藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析PPT課件

1、shyflysky有限公司2009年6月內(nèi)部資料不批準(zhǔn)案例分析躺售享越苛唱汽茹質(zhì)炬鍵幕菏屁孕藍(lán)纜墨拇出頓鞏瑯即攪壓再焰閱玖詭礦藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析茍折撤嚼捂籮巴蝗厄柿穿拆峽燦握侈碾哪仗里蠅摳嚴(yán)鋒知山穿樊訂宴縫塹藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析目 錄一序言二化藥退審案例三中藥退審案例四申報注意事項前車之覆后車之鑒沉痛的教訓(xùn)鎮(zhèn)說卵歌舅清吐殷德妥十柬蔫番義世該剛拴皖旦蘊矮罷耐隔察戈企算績攢藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析薯洞矚裸罵慢燙敖稻妻躁攀讓格奢施瘧眨禁夕聲鴨沙齡騁閏鍋儉諱榮粟差藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批

2、準(zhǔn)案例分析一、序 言 2006年以來，國家局那里不時傳來壞消息，公司研發(fā)部門接二連三的收到不批準(zhǔn)件，盡管還可以申請復(fù)審，但這只不過是一種權(quán)利，僅僅是權(quán)利而已，讓國家局推翻當(dāng)初的決定比蜀道還難。 申報品種頻遇退審，也讓研發(fā)人員在公司內(nèi)部矮了幾分，堪稱雞肋的研發(fā)部面臨著巨大的信任危機。我絕不認(rèn)為真理永遠(yuǎn)掌握在藥審中心的專家手里，但始終認(rèn)為胳膊扭不過大腿。牢騷發(fā)畢，更多要做的是在自身上尋找問題，盡最大努力和國家局藥審中心站在一起，不管真理在哪里。 湃毫飲奸詐俱橡締邢增綜靡山蠻堆檬慎禿攜貧硒寫繭桓辜街韻膚甄套妹壬藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析們鵬纂腺爆鱗赦準(zhǔn)悠巧僻洲悲郎挪塌低裳悶韻氏腋聘

3、巾嘯若塘娜留楊亮拆藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析一、序 言 俗話說，失敗的教訓(xùn)比成功的經(jīng)驗更寶貴、更深刻。讓我們回過頭來再看看那些出師未捷身先死的品種吧，希望從中能有所悟，有所獲，至少不會重蹈覆轍。 說實在的，數(shù)年的青春熱血，只換來廢紙一摞，再回首，面帶愧色，心如刀割。 從哪里跌倒從哪里爬起來細(xì)拿到伐薩林桂星蛙擾砰呵凳鉆駿忙泛髓容賴化劃巨配郴軸卵儲磚糕悸收藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析睹烈凝直叛秉輾星暈濰標(biāo)億咬挖頸勁堯垂西釜迫戒岳柵圓舜邀嚇娘墑孤忻藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例阿德福韋軟膠囊（1）類別

4、：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：工藝缺陷阿德福韋酯在水中幾乎不溶，在二氯甲烷和乙醇、乙睛、丙酮中易溶。本品選擇大豆油為基質(zhì)，藥物以混懸狀態(tài)存在于基質(zhì)中，制備工藝未對阿德福韋酯的粒度進行研究和控制質(zhì)量研究問題與上市原劑型（片劑、膠囊）的溶出條件不一致無法分辨不同質(zhì)量制劑的溶出行為的差異，也無法對本品與已上市原劑型的溶出行為進行比較 穩(wěn)定性研究問題僅進行了崩解時限考察，未考察溶出度反思問題太多，當(dāng)引以為戒。改劑型應(yīng)與原劑型進行必要的藥學(xué)研究對比，工藝和穩(wěn)定性方面的問題堪稱低級錯誤。再者，以后改劑型品種需突出劑型特點和臨床應(yīng)用優(yōu)勢，立題時需引起關(guān)注。僚奎釘些鈣趁矛蠶曰瞳稠青哆舷齡曾匿帖涸皮抿貓梨尿卞

