醫(yī)學(xué)專題血脂構(gòu)成及OS形成機(jī)理-高血脂癥機(jī)理及靶點(diǎn)歸納

1、血脂的構(gòu)成什么是血脂：血漿中的脂類，只占人體全身脂類的一小部分，但是不論內(nèi)源性還是外源性脂類都需要血液轉(zhuǎn)運(yùn)到各種組織。血脂的構(gòu)成： 甘油三酯 （Triglyceride：TG） 參與能量代謝 中性脂肪 （非極性） 血脂 膽固醇脂 （CE） 合成細(xì)胞漿膜，類固醇激素及膽汁酸 （TC：總膽固醇） 類脂（極性） ：磷脂、糖脂、固醇、類固醇血漿中其他與血脂密切相關(guān)的物質(zhì)：TCE：膽固醇酯，膽固醇在脂蛋白中的存在形式HDL：高密度脂蛋白，主要負(fù)責(zé)將周身膽固醇通過血液運(yùn)轉(zhuǎn)至肝臟代謝；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇LDL：低密度脂蛋白，主要負(fù)責(zé)將肝臟內(nèi)的膽固醇運(yùn)輸至周身組織利用；LDL-C：低密度脂蛋白膽固

2、醇載脂蛋白（Apoprotein，Apo） 脂類搭載 脂蛋白（Lipoproteins，LP） ApoA：是構(gòu)成HDL-C的主要結(jié)構(gòu)蛋白，主要有肝臟，小部分小腸合成 ApoB ：是構(gòu)成LDL-C的主要結(jié)構(gòu)蛋白，由肝臟合成Ox-LDL：氧化低密度脂蛋白12021/7/20 星期二血脂的存在形式體內(nèi)脂肪代謝的基本單位和形式：脂蛋白 （Lipoproteins：LP）脂蛋白基本結(jié)構(gòu)：根據(jù)內(nèi)核和密度大小不同分為：1，脂肪（甘油三酯）代謝中的 CM（乳糜顆粒）、 VLDL（極低密度脂蛋白）2，膽固醇代謝中的 LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）、 HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）內(nèi)核：甘油三酯（TG）或膽固

3、醇脂（TCE）磷脂（極性類脂）載脂蛋白外殼（Apo）游離膽固醇22021/7/20 星期二其中：CM、VLDL內(nèi)核主要以甘油三酯為主，循環(huán)中進(jìn)行甘油三酯TG代謝； LDL、HDL內(nèi)核主要以膽固醇酯為主，參與膽固醇TC轉(zhuǎn)運(yùn)代謝。CM32021/7/20 星期二高血脂癥可能的生理特征：空腹高CM、高LDL、低或正常HDL脂肪肝成因：脂肪酸（甘油三酯）攝入過多 到達(dá)肝組織CM過多，甘油三酯直接進(jìn)入肝臟沉積風(fēng)險(xiǎn)增加磷脂或載脂蛋白合成受阻新生HDL降低，甘油三酯肝臟沉積42021/7/20 星期二心腦血管疾病特點(diǎn)：“四高一慢”高發(fā)病率、死亡率、致殘率、復(fù)發(fā)率；恢復(fù)慢規(guī)律：秋冬高發(fā)；北多南少；男多女少癥狀

4、注意點(diǎn)： 主動(dòng)脈關(guān)閉不全血壓高低壓壓差 40mmHg 動(dòng)脈硬化 高血壓 甲亢、貧血腦血管類出血性 腦溢血缺血性 腦梗塞等心血管類（心臟?。┫忍煨?冠心??；心絞痛后天性 動(dòng)脈粥樣硬化等52021/7/20 星期二動(dòng)脈粥樣硬化 AS多因素刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷剝離血管內(nèi)壁損傷凹凸不平受損部位膽固醇沉淀血小板聚集細(xì)胞生長(zhǎng)因子積聚吸引釋放內(nèi)皮平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞大量繁殖釋放泡沫細(xì)胞團(tuán)粥樣硬化（血栓）吞噬脂質(zhì)血液內(nèi)LDL-C氧化沉淀斑化不斷增殖動(dòng)脈粥樣硬化（AS）：是一種具有慢性炎癥反應(yīng)特征的病理過程。血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥炎癥開始62021/7/20 星期二幾個(gè)影響AS形成的概念和物質(zhì)血管通透性（動(dòng)脈粥樣硬化

