 藥物洗脫性微球中晚期HCC治療：介入治療(TACE)為首選非手術(shù)治療方法 背景資料門靜脈癌栓是晚期肝癌的主要特征有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處器官轉(zhuǎn)移 Forner A, et al. Lancet.2012;379:1245-55.BCLC分期的晚期肝癌特征PST評分為1-2分Child-Pugh A-B級腫瘤侵犯門靜脈門脈癌栓存在不同分級(一)日本肝癌研究會的分類方法1-2將PVTT分為4型：Kondo K,et al. J Gastrointest Sur

3、g. 2009 Jun;13(6):1078-83. Liver Cancer Study Group of Japan. Jpn J Surg. 1989 Jan;19(1):98-129. PVTT局限于二級分支以遠的門靜脈分支VP1VP2PVTT累及門靜脈二級分支VP3VP4PVTT侵犯門靜脈主干或?qū)?cè)一級分支PVTT累及門靜脈一級分支門脈癌栓存在不同分級(二)Shi等根據(jù)PVTT的發(fā)展程度(即侵犯的門靜脈部位)，將PVTT分為4型：I型：累及二級及二級以上門靜脈分支II型：侵犯一級門靜脈分支III型：侵犯門靜脈主干IV型：侵犯腸系膜上靜脈或下腔靜脈Shi J, et al. Ann S

4、urg Oncol.2010;17(8):2073-80.T:腫瘤；E:癌栓；P:門靜脈主干；M:腸系膜上靜脈伴門靜脈癌栓肝癌患者面臨局部、全身雙重影響癌栓阻斷或減少了入肝的門靜脈血流 門脈高壓癥：消化道出血、難治性腹水肝癌本身是一個全身性疾病癌栓可引起腫瘤細胞肝內(nèi)播散、肝外轉(zhuǎn)移湯釗猷.腫瘤.2009;29(1):1-3.程樹群，吳孟超. 肝癌門靜脈癌栓治療局部問題全身問題門靜脈癌栓分型越高，生存時間越短96以上的癌栓以主瘤為基礎(chǔ)在同側(cè)門靜脈內(nèi)生長。幾乎所有PVTT都以門靜脈壁為支架離心式向主干方向生長1累及二級及二級以上門靜脈分支2侵犯一級門靜脈分支2侵犯門靜脈主干2 1.吳孟超,等.中國現(xiàn)

5、代普通外科進展.2003;6:103-105.2. Shi J, et al. Ann Surg Oncol.2010;17(8):2073-80.隨著病情的進展，PVTT的分型越高，自然病程越短，預(yù)后越差侵犯腸系膜上靜脈或下腔靜脈2目前臨床常用的伴PVTT肝癌局部治療方法TACE手術(shù)切除臨床常用的伴PVTT肝癌局部治療方法任海濤,等.介入放射學(xué)雜志.2013;22(11):965-968.TACE可能延長伴PVTT肝癌患者生存期一項薈萃分析顯示，與保守治療相比，經(jīng)TACE治療患者6個月生存率提高，P=0.007 研究年患者例數(shù)ES(95%CI)權(quán)重%有利于TACE有利于保守治療一項薈萃分析，

6、納入8篇對照試驗，761例伴有PVTT，分析評估TACE在伴PVTT(包括主干阻塞)的HCC患者的療效Xue TC,et al. BMC Gastroenterology 2013;13:60.TACE、手術(shù)取栓等局部治療給伴PVTT肝癌患者帶來了一定的療效，但局部的控制是非常有限的但是癌栓可造成腫瘤肝內(nèi)播散、肝外轉(zhuǎn)移等全身影響。局部治療對癌栓本身部分有效，卻無法完全消除腫瘤細胞，可能導(dǎo)致腫瘤細胞脫落隨血流播散，對全身療效不佳局部治療也無法完全解決PVTT引起的腫瘤細胞播散、轉(zhuǎn)移我們應(yīng)該采用何種辦法進一步提高局部治療伴PVTT肝癌的療效？索拉非尼是BCLC C期HCC的國際標準治療消融術(shù) 0期

