淺談癲癇疾病的一些常識性知識

1、抗癲癇藥物(yow)研究進展 兒科(r k) 杜淑娟共三十二頁癲癇(dinxin)定義癲癇是大腦神經(jīng)元群過度放電所致的神經(jīng)系統(tǒng)慢性功能性疾病。它不是一個獨立的疾病實體，而是由多種疾病、病因引起的綜合征。癲癇的發(fā)作有兩個基本(jbn)條件，即由各種病因、誘因引起的傾向驚厥發(fā)作的腦電活動的變化，以及患者驚厥閾值的減低。共三十二頁癲癇發(fā)病(f bng)機制離子通道功能(gngnng)和結(jié)構(gòu)異常病因基因神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)遞質(zhì)功能異常神經(jīng)元異常放電癲癇發(fā)作共三十二頁癲癇發(fā)病(f bng)機制一、離子通道“離子通道病”1、電壓依賴的鈉離子通道產(chǎn)生動作電位的基本離子通道2、電壓依賴的鉀離子通道由KCNQ1

2、、KCNQ2、KCNQ3組成的M通道，在決定(judng)神經(jīng)元閾下電興奮性和對突觸傳入的反應(yīng)性上起至關(guān)重要作用3、電壓依賴的鈣離子通道不僅調(diào)節(jié)興奮性細胞的鈣離子內(nèi)流 ，還參與了一系列鈣離子依賴的生理過程（包括肌肉收縮、激素和神經(jīng)遞質(zhì)釋放及基因表達4、配體門控氨基丁酸的受體調(diào)節(jié)突觸抑制共三十二頁癲癇發(fā)病(f bng)機制二、神經(jīng)遞質(zhì)受體等信號傳導相關(guān)蛋白(dnbi)1、神經(jīng)元肌醇三磷酸受體2、尼克酰胺能乙酰膽堿受體3、胱氨酸蛋白酶抑制劑B4、神經(jīng)膠質(zhì)瘤失活基因15、快速激肽（神經(jīng)激肽）6、腫瘤壞死因子受體2共三十二頁癲癇(dinxin)分類ILAE，2001一 自限性發(fā)作類型（一)全面性發(fā)作1

3、強直一陣攣發(fā)作(包括開始為陣攣或肌陣攣的變異型)2陣攣性發(fā)作 （1）無強直成分（2）有強直成分3典型失神發(fā)作4非典型失神發(fā)作5肌陣攣失神性發(fā)作6強直性發(fā)作7痙攣(jn lun)（spasms）8肌陣攣9眼瞼肌陣攣 （1）不伴有失神（2）伴有失神10肌陣攣失張力發(fā)作11 負性肌陣攣12 失張力發(fā)作13 全面性癲癇綜合征中的反射性發(fā)作共三十二頁癲癇(dinxin)分類ILAE，2001(二)局灶性發(fā)作1 局灶性感覺性發(fā)作具有原始感覺癥狀（如枕葉和頂葉癲癇）具有經(jīng)驗性感覺癥狀(如顳頂枕交界處癲癇)2 局灶性運動性發(fā)作表現(xiàn)(bioxin)為單純陣攣性運動發(fā)作表現(xiàn)為不對稱強直性運動發(fā)作(例如附加運動區(qū)發(fā)

4、作)表現(xiàn)為典型(顳葉)自動癥(如顳葉內(nèi)側(cè)發(fā)作)表現(xiàn)為多動性自動癥表現(xiàn)為局灶性負性肌陣攣表現(xiàn)為抑制性運動發(fā)作3癡笑發(fā)作4 半側(cè)陣攣發(fā)作5繼發(fā)為全面發(fā)作6 局灶性癲癇綜合征中的反射性發(fā)作共三十二頁癲癇(dinxin)分類ILAE，2001二持續(xù)性發(fā)作(fzu)類型(一)全面性癲癇持續(xù)狀態(tài)1全面性強直 陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)2陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)3 失神性癲癇持續(xù)狀態(tài)4 強直性癲癇持續(xù)狀態(tài)5 肌陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)(二)局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)1Kojevnikow部分性持續(xù)性癲癇2 持續(xù)性先兆3 邊緣性癲癇持續(xù)狀態(tài)(精神運動性癲癇持續(xù)狀態(tài))4 半側(cè)抽搐伴偏癱持續(xù)狀態(tài)(摘自Epilepsia2001 42：769