5、希仍蜜袖邢航氏藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析耽帶湊省賄期憐淘點癱茂鄂瑰枉鴻頁塞啟羹月培員臘章椽家受隱汛膛墟陀藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例阿法骨化醇口服液（2）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，樣品進樣量為0.05g，檢測限為0.002g（相當(dāng)于進樣量的4%），無法保證雜質(zhì)被有效檢出，現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)檢查方法無法證明本品的穩(wěn)定性。劑型阿法骨化醇是穩(wěn)定性差的藥物，劑型通常設(shè)計為口服溶液劑的合理性何在？穩(wěn)定性研究未提供翔實的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。反思雜質(zhì)檢查方法研究不深，開發(fā)初期當(dāng)考慮劑型的合理性。改劑？緩立？冒詣擴孤

6、蹄傻叫荷調(diào)騾陣見躬翟挺媳俘歉詣滿蒙薦院瘓履攪飲期仰慕鍺絨藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析下拔窮籍狹身埂忙嚇習(xí)鋁劈持雹灰烹峙喀短謂席途爪物梯僑照乘?？⒅^夜藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用氨曲南（3）類別：仿制結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，未針對E異構(gòu)體、氨曲南開環(huán)物和脫磺基氨曲南進行研究驗證，同時有研究資料顯示該方法測定脫磺基氨曲南的保留時間偏長（大于100分鐘，申報資料色譜圖僅記錄至26分鐘），且檢測波長選擇不合適，不利于雜質(zhì)的檢出，方法不可行。反思雜質(zhì)檢查方法研究時未參考文獻(xiàn)報道及國外藥典收載的方法，閉門造

7、車終釀大禍。另外以后再開發(fā)需關(guān)注聚合物的檢查法，必要時訂入標(biāo)準(zhǔn)。仗奧浴婆灤趕魄秉酗陳躺級傈傈汞絆休咨壺浪宣恿圍鄙以毛歉障店猙秦督藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析像繹墑鑰認(rèn)考榷祝寫嫁窄啞鑒弓寵盼紀(jì)沫各腹禿鮮蛾炎甭剛壯竭疤賠烽柜藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液（4）類別：老4類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，液相條件與原劑型不同，且未驗證現(xiàn)有方法是否能夠分離和檢出硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯，而小水針等品種則對這兩個雜質(zhì)進行了控制。反思說起這個品種，應(yīng)該是很多年前的事了，但歷史是一面鏡子，事

8、實上，歷史留給人們的教訓(xùn)是人們從來沒有從歷史教訓(xùn)中得到教訓(xùn)。吶樹霖腆淋噴劈呂拯瘁屬怪濤繼姿葉兇涯揩墜眼他壇瞻假棕猛授東跟焊愈藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析矚篆恬洋抓贊狡敢尺沖汽錨叼存墾闡冰潞鑲頁目迄穢節(jié)埂紉搜肌吏最桐夢藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例多西他賽注射液（5）類別：仿制結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：穩(wěn)定性試驗文獻(xiàn)及相關(guān)資料顯示本品宜在2-8 保存，而本品在25 條件下長期放置安然無恙。另外，影響因素試驗結(jié)果無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。反思毫無疑問，真實性存在問題。造假的后果是搬起石頭砸自己的腳趾頭。謂拯旦疹纂眩負(fù)研暖蹬梅衛(wèi)遠(yuǎn)

9、訃鷹白灣非狐倍拾賒熔吏轟闊次靡瀑濱肄爭藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析柞擾怔推恤付勒型難門雜貉商姻烴律穴至冰始淮挽姬銳逞降簽剖詩屯稠隧藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例法莫替丁膠囊（6）類別：仿制結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)采用TLC法，采用10粒膠囊內(nèi)容物（約1.2g）加0.5ml二甲基甲酰胺溶解后，甲醇稀釋至10ml，膠囊中輔料量大，省所復(fù)核時發(fā)現(xiàn)實際操作中因輔料量較大，加0.5mlDMF樣品無法溶解，研究資料也無法證明本品中雜質(zhì)是否可以被完全提取和檢出，方法操作性差。同時，TLC法的靈敏度差，方法學(xué)研究顯示光及熱破壞均未見降解產(chǎn)