7、PST 0, ChildPugh A級極早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1個 HCC或3個結(jié)節(jié)2, ChildPugh C級HCC中期 (B)多結(jié)節(jié)，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB級索拉非尼Bruix J,et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2.指南推薦內(nèi)容BCLC（2010）美國國家綜合癌癥網(wǎng)(2013)日本肝臟病學(xué)會（2011）中國衛(wèi)生部（2011）推薦索拉非尼為肝功能良好的晚期HCC患者的標準治療歐洲肝臟研究學(xué)會-歐洲癌癥研究與治療組（2012）亞太肝病學(xué)會（2010）推薦索拉非尼用于無法局部治療且肝功能良好

8、的晚期HCC患者歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會-歐洲消化道腫瘤學(xué)會（2012）美國肝病學(xué)會（2010）推薦索拉非尼作為肝功能良好的晚期HCC以及中期HCC TACE術(shù)后進展患者系統(tǒng)治療的標準藥物國內(nèi)外指南/共識一致推薦索拉非尼治療HCC2010 JSH指南推薦索拉非尼用于門脈III型、 IV型(Vp3-4) 侵犯HAIC用于門脈III型、 IV型(Vp3-4)侵犯Kudo M. Dig Dis 2011;29:339364.索拉非尼ChildPugh A/BChildPugh C無有少血管早期HCC姑息治療ChildPugh B/CChildPugh A無有無有符合米蘭標準且年齡 65超出米蘭標準或年齡 6

9、5符合米蘭標準且年齡 651-34單個 3 cm 3 cm切除消融隨訪消融切除TACETACE+消融TACEHAIC切除消融移植 ChildPugh C：TACE/消融HAIC(Vp3,4)索拉非尼(Vp3,4)TACE(Vp1,2)切除(Vp1,2)移植 ChildPugh C：TACE/消融)索拉非尼(TACE抵抗)肝外轉(zhuǎn)移肝功能血管侵犯數(shù)目大小治療HCCJSH：日本肝病協(xié)會Kudo M. Dig Dis 2011;29:339364.索拉非尼ChildPugh A/BChildPugh C無有少血管早期HCC姑息治療ChildPugh B/CChildPugh A無有無有符合米蘭標準且年

10、齡 65超出米蘭標準或年齡 65符合米蘭標準且年齡 651-34單個 3 cm 3 cm切除消融隨訪消融切除TACETACE+消融TACEHAIC切除消融移植 ChildPugh C：TACE/消融移植 ChildPugh C：TACE/消融)索拉非尼(TACE抵抗)， Child-Pugh A肝外轉(zhuǎn)移肝功能血管侵犯數(shù)目大小治療HCC2014 JSH-LCSGJ更新：推薦索拉非尼用于一級分支以上(Vp1-3)門脈侵犯HAIC推薦用于一級及以上分支以上門脈侵犯(Vp1-4)索拉非尼(vp1-3)HAIC(vp1-4)TACE(vp1,2)切除(vp1,2) 索拉非尼推薦用于一級及以上分支以上門脈

11、侵犯(Vp1-3)HAIC推薦用于一級及以上分支以上門脈侵犯(Vp1-4)LCSGJ：日本肝癌研究組其他治療方式的探索TACE聯(lián)合肝動脈持續(xù)灌注化療or聯(lián)合系統(tǒng)治療（靶向、全身系統(tǒng)化療）TACE聯(lián)合局部放療TACE轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除TACE聯(lián)合門脈支架、粒子植入TACE聯(lián)合消融、靶向等綜合治療尚需多中心大樣本隨機對照的循證醫(yī)學(xué)的支持 TACE優(yōu)勢與局限性TACE治療HCC的優(yōu)勢微創(chuàng)、可重復(fù)化療藥物直接、局部濃度高、全身毒副反應(yīng)低TACE 治療的局限由于是動脈化療，對于伴有門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的晚期肝癌患者療效欠佳持續(xù)動脈化療的優(yōu)勢肝癌保留導(dǎo)管持續(xù)動脈化療的優(yōu)勢肝動脈持續(xù)灌注化療既提高腫瘤局部血