5、-803)共三十二頁藥物治療的基本原則1確診后盡早治療。一般癲癇發(fā)作2次即應(yīng)開始用藥。2合理選擇抗癲癇藥。應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作類型或癲癇綜合征選用藥物。3盡量單藥治療，只有單藥治療確實無效時，再考慮合理的聯(lián)合治療。4必要(byo)的治療藥物監(jiān)測(TDM)，根據(jù)藥代動力學參數(shù)和臨床效應(yīng)調(diào)整劑量。5簡化服藥方法。根據(jù)藥物半衰期給藥， 分配好服藥間隔。6規(guī)律服藥。合理換藥或停藥，避免自行調(diào)藥、停藥以及濫用藥物。共三十二頁藥物治療的基本(jbn)原則7定期隨診。注意不良反應(yīng)，給予必要的心理支持。8新型抗癲癇藥物的合理應(yīng)用。9停藥后復(fù)發(fā)， 可恢復(fù)原方案重新治療， 多數(shù)仍然有效。1 0強調(diào)治療的目標是使患兒擁有

6、最佳生活質(zhì)量1 1始終突出治療的個體化原則。 抗癲癇治療的主要目標是終止(zhngzh)發(fā)作， 同時應(yīng)避免或最大限度地減輕不良反應(yīng)， 盡可能使患者獲得理想的遠期預(yù)后和最佳的生活質(zhì)量。 共三十二頁抗癲癇藥物(yow)治療的發(fā)展1、1912年至20世紀70年代 多種一線抗癲癇藥陸續(xù)上市，臨床廣泛使用。 苯巴比妥最早，以后逐漸出現(xiàn)苯妥英鈉、撲米酮、乙琥胺、卡馬西平、丙戊酸鈉、氯硝西泮等藥物。此階段主要經(jīng)驗性用藥，多藥聯(lián)用常見，療效不高，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。2、20世紀70年代中期至80年代末期 開展抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測和研究(ynji)各種抗癲癇藥在不同年齡體內(nèi)藥代。 實現(xiàn)藥物劑量個體化，強調(diào)單藥

7、治療3、20世紀90年代以后 開發(fā)上市抗癇新藥 藥代動力學過程比較簡單，與傳統(tǒng)抗癲癇藥的相互作用較少，更適合于聯(lián)合用藥，但價格昂貴。共三十二頁作用機制PHTCBZBNDPBESMVPALGTTPMVGBGBPTGPZNSFBM抑制電壓依賴性鈉通道+抑制電壓依賴性T型鈣通道+?+增強GABA介導的氯內(nèi)流 +通過非NMDA受體抑制鈉內(nèi)流+抑制突觸前GABA再攝取+抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶+增加腦內(nèi)GABA水平+作用機制未明+共三十二頁 發(fā)作類型 藥物（依藥效順序排列）簡單部分性苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲癇酮復(fù)雜部分性卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲癇酮部分性發(fā)展為全身性卡馬西平、丙戊酸、苯妥

8、英鈉、氯硝基安定、苯巴比妥失神發(fā)作乙琥胺、丙戊酸、氯硝基安定強直陣攣發(fā)作苯巴比妥、卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、撲癇酮肌陣攣發(fā)作丙戊酸、氯硝基安定、乙琥胺、ACTH、撲癇酮失張力發(fā)作同上嬰兒痙攣癥ACTH、潑尼松、硝基安定、氯硝基安定、丙戊酸共三十二頁藥 名 每日劑量 半衰期 最佳血濃度 主要副作用及中毒 （mg/kg） （hr） （mg/L）苯巴比妥 35 50160 1040 多動，興奮，皮疹（少數(shù)嚴 重苯妥英鈉 36 760 1020 齒齦腫脹，面容粗，過量可 小腦受累征并可使驚厥發(fā)作加重卡馬西平 1030 820 412 嗜睡,步態(tài)不穩(wěn),白細胞下降,肝 功能受累,皮疹丙戊酸鈉 1540

9、1120 50100 嗜睡，食欲增加；聯(lián)合用藥 時 2歲小兒應(yīng)注意特異性肝中毒撲癇酮 1025 615 615 同苯巴比妥氯硝基安定 0.020.2 2060 0.020.09 嗜睡，過快加量可使肌 無力,呼吸道分泌物加多，皮疹A(yù)CTH 20IU/d,24周后改為潑尼松 腦實質(zhì)可逆性萎縮（CT）共三十二頁抗癲癇藥物血濃度(nngd)監(jiān)測指征1、服任何劑量的苯妥英鈉2、抗癲癇藥已用至一般劑量或超過一般劑量仍不能控制發(fā)作3、服藥過程中出現(xiàn)特殊的神經(jīng)精神(jngshn)癥狀，難以診斷處理4、正在服用抗癲癇藥的患者出現(xiàn)肝、腎、消化道疾病或加用其他可能影響抗癲癇藥物代謝與消除的藥物5、聯(lián)合應(yīng)用兩種或多種