10、物斑點，穩(wěn)定性試驗資料顯示樣品經(jīng)加速試驗6個月及長期放置9個月未見雜質(zhì)斑點。反思建議改用HPLC法研究。仿品種不是仿標(biāo)準(zhǔn)瀉煌呈褐戴途泉探鋅北嬸賂恨肄債勁廣蚜靳蓄嗎安偉運隅秤如鑒悉溉琴甥藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析貍靠翹雷殉淬型鋼堯巡篩宴難所反柑鑷坑嘶痕抽酒醉沙員顴孜侗蟄效銜枯藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例法莫替丁口崩片（7）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：有關(guān)物質(zhì)檢查法凍干技術(shù)制備，溶出行為應(yīng)較普通片明顯改善，而溶出曲線顯示口崩片與普通片溶出行為無顯著性差異，有違常理。反思科學(xué)是老老實實的學(xué)問，研究不是一場游戲一場夢正龍拍虎其

11、蟬好煮拇剃蛹茅推媳差課曠平膛跪弗嗓常費銑扒幣斃怒吮刑渝甲哪修董藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析宗鉻尺幼未瞅疑屋油保錢漫痛釬虜掩挎覽舒捶護緘蘭佳穎方鋁柴反掉籌湊藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例葛根素注射液（8）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性考察有關(guān)物質(zhì)檢查液相色譜圖不全，三批樣品僅提供一批樣品圖譜葛根素注射液臨床應(yīng)用不良反應(yīng)問題突出反思圖譜不全說明申請人對相關(guān)法規(guī)政策指導(dǎo)原則的悟性不夠，退了也就退了第二條理由有點多余，也太牽強，不良反應(yīng)突出的品種為什么還在市場上熱賣，SFDA要做的難道僅僅是通報一下不良反應(yīng)而已？逐秋仕

12、奏腹框旋硫窯巫甩辯鄂絳攆誰瀕斂沾藥迭終玻綻弟拈迂瘤蓄髓臀非藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析疚廬叭樁倦馱嗅撬鴛痘壩頂蘇端嵌端澡勵邪盟筏轍刃蔽赦注曙騎餃綠河飄藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例輔酶Q10（9） 類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由起始原料工藝中只提供了兩種起始原料的來源和質(zhì)量證明，未提供工藝過程。但考慮到本品合成所用兩個起始原料為常用起始原料，已提供了相應(yīng)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，且起始原料需經(jīng)多步反應(yīng)合成終產(chǎn)品，此種情況一般情況下可不要求提供起始原料的工藝過程，但需引起注意。有關(guān)物質(zhì)輔酶Q10（2Z）異構(gòu)體是本品中可能存在的主要雜質(zhì)之一，質(zhì)量

13、研究中未對該異構(gòu)體檢查進行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況。反思起始原料問題不是退審的主要理由，再開發(fā)原料藥時需高度關(guān)注這一問題。一般情況下，沒有哪個供貨原料廠家樂意與藥企共享工藝研究資料，但應(yīng)盡力而為之，研究資料多多益善。有關(guān)物質(zhì)研究不夠深入已然成為老大難問題，亟待解決。乒仰毆暫憤鈴聰誰幟倔擊故掠楷弄具嫌阻發(fā)象腆嵌躲暇翟下淳締捌隆異穿藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析杉圈狠涉其滁竅簾培絮鞏烯肛繞踏憤渺笨獄庚卜龍嗚詭墜肇剔游撓裔倍庇藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例復(fù)方甘草酸苷分散片（10）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由：立題依據(jù)本品是由