12、藥濃度，又能使腫瘤細胞處于持續(xù)的高濃度血藥環(huán)境中，符合藥代動力學(xué)，同時由于肝臟的首過效應(yīng)，到達全身的血藥濃度較低，對正常組織損傷較輕 化療藥物選擇晚期HCC系統(tǒng)化療的選擇奧沙利鉑（OXA）作為第三代鉑類，最近在肝癌的系統(tǒng)化療研究領(lǐng)域引人矚目EACH研究表明：對于中國肝癌患者，含奧沙利鉑的FOLFOX4方案同阿霉素相比，能顯著延長總生存、無進展生存期、總緩解率和疾病控制率日本 JSH指南推薦：順鉑+5FU國外一項薈萃分析顯示，GEMOX方案能帶給肝癌病人臨床獲益；國家衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）國家衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）奧沙利鉑經(jīng)肝動脈灌注化療治療肝癌I期臨床研究不

13、可手術(shù)切除或復(fù)發(fā)的肝癌患者N=23疾病進展不可耐受的毒性反應(yīng)Restaging was performed after every 2 cyclesHAI-OXA Q3W90mg/m2 110mg/m2 130mg/m2 150mg/m2 結(jié)果： 接受110mg/m2患者：3例 ；接受130mg/m2患者12例 ；接受150mg/m2患者8例。 17例可評價患者中，3例 PR；8例 SD。 級血液學(xué)毒性及胃腸道毒性少見。 結(jié)論： 奧沙利鉑150 mg/m2 Q3W可以作為經(jīng)肝動脈灌注化療的劑量進行II期臨床研究。 Rathore R, et al. American Journal of Cl

14、inical Oncology. 2010; 33: 43-46.Rathore R, Safran H, Soares G. et al: Phase I study of hepatic arterial infusion of oxaliplatin in advanced hepatocellular cancer: a brown university oncology group study. Am J Clin Oncol 33: 43-46, 2010.50例無遠處轉(zhuǎn)移的中晚期肝癌行TACE聯(lián)合肝動脈灌注OXA方案化療共入組50名患者TACE +動脈持續(xù)灌注化療動脈化療方案：O

15、XA 65-85mg/m2動脈H0-4泵入、亞葉酸鈣 200mg /m2動脈泵入 H4-6、5-FU 1g-1.5g/m2動脈H6-24泵入我們的臨床研究高嵩,朱旭,楊仁杰,郭建海.TACE聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣肝動脈泵入治療中晚期原發(fā)性肝癌.介入放射學(xué)雜志.2012年5月第21卷第5期 382-388研究結(jié)果療效分析：CR 10例、PR 21例、SD 6例、PD 13例，疾病控制率 74%；有效率 62%生存分析：中位總TTP時間： 9.3個月、中位總OS時間：21.4個月；累計1年、2年、3年生存率為76%、44%、16%KaplanMeier分析：肝功Child分級（p=0.0

16、06）、腫瘤血管侵犯（p=0.003）、總膽紅素值34.2umol/L（p=0.023）、療效(p=0.000)是影響患者OS的主要因素 臨床研究臨床研究單因素預(yù)后分析結(jié)果：表3-患者生存相關(guān)的單因素分析（KaplanMeier法, Logrank test p0.05）相關(guān)因素-變量例數(shù)(例)無進展生存時間（PFS)總生存時間（OS）mPFS (月)95%可信區(qū)間P1值mOS (月)95%可信區(qū)間P2值肝功CHILD分級0.0930.006CHILD A39 11.1 7.5-14.624.9 17.7-32.1CHILD B11 3.0 0.7-5.215.8 3.4-28.2腫瘤血管侵犯

17、0.0030.003無28 11.6 3.5-19.626.6 21.0-32.2有22 6.0 1.3-10.813.0 2.7-23.3總膽紅素值0.0530.02334.2umol/L42 9.6 6.6-12.624.9 17.7-32.134.2umol/L8 3.0 1.0-5.015.8 9.7-22.0AFP值(ng/ml)0.2650.304AFP40031 10.8 6.7-14.824.9 15.4-34.4AFP40019 8.7 6.0-11.418.2 10.2-26.1研究不良反應(yīng)不良反應(yīng)主要為：ALT升高（11.7%）、惡心（9.5%）、AST升高（8.2%）、