5、、血栓形成初期血管的病理特征）多因素刺激血管通透性升高內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)或細(xì)胞膜完整性被破壞血液中大分子物質(zhì)，如蛋白和單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉淀巨噬細(xì)胞積聚吞噬血漿白蛋白水平：慢性肝病等，白蛋白合成減少，血漿滲透壓下降，通透性上升一氧化氮水平：蛋白激酶G血小板活化因子PAF：作用于內(nèi)皮細(xì)胞膜上的PAF受體，導(dǎo)致細(xì)胞收縮損傷，通透性上升；此外可誘導(dǎo)白細(xì)胞粘附血管通透因子VEGF：依賴于NO存在，只有內(nèi)皮細(xì)胞有其受體，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增生和微血管大分子通透性炎性遞質(zhì)：參與炎癥反應(yīng)的活性物質(zhì)，如：血栓素、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、PAF等，破壞內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)造成其功能性障礙，增加血管通透性72021/7/20 星期二幾個(gè)影

6、響AS形成的概念和物質(zhì)氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）（導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的核心）1，巨噬泡沫細(xì)胞、LDL與Ox-LDLLDL-C受體細(xì)胞膜進(jìn)入巨噬細(xì)胞溶酶體降解釋放膽固醇HDL轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟ACAT脂滴形式保存胞漿內(nèi)Ox-LDL受體細(xì)胞膜進(jìn)入巨噬細(xì)胞抵抗滯留溶酶體對(duì)血小板對(duì)凝血抗凝系統(tǒng)對(duì)纖溶系統(tǒng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能對(duì)白細(xì)胞和血栓形成對(duì)脂質(zhì)代謝82021/7/20 星期二一、體內(nèi)循環(huán)代謝類甘油三酯（TG）代謝減少脂質(zhì)吸收 ，主要體現(xiàn)為降低消化系統(tǒng)對(duì)脂類（主要為甘油三酯）的吸收促進(jìn)體內(nèi)TG分解代謝，關(guān)鍵點(diǎn)：激素控制；HSL（激素敏感脂肪酶）的活化激素作用TG代謝簡(jiǎn)單過程： 激活 激活腺苷酸環(huán)化酶 cAM

7、P（環(huán)磷酸腺苷）水平升高 cAMP依賴蛋白酶 HSL磷酸化 促 進(jìn) TG水解 抑制TG合成，關(guān)鍵點(diǎn)：脂酰CoA抑制；激素控制 降血脂保健品可能的治療靶點(diǎn)研究胰高血糖素腎上腺素去甲腎上腺素92021/7/20 星期二一、體內(nèi)循環(huán)代謝類膽固醇代謝控制（人體膽固醇多為體內(nèi)自身合成，消化系統(tǒng)吸收占少）HMGCoA還原酶的控制，其為TC合成中的限速酶 （1）激素控制 蛋白激酶催化 磷蛋白磷酸酶作用 胰高血糖素影響 胰島素，促進(jìn)脫磷酸作用；直接誘導(dǎo)HMGCoA還原酶合成 -此外，胰島素同時(shí)能促進(jìn)膽固醇的分解代謝，作用強(qiáng)度大于促進(jìn)膽固醇合成的強(qiáng)度 （2）濃度調(diào)節(jié)：細(xì)胞膜上的LDL受體，可誘導(dǎo)細(xì)胞對(duì)血液中LD

8、L-C的內(nèi)吞作用，細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度升高，對(duì)HMGCoa發(fā)出反饋信息，抑制還原酶活性，減少該酶合成，從而減少膽固醇合成 （3）轉(zhuǎn)化利用：膽固醇體內(nèi)不被徹底分解，但可以轉(zhuǎn)化為多種人體必需的固醇類激素或膽汁酸，被利用后分解排出。 降血脂保健品可能的治療靶點(diǎn)研究失活復(fù)活102021/7/20 星期二降血脂保健品可能的治療靶點(diǎn)研究二、血管及血液循環(huán)類心血管養(yǎng)護(hù)，血管松弛及保養(yǎng)，重點(diǎn)在于抑制或避免LDL的被氧化進(jìn)程。為兩個(gè)方向：1、降低血液中LDL-C濃度a.) 干擾LDL載體蛋白ApoB的合成b.) 促進(jìn)HDL載體蛋白ApoA的合成2、抑制LDL被氧化進(jìn)程：主要致力于清除自由基黃酮類中藥3、其他可能的治

