4-1bb在自身免疫病及癌癥的治療中的應(yīng)用研究

1、4-1bb在自身免疫病及癌癥的治療中的應(yīng)用研究4-1BB,又名CD137/TNFRSF9，是TNF超家族一員，主要表達(dá)于激活的T細(xì)胞中。其配體，4-1BBL,般表達(dá)于APC。4-1BB/4-1BBL,可以為T細(xì)胞激活提供重要的共刺激信號(hào)。如果說(shuō)PD1是免疫細(xì)胞的“剎車”，那么4-1BB等便是免疫細(xì)胞的油門”。目前針對(duì)4-1BB的藥物研發(fā)大概可以分為兩類，類是用于治療炎癥或自身免疫病，另大類則是癌癥的治療。與傳統(tǒng)治療炎癥或自身免疫病的靶向藥設(shè)計(jì)原理不同的是，針對(duì)4-1BB開發(fā)的用于治療炎癥或自身免疫病的大部分是激動(dòng)型抗體，并非抑制性，這可能與它可以引起自然或誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞增殖或者IFNy誘導(dǎo)

2、的獲得調(diào)節(jié)能力的CD8+T細(xì)胞過(guò)度激活有關(guān)。基于這一原理的激動(dòng)型靶向藥研究目前進(jìn)展喜人，但是還需格外小心。然而4-1BBmAbs在腫瘤治療方面的進(jìn)展就不那么如意。最早的靶向4-1BB的激動(dòng)型治療抗體是輝瑞的Utomilumab及BMS的Urelumab,然后其臨床表現(xiàn)要么低效，要么能引起很強(qiáng)的肝毒性，目前兩者都在開發(fā)與其它藥物聯(lián)用治療方案。值得慶幸的是，4-1BBbispecificAbs目前階段性研究結(jié)果良好。第一4-1BB雙抗：HER2/4-1BB雙抗（PRS343）用于實(shí)體瘤治療的臨床一期結(jié)果喜人，患者表現(xiàn)出良好的耐受性，且臨床治療效果明顯。PD-L1/4-1BBbispecificAb

3、s已有多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)入臨床，其中國(guó)內(nèi)就有科望的ES101，它是一個(gè)全球首創(chuàng)、四價(jià)雙特異性抗體，同時(shí)靶向PD-L1及4-1BB，4-1BB誘導(dǎo)的T細(xì)胞激活依賴于藥物與PD-L1在腫瘤微環(huán)境中的結(jié)合。除此之外，5T4/41BBbispecificAbs臨床前細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常理想，F(xiàn)AP/4-1BBLbispecificAbs已經(jīng)在動(dòng)物上取得良好的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，抗腫瘤治療效果明顯，未出現(xiàn)明顯肝毒性。PRS343Phasel劑量爬坡實(shí)驗(yàn)招募了53例HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤惡性腫瘤的患者，這些患者已經(jīng)接受標(biāo)準(zhǔn)治療，或者尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療?；颊呷巳喊?9（36）胃癌，14（26）乳腺癌，6（11）婦科癌，5（9）

4、結(jié)直腸癌，4（8）膽囊癌，其中2例（4）患有膀胱癌，另外3例患有胰腺癌，唾液管癌或黑色素瘤。21例患者（占40%）接受了三5線治療的充分預(yù)處理。對(duì)于患有胃癌或乳腺癌的患者，抗HER2治療的中位數(shù)也分別在2線和4線治療中較高。PRS-343的安全性數(shù)據(jù)表明單一療法耐受性良好。在111例報(bào)告的治療相關(guān)不良事件（TRAE）中,報(bào)告了10例（9%）輸液相關(guān)反應(yīng)。在超過(guò)1名患者中還報(bào)告了TRAE，其中7例報(bào)告疲勞（9%），6例報(bào)告感冒，潮紅，惡心，腹瀉（6%）。3級(jí)TRAE包括3例潮紅，2例與輸注相關(guān)的反應(yīng)以及1例疲勞和非心臟性胸痛。沒(méi)有觀察到4或5級(jí)TRAE，也沒(méi)有患者經(jīng)歷劑量限制性毒性并且尚未達(dá)到最

5、大耐受劑量。在治療效果方面，患者腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞數(shù)量和增殖指數(shù)明顯增加。TrgMm0nt-latedAdverseEvents#SITC2t)19AllSubjectsOccurredin1PaBiBfiitns1111nC%|%jrade3InFu-sianRclaiiwiReaGton102剛10iH制1(i%rChlBfi7(6%|0FliiEhing7(W3(3%tMauMia7i：陶DDiarrhBB7陽(yáng)！DVamhing6(5%|0IHan-CrdiacCh-xtPain申旳1(1%NqGnidnHcir5TrBEmflE-RfilRtfHlAErJ171AnnualMe

6、diin呂KPre-CanFerencc-PragrarnsGastricCancerPatientwithConfirmedPartialResponseBsselinQC/cle43lAnnifdlMeeUng糧RrMLanfererniePrograms#SITC2O19CD8+TCellNumbersIncreasePost-TreatmentinRespondingGastfiCCancerPatientPii4-Tii!+ikiwi|*1鼻冃|KlTFbfrliPWK-TrvuvTTYin區(qū)HT師11KPml-TrjrertCbaMdufr+E1S蘆4lArwWRulTs-Bah*