18、疼痛（7.4%）、血小板降低（6.6%）、總膽紅素升高（5.2%）、嘔吐（4.7%）僅有2例發(fā)生III度神經(jīng)毒性未觀察到留置導(dǎo)管相關(guān)嚴重并發(fā)癥 臨床研究研究結(jié)論：療效肯定，安全性好，明顯提高了晚期HCC患者的RR、DCR、PFS和mOS 經(jīng)濟效益比高臨床應(yīng)用方便、縮短術(shù)中介入治療時間 臨床研究病人總數(shù)（2011-2015年）：61BCLC B: 26 其中15人行folfox治療BCLC C :35 其中22人行folfox治療我們的臨床研究-TACE聯(lián)合索拉菲尼 單中心數(shù)據(jù)：中位OS中位服用索拉菲尼后OSBCLC B 2646.742BCLC C 3519.311.5P值0.0030.018

19、TACE聯(lián)合索拉菲尼單中心數(shù)據(jù)：中位OS中位服用索拉菲尼后OSFolfox 2231.116.4非Folfox 1310.68.3P值0.0460.326BCLC C 組中位OS中位服用索拉菲尼后OSFolfox 1557.542非Folfox 1146.722.5P值0.1910.552BCLC B組TACE聯(lián)合索拉菲尼單中心數(shù)據(jù)：BCLC C期是否用folfox持續(xù)肝動脈化療的生存（OS）區(qū)別病例分享 病例1苑某某，男，60歲 診斷：原發(fā)性肝癌，乙肝病史：“腹脹、發(fā)現(xiàn)肝占位1月余”就診，AFP 224ng/ml，共行六周期TACE聯(lián)合含奧沙利鉑方案的肝動脈持續(xù)灌注化療，兩周期后肝內(nèi)病灶明顯

20、縮小、門靜脈主干癌栓消失，評效PR第1次介入術(shù)前腹部CT第1次介入治療第1次介入治療后6周復(fù)查腹部CT第2介入治療女性 57歲 肝左葉巨大占位，最大徑15.8cm病理：肝細胞肝癌2008年2次TACE術(shù)后腫瘤明顯縮小，行肝左葉切除術(shù)，術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)，多發(fā)小結(jié)節(jié)，共行4次TACE聯(lián)合含OXA方案的肝動脈持續(xù)化療介入治療后肝內(nèi)無活性病變，至今無進展生存期8年余病例22016-02-26 小結(jié)精細介入：超選擇、徹底栓塞、保護正常肝功能肝動脈持續(xù)灌注化療是必要補充乙肝病人的抗病毒、保肝治療多學(xué)科的綜合治療：靶向、消融、手術(shù)、粒子植入、門脈支架等Guang Cao, Jian Li, Lin Shen,

21、Xu Zhu#. Transcatheter arterial chemoembolization for gastrointestinal stromal tumors with liver metastases. World J Gastroenterol. 2012; 18(42):6134-6140（IF 2.471 ）Guang Cao, Xu Zhu#, Jian Li, Lin Shen,etc A comparative study between Embosphere and conventional transcatheter arterial chemoembolizat

22、ion for treatment of unresectable liver metastasis from GIST Chin J Cancer Res 2014;26(1):124-131高嵩, 朱旭, 楊仁杰#, 郭建海. TACE聯(lián)合奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣肝動脈化療治療中晚期原發(fā)性肝癌. 介入放射學(xué)雜志. 2012;21(5):377-383Song Gao, Peng-Jun Zhang*, Jian-Hai Guo, Hui Chen, Hai-Feng Xu, Peng Liu, Ren-Jie Yang, Xu Zhu# Chemoembolization alone vs combined chemoembolization and hepatic arterial infusion chemotherapy in inoperable hepatocellular carcinoma patients. World J Gastroenterol 2015 September