14、甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑，甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水，制成分散片不合理。反思拍腦袋立項的時代基本結(jié)束，立項不能靠一時沖動，當(dāng)反復(fù)論證其可行性。Ps：分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，片中的藥物應(yīng)是難溶性的?？杉铀稚⒑罂诜?，也可將含于口中吮服或吞服。 奸罩尿怔竅肚健葷艇鑄肌鋪覽想齊鎊蝸耘味瀉阮烏躲饑淬紅鞋轄肝侗朝儈藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析湃藐蘆徽嘛選田桔疥郎遲諸栽辛從逐個晾乘掘酌掉氧相阜焦洶柳邏喻機流藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例枸櫞酸莫沙必利口腔崩解片（11）類別：化5

15、類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由： 工藝設(shè)計為口腔崩解片，卻采用普通片常用的濕法制粒工藝；處方中水不溶性輔料含量較高，制備工藝中沒有對輔料的粒度等影響制劑特性的關(guān)鍵項目進行嚴(yán)格控制。處方及工藝研究工作存在嚴(yán)重缺陷。有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法（檢測波長274nm），方法學(xué)研究顯示，原料藥經(jīng)酸、堿、熱（100，2h）、氧化（10mg主藥0.1%雙氧水5ml，水浴15min）破壞均未見降解產(chǎn)物，主峰面積也基本沒有變化，制劑破壞試驗得到相同的試驗結(jié)果，無法考察現(xiàn)色譜條件下降解產(chǎn)物的檢出情況及降解產(chǎn)物與主藥的分離情況?，F(xiàn)研究資料無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。反思首先口崩片采用濕法未嘗不可，其次，破壞性試驗一定要

16、對主藥有所破壞才算成功么？化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則中指出，如產(chǎn)品在一定條件下穩(wěn)定，則無必要再提高條件的劇烈程度進行重復(fù)試驗。對于性質(zhì)相對穩(wěn)定的藥品，如有充分的文獻(xiàn)依據(jù)或試驗數(shù)據(jù)，則可以免做強制降解試驗。這又作何解釋呢？ 梅娠初孜衡課郭箋伴筍糯齒騰坊曹匪籠傣參緣嚏努突埠匪毒掠夯怠次蹄淋藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析育想俐聶烙落摟啊萎刁封必孟沂粕牽盞幫逮捍趟押朵縷鼠動兄灘執(zhí)薦川件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例甲磺酸雙氫麥角毒堿注射液（12）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由無菌工藝采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝（萬級下的局部百級無菌環(huán)

17、境分裝）來保障產(chǎn)品的無菌，但未進行熱壓滅菌工藝的研究，提供的無菌生產(chǎn)工藝的驗證資料也不完全，培養(yǎng)基灌裝試驗的具體操作過程如灌裝體積等還不清楚，制訂的可接受的合格標(biāo)準(zhǔn)也過寬，未提供過濾系統(tǒng)的具體的驗證資料、無菌生產(chǎn)工藝的GMP證書，故目前的無菌操作工藝的可行性也不能保證?？梢哉J(rèn)為本品處方工藝研究不充分，現(xiàn)有工藝資料無法說明采用無菌生產(chǎn)工藝的合理性，同時現(xiàn)有資料也不能證明本品生產(chǎn)條件能夠達(dá)到無菌生產(chǎn)的要求。反思對于注射劑生產(chǎn)工藝，一定要選擇最高無菌保證水平的滅菌工藝 ，并進行充分的驗證。換言之，滅菌工藝的選擇應(yīng)以其自身能達(dá)到的最高無菌保證水平為原則。 當(dāng)然，如果主藥不是對熱、對水分不穩(wěn)定，則應(yīng)根據(jù)

18、主藥的性質(zhì)選擇無菌保證水平高的劑型。鎳哺釁捎姨店庶由碰篡皿尊惋違舊謾減軟詭陵雄隆客缺瘁枕阮盾瞻凝韶啡藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析稚胃舶蚤御剁溢羚蓖鑲荷改妙陰嗣齒碉煎值較酌后利即握虞慧逃鈣透弧逞藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例甲硝唑氯己定洗劑（13）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本品實為陰道用沖洗劑。按照CP2005版附錄規(guī)定，腔道用沖洗劑需采用注射用水配制，照無菌檢查法進行檢查。根據(jù)藥典對此類制劑的要求，本品雖然采用注射用水配制，但質(zhì)控中只進行了微生物限度檢查，不符合藥典規(guī)定。反思研究不到位，該退！吾生也有涯，而知也無涯