10、抗癲癇藥物6、從事科學研究需要共三十二頁首次(shu c)發(fā)作開始用藥指征1、發(fā)病年齡小，嬰兒期起病，尤其伴神經(jīng)系統(tǒng)殘疾如腦癱、精神運動發(fā)育遲滯2、患各種先天遺傳代謝病或神經(jīng)系統(tǒng)退行性變?nèi)绫奖?、結(jié)節(jié)性硬化等3、首次發(fā)作成驚厥持續(xù)狀態(tài)或成簇發(fā)作者4、某些癲癇綜合征如大田元、West、LennoxGastaut、嬰兒嚴重(ynzhng)肌陣攣發(fā)作等5、在睡眠中出現(xiàn)的發(fā)作6、伴頭顱CT/MRI等神經(jīng)影像學異常尤其局灶異常7、腦電圖明顯異常如背景活動異常，頻繁出現(xiàn)癇樣放電共三十二頁聯(lián)合(linh)用藥1、嚴格選擇適應(yīng)癥，只有那些屬于真正難治性癲癇或具有混合性發(fā)作特征的患兒才需要聯(lián)合(linh)用藥

11、，對于抗癲癇藥物治療不順利者必要時應(yīng)重新考慮診斷問題2、在理解癲癇發(fā)病機制和抗癲癇藥物作用機制基礎(chǔ)上，盡量將不同作用機制的藥物配伍使用3、盡可能選擇不良反應(yīng)小的藥物合用，避免將有嚴重不良反應(yīng)藥物聯(lián)合應(yīng)用4、熟悉所用藥物之間的藥動學與藥效學之間的相互作用，根據(jù)血藥濃度及（或）臨床反應(yīng)情況調(diào)整劑量5、合理配伍應(yīng)以臨床效果最好、患兒經(jīng)濟負擔最輕為最終目標共三十二頁抗癲癇藥物配伍藥效學動物實驗研究(ynji)結(jié)果最好(zu ho) VPA+ESM ALL+VGA VPA+PB/PRM ALL+LTG ALL+TPM ALL+GBP ALL指CBZ、PHT、VPA、PB、PRM共三十二頁抗癲癇藥物配伍藥

12、效學動物實驗(shyn)研究結(jié)果較好 VPA+CBZ CBZ+PB/PRM PHT+VPA VPA+CLB不好(b ho) PHT+CBZ / 共三十二頁長期(chngq)服藥1、接受正規(guī)藥物治療前的病程越長、發(fā)作次數(shù)越多應(yīng)堅持較長時間足量服藥2、患兒存在(cnzi)多種發(fā)作類型，尤其失張力發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、非典型失神發(fā)作，服藥時間應(yīng)較長3、癲癇患兒伴腦癱、智力低下等神經(jīng)系統(tǒng)殘疾和（或）神經(jīng)影像學異常表現(xiàn)者，屬于癥狀性癲癇，應(yīng)堅持長時間服藥4、EEG持續(xù)異常，尤其是經(jīng)聯(lián)合應(yīng)用兩種或多種抗癲癇藥物才獲得完全控制的患兒，如EEG仍有癇樣放電，應(yīng)當延長服藥時間共三十二頁抗癲癇新藥在兒科應(yīng)用(yngy

13、ng)的進展近年來選擇新型抗癲癇藥治療的患兒漸增多。無論對成人或兒童，抗癲癇新藥的臨床應(yīng)用是癲癇治療方面的一個重大進展，近20年國外已有約10種抗癲癇新藥陸續(xù)投入臨床應(yīng)用，最初主要針對難治性癲癇的添加治療，隨著臨床經(jīng)驗的積累，有些藥物也可作為新發(fā)病例的單藥治療?？傮w上看，新型抗癲瘌藥物大多具有與傳統(tǒng)藥不同的作用機制，無或少有肝藥物酶誘導作用，聯(lián)合用藥時藥物之間相互作用少，除個別藥物外，嚴重不良反應(yīng)相對少見(sho jin)。缺點是價格較昂貴。我國目前正式上市有5種新藥。共三十二頁TPM 為廣譜抗癲癇藥，目前認為具有(jyu)四重作用機制：1選擇性的阻滯鈉離子通道，限制神經(jīng)元持續(xù)重復(fù)爆發(fā)放電；2