7、niCDftId出Bnpi5.T亡3=fjEmrn?。?4-CPB+T(411nurnberIngsKEPOTtYiiiirtiMrrt,This曙“叭proiwunc&tfmfcuniflrH-us-,consisnfilwriiithapredictedMaAofPRS-343-.3411AhHuDl胡311曲&PftlCflfilGffirtCDiPrd腫Et丈gj憂flSITC2019表達(dá)上叱整嗨4斗-1BEL-主要是誘導(dǎo)活也的CDS+TWI.TRAFs的NF出和MAPK細(xì)胞內(nèi)佶號(hào)班聯(lián)的邂活,碗導(dǎo)致細(xì)應(yīng)活化、皓殖和存活2Ed-XL.Efl-1誘導(dǎo)BIM的下畫抑帝一細(xì)咆死亡.對(duì)仙腕寫性T

8、鋰胞圧睜烈共剌聽鏈可促宙紅坦增殖和存活甲強(qiáng)腫曆免疫治廳的亍有吸引力的靶點(diǎn)(2)在TME和引蹄巴培中抗JR啟動(dòng)的腫個(gè)恃二性伽腕上的荷異性表達(dá)(SJ池和時(shí)間吃唯瀆持續(xù)的潔號(hào)傳導(dǎo)號(hào)帥帕持尋性T狙電的曲期孌化藥物”發(fā)；rFQRs交聯(lián).mAb活化型Fc.ml護(hù)23治療邯制型比:mlgGi共剌瀕案例JnelumabBMS-663513pafid如huimailgG4bastdanti-CD137mAb肝毎性Utolimumab(PF-05GB2566).aligand-blocking-hummni鴿dIglmAb低藏PD1/PD-L1CTLA4CD40btspecificAbs0X40CD20與173聯(lián)

9、合Hr2rmdiqth百rmpy其它勺七n七therapy第一14-1BE取抗：HER2/J-1EBK抗PRS343)用于冥休働魴時(shí)悔床一職皓果書人邑音新出艮好的耐憂性且I的耗笳數(shù)果胡良PD-L1如鈾吶仙ElgNCTQ?S0-9624)p6T4/4-1EB苗&臨床前細(xì)S水平冥瞪結(jié)果理風(fēng)臺(tái)例FAP/4-136L動(dòng)呦實(shí)驗(yàn)結(jié)卑理思，未尿示匕明鈕的冊(cè)苗性*朮PCD1H7U傣，1嚨模型奚谿果理想，未顯祜出明顯肝曲性.CDWTmMj內(nèi)汪射旦與nwlurn/K合用藥，目前正在i赴行臨床實(shí)驗(yàn)小口陽(yáng)祁燈24】.目前靶向4-1BB的在研治療性抗體及其研究進(jìn)展整理如下表，大部分為4-1BB與PD-L1雙抗公司田研發(fā)

10、代碼口靶點(diǎn)研究進(jìn)展AgenusAGEN23734-1BBPreelinicalAlligatorBioscieneeALG.APV-5274-1BB/5T4PreelinicalAlligatorBioseieneeATOR-10174-1BBPhase1AptevoAPVO6034-1BBQX40PreelinicalBioNTeehGEN1042(BNT312)4-1BB/CD40Phase1/2aBioNTeehGEN1046(BNT311)4-1BB/PD-L1Phase1/2aBioNTech,Genmab4-1BB,CD40PreelinicalBioNTech,GenmabGEN

11、-10464-1BB,PD-L1Phase2BMSUrelumab4-1BBPhase2CreseendoCB3074-1BB,PSMAPreelinicalEutilex4-1BBCTL4-1BBPhase1/2Eutilex;華海藥業(yè)EU1014-1BBPreelinicalf-starFS1204-1BBQX40Preelinicalf-starFS2224-1BB,PD-L1PreelinicalInhibrx,科望INBRX-105/ES1014-1BB,PD-L1Phase1LokonPharmaLOAd703TMZ-CD40L/4-1BBLPhase1/2MerusMCLA-14

12、54-1BB,PD-L1Phase1MoleeularPartnersMP03104-1BB/FAPBispecificPreelinicalPiersPharmaceuticalsPRS-3444-1BB/PD-L1BispecificPreelinicalPiersPharmaceuticalsPRS-3424-1BB/GPC3BispecificPreelinicalPiersPharmaceuticalsPRS-3434-1BB/HER2BispecificPhase1PiersPharmaceuticalsPRS-3434-1BB,Her2/neuPhase1RocheRO72271

13、664-1BB,PD-L1Phase1RocheFAP-4-1BBL4-1BB,FAPPhase1百利藥業(yè)GNC-038PD-L1/4-1BB/CD3/CD19四特異性抗體Preelinical丁孚靶點(diǎn)DF0034-1BB?Preelinical懷越生物PE01164-1BBPreelinical輝瑞Utomilumab4-1BBPhase3基石藥業(yè)ND021PD-L1、4-1BB和人血清蛋白(HSA)Phase1/2洛啟生物PD-L1/4-1BBPreelinical齊魯制藥QL301PD-L1/4-1BBPreelinical天演藥業(yè)ADG-106CD137Phase1維立志博PD-L1/4