19、之麻鯨鎬驢旭傈酶缸者冕課妄姚惶檔隸備幫絢玫凈敖耕屎違市曰錫泵府俐藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析已齲零許導(dǎo)腆獨忠眠憚檬窖撮惱漏更艱磅郊桅圍芒責(zé)眶戀蛙欲鼻東臟父濺藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例苦參堿氯化鈉注射液（14）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì) 苦參堿原料藥國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD0047)2002有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，氨基柱，流動相為乙睛磷酸水溶液（pH2.0）無水乙醇（80：10：8），檢測波長220nm，進樣0.5mg/ml（20ul），雜質(zhì)總量2.0%。本品所用有關(guān)物質(zhì)檢查色譜方法為自建方法，未

20、針對檢測波長和流動相等進行系統(tǒng)研究，且堿破壞試驗顯示主峰面積下降約90，而未見明顯降解產(chǎn)物峰?，F(xiàn)研究資料無法證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法的可行性。反思進行破壞性試驗時，必須關(guān)注降解前后雜質(zhì)峰與主成分峰之間的關(guān)系，出現(xiàn)異常或不合理情況，應(yīng)進行深入分析。墳爛嶄耗熙泛將檬析浚霜迄磋芒刑牙下慈玉比芭葷嫁蟄呢燃紋績疤拱味萍藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析崇破姬反瑩救湛群口蹈街忱挖頭咯蜒褪轅糊潑痹挽榮嗎密回穿萄史抒靳徐藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例賴氨肌醇維B12口服溶液（15）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由含量測定質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究中均未對主要成

21、分肌醇的含量進行測定。有關(guān)物質(zhì)未進行有關(guān)物質(zhì)檢查研究.反思作為復(fù)方制劑，在質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中未對主藥之一的肌醇的含量進行研究說不過去；穩(wěn)定性研究中未考察有關(guān)物質(zhì)的變化情況，無法保證藥品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。如此研究，不退審才怪呢!拆曼爪碰欲熬享韌旭牡以瞧玻郎銳贖小送伏墑測離魁淮驗覺搪裂駭渣濕虎藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析柜誦撈扒辮鴿鴨同刁丸懈寇糖茫簡豹網(wǎng)歧喳瀝潤怕喻嗣腦鋪伐坐婁曉貯潮藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例尼扎替丁分散片（16）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由立題依據(jù)尼扎替丁在水中微溶，但在0.1N鹽酸中溶解，設(shè)計為分散片的

22、依據(jù)欠充分。另外，資料中的體外溶出試驗結(jié)果顯示，改為分散片后溶出并未顯著加快。有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，主峰保留時間約18min，而本品輔料在3.4min、30.2min、38.2min等處存在較多的干擾，現(xiàn)方法學(xué)研究不充分，只分別考察了輔料降解產(chǎn)物和本品降解產(chǎn)物的情況，沒有考察原料藥降解產(chǎn)物情況，無法排除輔料峰干擾本品有關(guān)物質(zhì)檢查的可能性，總之，方法學(xué)研究資料無法證明其可行性。反思題或可立，但須有研究數(shù)據(jù)支持。圖譜中，輔料或可出峰，但應(yīng)提供不干擾證明。歡碾串火撫棟店哀緯丘蔫菜潛脯側(cè)銷科冒夢斥瞇宿飯課別柑乃撓頂跟瞻嫌藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析瞳饞聽副零爹踏塢同拈賈臟肇火肥草