9、療方向：a，滅活細(xì)胞膜上Ox-LDL特異性受體b，打通Ox-LDL在胞內(nèi)的代謝降解渠道“亡羊補(bǔ)牢 未為晚矣”：a.) 抗血小板及白細(xì)胞積聚 ：關(guān)鍵PAF、炎性遞質(zhì)和血管通透性b.) 溶解血栓或纖維蛋白 待解決疑問？LDL載體蛋白ApoB 真的越低越好？太低膽固醇積聚肝臟，脂肪肝風(fēng)險(xiǎn)？怎樣控制LDL和膽固醇之間的平衡？112021/7/20 星期二可利用的中藥成分簡(jiǎn)單歸納 清除自由基，抑制LDL氧化修飾過程銀杏提取物山楂提取物丹參提取物迷迭香余甘子仙人掌提取物天然蝦青素自然界最強(qiáng)的抗氧化劑蜂膠葡萄籽提取物GSE馬鹿茸羅布麻葛根提取物菜薊提取物 目標(biāo)控制AS形成早期，細(xì)胞粘附、血小板聚集、炎癥控制

10、大蒜提取物-大蒜素銀杏提取物-萜內(nèi)脂，PAF拮抗三七提取物人參皂苷，松弛血管，抑制血栓素，抑制通透性山楂提取物提高表面電荷，增加細(xì)胞間斥力丹參提取物丹參酮，抑制平滑肌細(xì)胞增殖橄欖油葛根提取物黃酮類：增加抗氧化物酶活性其他：減少氧化過程上游產(chǎn)物合成122021/7/20 星期二可利用的中藥成分簡(jiǎn)單歸納 脂肪，脂質(zhì)物質(zhì)消化吸收控制澤瀉提取物青稞-葡聚糖決明子余甘子仙人掌提取物殼聚糖與殼寡糖（甲克素）：陽離子基團(tuán)與脂質(zhì)陰離子結(jié)合，促排出體外 膽固醇或甘油三酯代謝循環(huán)紅曲提取物-MonacolinK，內(nèi)源膽固醇合成限速酶HMGCoA的競(jìng)爭(zhēng)劑橄欖油紫蘇籽油蝙蝠蛾菌絲體（冬蟲夏草）制何首烏苜蓿提取物不飽和

11、脂肪酸，如亞麻酸132021/7/20 星期二 肝臟及代謝類可利用的中藥成分簡(jiǎn)單歸納三七提取物促進(jìn)受損肝細(xì)胞生長(zhǎng)，避免化學(xué)損傷；抗早期脂肪肝纖維化丹參提取物抗肝損傷與纖維化紅曲提取物高度肝選擇性，抑制肝臟內(nèi)源性膽固醇合成澤瀉提取物提高HDL-C菜薊提取物洋薊素，修復(fù)受損肝細(xì)胞制何首烏HDL-c/TC 比值升高決明子提取物通過反饋機(jī)制調(diào)節(jié)LDL-c代謝水平，提高HDL-c 溶栓類納豆納豆激酶，對(duì)血栓纖維蛋白敏感調(diào)節(jié)血管內(nèi)腹壁促血栓溶解大蒜大蒜素，抑制血小板，提高纖維蛋白溶解142021/7/20 星期二針對(duì)不同作用機(jī)理的配方設(shè)計(jì)一、主攻外源性脂質(zhì)吸收的可規(guī)劃為麥絡(luò)喜旗下，代餐粉或營(yíng)養(yǎng)餐產(chǎn)品主導(dǎo)成

12、分：青稞粉，魔芋粉成分的作用機(jī)理：青稞粉： 富含膳食纖維，清除腸道，降低脂肪吸收速率；-葡聚糖，麥類作物中含量最高：表面多活性基因，吸附螯合膽固醇，降低膽固醇被機(jī)體吸收；小腸內(nèi)易與膽汁酸結(jié)合，增加膽汁酸合成排泄，從而加速人體膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化魔芋粉： 膨脹你強(qiáng)大，消除饑餓感，在腸壁上形成半透明膜衣，降低脂質(zhì)吸收152021/7/20 星期二二、體內(nèi)抗氧化主導(dǎo)成分：山楂提取物，銀杏提取物，葡萄籽提取物GSE，VE/VC成分的作用機(jī)理：山楂提取物： 增加抗氧化物酶活性、對(duì)LDL-C氧化修飾抑制作用；提高紅細(xì)胞、血小板表面電荷，增加細(xì)胞間斥力，減少電泳想象以減少血小板聚集葡萄籽提取物GSE： 強(qiáng)效的