14、直接增加y一氨基丁酸(GABA)活性；3通過阻斷紅藻氨鹽OL一氨基羥甲基異惡唑型(AMPA)氨基酸受體，阻斷谷氨酸介導的神經(jīng)興奮作用；4阻滯T型鈣離子通道。TPM口服吸收快速且較完全，生物利用度約80 ，蛋白結(jié)合率低，目前可以用于2歲以上各種類型癲瘌發(fā)作，包括局限性發(fā)作、全面強直一陣攣發(fā)作、失張力發(fā)作、肌陣攣發(fā)作等，對于兒童West綜合征及LennoxGastaut綜合征有較好療效。近幾年國內(nèi)外均有2歲以下小兒應(yīng)用TPM的報道，國外推薦的兒童一般劑量是48 mr(kgd)，但國內(nèi)近幾年兒科臨床應(yīng)用的經(jīng)驗為36 mr(kgd)，West綜合征及LennoxGastaut綜合征患兒劑量可增加至81

15、5 me,(kg-d)， 共三十二頁2001年兒科多中心、開放性研究不良反應(yīng)發(fā)生率為27 ，以神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)癥狀和泌汗障礙為主，嚴重全身反應(yīng)(fnyng)、肝腎及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(fnyng)罕見。神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)(fnyng)主要表現(xiàn)為疲勞、嗜睡或失眠、不安、共濟失調(diào)、感覺異常、注意力不集中、思維緩慢、找詞困難等。消化系統(tǒng)癥狀以厭食和(或)體質(zhì)量下降最為突出。我國最先發(fā)現(xiàn)兒童服用TPM后約10患兒出現(xiàn)泌汗障礙共三十二頁LTG商品名為利必通(1amita1)，由英國葛蘭素史克公司研發(fā)，1991年在歐洲上市，我國于1999年上市。LTG的化學結(jié)構(gòu)不同于其他抗癲癇藥，屬于(shy)葉酸拮抗劑。

16、主要作用機制為抑制壓力敏感性鈉通道，通過延長鈉通道失活的時間而阻滯高頻率癇樣放電，此外還可通過降低鈣內(nèi)流或某些尚未明確的機制發(fā)揮廣譜抗癲癇作用。LTG口服吸收迅速且完全，生物利用度約98 。在肝藥物酶作用下進行生物轉(zhuǎn)化，其代謝產(chǎn)物無抗癇活性，無肝藥物酶誘導或抑制作用。主要通過與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，經(jīng)腎臟排泄。LTG蛋白結(jié)合率55 ，LTG單獨服用時半壽期為1530 h，與其他有肝藥物酶誘導作用的抗癲癇藥如卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉同服時，其半壽期縮短至820 h，伴LTG血藥質(zhì)量濃度降低，而與丙戊酸鈉合用時其半壽期延長23倍，可達3090 h。LTG用于成人與兒童難治性局限性發(fā)作的添加治療，

17、也可用于新發(fā)病例的單藥治療，此外，對各種形式全面性發(fā)作如LennoxGastaut綜合征、全身強直一陣攣發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、失神發(fā)作、失張力發(fā)作等亦有較好療效共三十二頁LTG常見的不良反應(yīng)有頭痛、乏力、惡心、眩暈、嗜睡等，各種癥狀的發(fā)生率約8 22 。特異性不良反應(yīng)中較為突出的是皮疹，一般發(fā)生于初次服藥4周內(nèi)，多數(shù)為散在的丘疹或斑疹(bn zhn)，少數(shù)嚴重者可發(fā)生StevensJohnson綜合征或進一步發(fā)展為中毒性表皮松解，其中部分患者伴發(fā)全面性高敏反應(yīng)。隨著兒科使用LTG病例的增多，近年來發(fā)現(xiàn)兒童皮疹發(fā)生率顯著高于成人 。共三十二頁OXC由瑞士諾華公司開發(fā)，2000年1月獲美國藥品與食品管