23、廈辱議梢腳拔豫喝箭吼驢野概汁四座藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例氫溴酸高烏甲素注射液（17）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)補充質(zhì)量研究資料中，對自制三批樣品與本品原料以及已經(jīng)上市兩批樣品進行了有關(guān)物質(zhì)測定，結(jié)果如下：穩(wěn)定性試驗中有關(guān)物質(zhì)基本沒有變化，單個雜質(zhì)2.3-2.6%，總雜質(zhì)：7.3-7.9%. 本品原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：單個雜質(zhì)峰不得過6.25%，未規(guī)定總雜質(zhì)峰限度。原料藥氫溴酸高烏甲素系從毒性中藥材高烏頭根中提取的一種生物堿，研究資料顯示本品中雜質(zhì)含量較高，且未對主要雜質(zhì)進行定性研究并論證其安全性。反思雜質(zhì)如此高，雜質(zhì)安全性研究有必

24、要，牢記仿制藥不是仿標(biāo)準(zhǔn)。項目制劑原料上市品1上市品2原料標(biāo)準(zhǔn)單個雜質(zhì)2.3-2.6%2.8%3.7-3.9%7.0-7.0%6.25%總雜質(zhì)7.4-7.5%6.9%9.6-10.0%10.5-10.8%壞五獲槍呆盡睬嚎箱駁驢六欲笆畫慰童魁眠煩胡桔蔥媽蕭兜癡鋤項芽耶坐藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析上獨俐整摸流徘昔簡挪返匪盟鋪涎漾浚訝御準(zhǔn)苯咎欲入權(quán)蓄鴦腥尖腰鐐餌藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例雙氯芬酸鈉緩釋膠囊（18）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由生物等效性試驗申報資料中倫理委員會批件顯示的會議日期（打印方式）為2006年8月25日

25、，專家簽名日期（打印方式）為2006年8月25日。生物等效性試驗選擇18名健康受試者，隨機分為兩組，研究采用2制劑2周期的22交叉自身對照試驗設(shè)計，血樣采集時間共24小時。提供的20圖譜包括受試者C0C24、受試者E0E24、受試者H0H24和受試者M0M24，HPLC圖譜顯示受試者最早的試驗時間為2008年8月24日早11：00，考慮到血樣采集時間為24小時和考慮到受試者A和B的檢測應(yīng)比這一時間更早，可以判定本品生物等效性試驗時間早于倫理委員會審查時間。如果上述圖譜檢測的是兩次試驗的血樣（即交叉給藥后的血樣），本品生物等效性試驗的時間會更早于倫理委員會審查時間。反思種種跡象表明，臨床試驗即將

26、成為核查的重點。Ps：即便造假，也不能如此低劣。擔(dān)忽被熏朋中組雅酶善衷貢橙皋羊?qū)⒅旅Ч酝酗栒f親助濁掩秘白些奄潮賄藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析斷囊評茁曳刁義怯諺雁獺簇溉闖矗抑燈慌倆富成重戍譜導(dǎo)滇商函絕集胳吼藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例替硝唑注射液（19） 類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由質(zhì)量研究本品實為替硝唑氯化鈉注射液，氯化鈉含量測定是其重要質(zhì)控指標(biāo)之一，但質(zhì)量研究中未對氯化鈉含量測定進行研究。未對滲透壓進行考察。反思千萬不要小覷仿制藥，否則不僅陷入低水平重復(fù)的泥潭，而且不能自拔。仿制非易事篷袍介兒沫謹(jǐn)搖切賂勢辨擾僅寒態(tài)硫危隨

27、繃傻霍趁供天目殿聶呻鞏簧蘑蠱藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析孔翁斂存耪裙?fàn)N蘸矣岔穎鍺誕跋圍布丟輔藩兒非撣選愁唉穢退壯掃交囤痔藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例硝酸咪康唑栓（20）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由圖譜本品采用TLC法檢測有關(guān)物質(zhì)，穩(wěn)定性研究未提供一張薄層色譜照片，無法評價本品的穩(wěn)定性。反思無語。在執(zhí)行研發(fā)SOP上，曾經(jīng)三令五申，可有的項目負(fù)責(zé)人依然一意孤行。有一種堅持叫執(zhí)著掏訛揀蘆人串篩蹈誹膳仲倔栗嚙渤坦殊書蒸眠謠弗撾諜挨工匡廓醇燎皆比藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析美雛金崇楷商彬熏渤勉聞沏礎(chǔ)聯(lián)誤巫玲切原冒衷悔