13、自由基清除劑，與VC結(jié)合可分解膽固醇為膽汁鹽銀杏提取物： 總黃酮，清除自由基；萜內(nèi)脂，對(duì)PAF（血小板激活因子）有顯著拮抗作用針對(duì)不同作用機(jī)理的配方設(shè)計(jì)162021/7/20 星期二三、護(hù)肝，肝臟代謝促進(jìn)類可規(guī)劃為喜甘片改善型主導(dǎo)成分：紅曲提取物，大蒜素，菜薊提取物，L_硒甲基硒代半胱氨酸，紫蘇籽油成分的作用機(jī)理紅曲提取物（洛伐他?。篐MG-CoA還原酶抑制劑，減少和阻斷內(nèi)源性膽固醇合成；胞內(nèi)膽固醇濃度降低，激活增加膜上LDL受體，促使LDL-C的內(nèi)吞作用，從起到降低血脂的目的。且有高度的肝選擇性，護(hù)肝作用明顯大蒜素：抑制內(nèi)源性膽固醇合成；干擾膽汁酸循環(huán)，促進(jìn)其排泄；抗凝抑制血栓菜薊提取物：

14、薊素有利膽和保護(hù)肝臟作用，并有抗脂肪肝作用，葉子提取物能加速大鼠肝臟重量的增加針對(duì)不同作用機(jī)理的配方設(shè)計(jì)172021/7/20 星期二四、“活血排淤”類主導(dǎo)成分：三七提取物，橄欖油，制何首烏，納豆粉成分的作用機(jī)理：三七提取物：皂苷類化合物，可抑制降低內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞粘附；抑制血管通透性，控制炎癥，抑制血小板凝集橄欖油：與膽固醇結(jié)合，促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)化為膽酸排泄制何首烏：作用元素卵磷脂和蒽醌類化合物，提高機(jī)體運(yùn)轉(zhuǎn)清除膽固醇能力：能抑制平滑肌增殖，降低血栓風(fēng)險(xiǎn)納豆粉：納豆激酶，抑制內(nèi)膜增厚，對(duì)血栓纖維蛋白敏感，促進(jìn)溶栓針對(duì)不同作用機(jī)理的配方設(shè)計(jì)182021/7/20 星期二脂質(zhì)代謝與AS發(fā)病機(jī)理1

15、92021/7/20 星期二血脂病不同節(jié)點(diǎn)及其治療成分總結(jié)外源性脂質(zhì)吸收（小腸吸收） 重要指數(shù)：分析：治病不如防病，防病優(yōu)在切源；秋冬高發(fā)、北多南少、男多女少；脂肪攝入過度，甘油三酯過高，影響血液粘稠度，也能間接提高內(nèi)源性膽固醇合成。成分推薦：青稞粉理由：富含膳食纖維，清除腸道，降低脂肪吸收速率；-葡聚糖，麥類作物中含量最高：表面多活性基因，吸附螯合膽固醇，降低膽固醇被機(jī)體吸收；小腸內(nèi)易與膽汁酸結(jié)合，增加膽汁酸合成排泄，從而加速膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化202021/7/20 星期二保肝、修復(fù)受損肝臟 重要指數(shù)：分析：肝臟在人體中的重要性不言而喻。在脂質(zhì)代謝中也扮演不可或缺的角色。保肝護(hù)肝旨在恢復(fù)和增

16、強(qiáng)肝臟代謝功能，修復(fù)受損肝細(xì)胞成分推薦：三七 （備選：洋薊，機(jī)制的文獻(xiàn)資料不全）理由：其中成分三七總皂苷可以促進(jìn)受損肝細(xì)胞再生長(zhǎng)，此外保護(hù)肝細(xì)胞免受酒精等化學(xué)損傷，抗早期脂肪肝纖維化。機(jī)理一：炎癥刺激 細(xì)胞活化增殖 細(xì)胞因子異常表達(dá) 膠原合成增加，致過度沉積機(jī)理二：提高肝組織及血清超氧化物歧化酶（SOD）含量，減少肝糖原消耗，改善微循環(huán)，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等損傷機(jī)理三：三七總皂苷具有強(qiáng)清除自由基能力，防止氧自由基對(duì)肝細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化損傷，保護(hù)肝細(xì)胞完整性血脂病不同節(jié)點(diǎn)及其治療成分總結(jié)212021/7/20 星期二血脂病不同節(jié)點(diǎn)及其治療成分總結(jié)抗氧化，減少自由基，抑制Ox-LDL生成 重要指數(shù)：分析：