18、理局(FDA)批準，在我國2003年上市。其化學結(jié)構(gòu)在第10，11位置上與卡馬西平不同，也稱為10，11-二氫一10-氧代卡馬西平，是卡馬西平的酮基類似物。OXC屬于具有單一作用機制的抗癲癇藥，通過(tnggu)抑制壓力敏感性鈉離子通道限制神經(jīng)元的高頻率重復(fù)點燃?？诜﨩XC后幾乎完全吸收，在胞漿芳香基酮降解酶作用下去掉一個酮基，很快轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N具有抗癲癇作用的代謝產(chǎn)物羥基衍生物(MHD)，人類代謝特點是快速轉(zhuǎn)變?yōu)镸HD，主要以這種代謝產(chǎn)物形式發(fā)揮其藥理作用和藥動學特性。OXC 96經(jīng)腎臟排泄，血漿蛋白結(jié)合率40 ，消除半壽期825 h。OXC與卡馬西平的顯著區(qū)別之處在于無肝藥物酶誘導作用，因此連

19、續(xù)服藥后半壽期及血藥質(zhì)量濃度不發(fā)生變化，聯(lián)合用藥時極少與其他抗癲癇藥發(fā)生相互作用。共三十二頁OXC可用于5歲以上兒童局限性發(fā)作、伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作及原發(fā)性全面性強直一陣攣發(fā)作，對難治性癲癇有肯定療效，目前主要作為添加治療。近幾年國外已有5歲以下dxJL應(yīng)用OXC的報道，最小年齡為6個月，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。國外研究無論采用雙盲對照還是開放性多中心臨床觀察，OXC治療局限性發(fā)作的療效與卡馬西平和苯妥英鈉相似，但皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生率較后2種藥物低。對卡馬西平治療無效者，換用OXC治療也可有效。OXC兒童起始劑量10 mr,(kgd)，分2、3次口服，無效時每周逐漸加量，最高可達30 mr,(k

20、gd)。更換治療時OXC可快速取代卡馬西平，可全劑量突然轉(zhuǎn)換。腎臟功能不良時宜減量服用。OXC較常見的不良反應(yīng)有嗜睡、頭痛、眩暈、皮疹、共濟失調(diào)、復(fù)視(f sh)等癥狀，皮疹發(fā)生率比卡馬西平低，約3 ，但二藥之間可能存在交叉過敏反應(yīng)。成人OXC引起低鈉血癥的報道相對較多見，兒童則少見。 共三十二頁VGB商品名為喜保寧(sabyil)，1989年在英國上市，1997年獲得美國FDA批準。化學結(jié)構(gòu)與GABA類似，為GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，通過與GABA轉(zhuǎn)氨酶上的活性部位共價結(jié)合而不可逆地抑制該酶的活性，使腦內(nèi)GABA水平增加，增強GABA介導的中樞神經(jīng)抑制作用。VGB具有理想(lxing)的藥動學特

21、征，生物利用度高，口服容易被快速吸收；不與血漿蛋白結(jié)合，廣泛分布于全身組織器官，不被代謝，無明顯肝藥物酶誘導或抑制作用，也不影響其他藥物與血漿蛋白的結(jié)合及細胞色素氧化酶p450的活性，主要以原形經(jīng)腎臟排泄。血漿半壽期雖然較短，為58 h，但生物半壽期較長，與GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制的時問有關(guān)。VGB很少與其他抗癲癇藥物發(fā)生相互作用。共三十二頁VGB主要用于局限性發(fā)作和繼發(fā)性全面性發(fā)作的輔助治療，在兒科對嬰兒痙攣有較為突出的療效，尤其是結(jié)節(jié)性硬化癥所致者療效非常顯著(xinzh)，2004年歐洲已推薦為治療嬰兒痙攣的一線藥之一推薦的兒童劑量平均為40 mg(kgd)，2次d。VGB與劑量有關(guān)的不良反應(yīng)主要包括眩暈、頭痛、嗜睡、肌張力減低、焦慮不安、胃腸道不適等，部分長期服藥患者體質(zhì)量增加，發(fā)生機制尚不明?？梢饍和裥袨楫惓?。該藥一個特殊不良反應(yīng)是可導致視野缺損，以成人多見，據(jù)報道服VGB的成人患者約13可能出現(xiàn)進行性周邊視野缺損，大多數(shù)患者停藥后可恢復(fù)正常。兒童發(fā)生視野缺損罕見病例報道。共三十二頁GBP由美國輝瑞公司研發(fā)，1993年上市。其結(jié)構(gòu)與GABA相似，在作用上為GABA激動劑，可能通過促進GABA合成(hchng)與釋放、減少其降解而發(fā)揮抗癲癇作用。，因此與其他抗癲癇藥合用時不發(fā)生相互作用。GBP生物利用度約60 ，與劑量