17、動(dòng)脈粥樣硬化的成因雖然有很多因素，但最直接的致病因就是低密度脂蛋白的氧化修飾，如果能抑制甚至避免其氧化進(jìn)程，將使AS發(fā)病幾率大大下降成分推薦：羅布麻 （備選：銀杏，葡萄籽，洋薊）理由及機(jī)理：葉中主要黃酮類成分金絲桃苷具有抑制脂質(zhì)過氧化作用，其中綠原酸抑制作用最強(qiáng)；黃酮類化合物有很強(qiáng)的抗氧化作用，對(duì)自由基的形成有抑制作用，有文獻(xiàn)稱體外實(shí)驗(yàn)其抗氧化能力強(qiáng)于銀杏，抑制MDA形成。補(bǔ)充：MDA（丙二醛），為脂質(zhì)過氧化作用的終極產(chǎn)物，會(huì)引起蛋白質(zhì)、核酸等生命大分子交聯(lián)聚合，具有細(xì)胞毒性222021/7/20 星期二血脂病不同節(jié)點(diǎn)及其治療成分總結(jié)抑制內(nèi)源性膽固醇合成 重要指數(shù)：分析：體內(nèi)膽固醇大部分由人體

18、（肝臟）自身合成，膽固醇水平降低，低密度脂蛋白指數(shù)即隨之下降。成分推薦：紅曲 （備選：大蒜）理由：成分洛伐他汀， HMG-CoA還原酶抑制劑，減少和阻斷內(nèi)源性膽固醇合成；胞內(nèi)膽固醇濃度降低，激活增加膜上LDL受體，促使LDL-C的內(nèi)吞作用，從起到降低血脂的目的。且有高度的肝選擇性，護(hù)肝作用明顯異議：紅曲霉發(fā)酵培養(yǎng)中的刺激代謝產(chǎn)物桔霉素，對(duì)腎臟等有毒副作用；此外，法國(guó)食品安全局13年底就紅曲作為食品添加劑的健康風(fēng)險(xiǎn)公開征求意見，可見全球范圍內(nèi)還不能很好解決紅曲的安全性問題，也無定論。232021/7/20 星期二血脂病不同節(jié)點(diǎn)及其治療成分總結(jié)提高膽固醇分解代謝效率 重要指數(shù)：分析：保肝提高肝功其

19、實(shí)也是加速膽固醇代謝的手段，但干預(yù)膽汁酸循環(huán)，促其排泄出體外，可直接加速膽固醇分解。前提已出現(xiàn)高膽固醇癥狀。成分推薦：大蒜理由：其提取物大蒜素能干擾膽汁酸循環(huán)，膽汁回流肝臟量減少，間接提高肝臟膽固醇分解氧化成膽汁酸的效率，促其排出體外。補(bǔ)充：資料顯示，大蒜素也兼具抑制內(nèi)源性膽固醇合成的作用（主要通過抑制TC合成中的兩種關(guān)鍵酶活性）；以及抑制血小板促凝血素的形成242021/7/20 星期二血脂病不同節(jié)點(diǎn)及其治療成分總結(jié)血管養(yǎng)護(hù)及血液流通性維護(hù) 重要指數(shù)：分析：血管的損傷不能說是動(dòng)脈粥樣硬化的直接原因，但也是必要條件；維持血管內(nèi)血液的高流通性，也能直接降低脂質(zhì)沉積，提高機(jī)體代謝速率，其包括對(duì)血小

20、板凝集的控制。成分推薦：三七 （備選：丹參，山楂，魚油）理由：三七總皂苷，能通過對(duì)炎癥介質(zhì)釋放的抑制，減少炎性細(xì)胞，降低血管通透性；降低和抑制內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞粘附率，松弛擴(kuò)張血管；抑制血小板釋放血栓素252021/7/20 星期二血脂病不同節(jié)點(diǎn)及其治療成分總結(jié)提高高密度脂蛋白指數(shù) 重要指數(shù)：分析：高密度脂蛋白HDL/TC比值是血脂水平的重要指標(biāo)。目前直接提高高密度脂蛋白的藥物很少，且機(jī)理依據(jù)善待確認(rèn)成分推薦：煙酸-維生素B3（備選：決明子）理由：煙酸類具有廣譜調(diào)脂作用。通過降低肝細(xì)胞對(duì)ApoAI載脂蛋白的代謝攝取，是HDL得到顯著提高；抑制甘油酯酶活性，從而減少VLDL合成，增強(qiáng)脂蛋白酯酶活性，促進(jìn)血漿甘油三酯水解，從而降低VLDL濃度，是VLDL向LDL轉(zhuǎn)化減少，從而降低LDL-C補(bǔ)充：煙酸從1950發(fā)現(xiàn)調(diào)脂機(jī)制到現(xiàn)在，仍然是最有效提升HDL水平的藥物。大劑量煙酸攝入有毒副作用，但如果腎功能正常時(shí)不會(huì)有毒性反應(yīng)262