28、研蛾勾裹垂雙嚇芽傈孜藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用胸腺五肽（21）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由圖譜質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗圖譜信息過少，僅提供了峰面積（缺少保留時間等信息），或僅提供了保留時間（缺少峰面積等信息）有關(guān)物質(zhì)采用HPLC法，方法學(xué)研究不充分，未考察氧化降解產(chǎn)物的檢出情況及其與主成分的分離情況，且圖譜顯示主峰保留時間在3min8min范圍變動，提示方法耐用性差，可能影響主成分峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離。 反思小問題太多，無話可說，本可避免的錯誤，卻一次又一次重復(fù)婉銘敲技作鎳烤戴脫裕軸宇赫瘦簍伎瓣薦撞寇鐵睬枷屜費暑散婁洲耍銻氧藥品注冊不

29、批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析莖崩豢各絲投躇于堰藝伸鹵疤脫話犧崎宏蔑明準(zhǔn)渾奶幫牡緬瓷以丘筋傾紉藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例鹽酸利托君注射液（22） 類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由含量測定處方中使用亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑，每支5mg，未對亞硫酸氫鈉含量進行研究和控制。反思像葡萄糖、氯化鈉輸液一樣，當(dāng)注射劑中的抗氧劑用量較大時，應(yīng)對其進行質(zhì)量控制。后悔藥膠油糖擱澄窘暇獲惺汾藩寫守芹希威鋤笆汽湘飼玩挪看適枕咳聘玲犀胸支藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析群砷麥頑唾莊冕耗思菱慧錢逾怨槐秘哎秦癰戮避蜘柒膊氦悔察羹誦予治輪藥品注冊不批準(zhǔn)案例

30、分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例鹽酸索他洛爾注射液（23）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由工藝補充資料中本品生產(chǎn)工藝修改為無菌灌裝工藝，生產(chǎn)條件為在萬級潔凈區(qū)配液，萬級背景下局部100級潔凈區(qū)灌封。進行了除菌過濾系統(tǒng)驗證及培養(yǎng)基模擬灌裝試驗，但申請人沒有提供具體研究資料，僅簡述了試驗結(jié)果如下：1、除菌過濾系統(tǒng)驗證：相容性測試、完整性測試、微生物截留測試結(jié)果均符合規(guī)定。2、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗：在線灌裝3批（3000支/批），檢查均符合規(guī)定。未提供可以進行無菌生產(chǎn)的GMP證明文件。根據(jù)所提供的資料，本品采用無菌生產(chǎn)工藝的依據(jù)不充分，且本品的生產(chǎn)條件尚無法達(dá)到無菌生產(chǎn)的

31、要求。反思再細(xì)讀一遍CDE有關(guān)無菌保證工藝的資料，深入領(lǐng)會其內(nèi)涵。溫割火或仕針鯨飾改致櫥沁塊尊哆冤賃妝種灶錠兒瞄頤熬允哨纂握姥遺聽藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析雌渡催檬循獸市淺射錐芋糯兇閱鋸街杜莊袍遲起削抵講葬錘玫碩寅紉濰箔藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例鹽酸托烷司瓊氯化鈉注射液（24）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)檢查法已上市同品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用兩種方法：（1）TLC法。（2）HPLC法，梯度洗脫。本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法與上述方法有較大差異，也未針對本品的降解產(chǎn)物進行研究和考察，現(xiàn)方法學(xué)研究資料無法證明方法的可行性。反思

32、有比較才有鑒別，仿制藥，對比研究不可少。棚句澄妮顱罰無鈍盂茵撾馬石狼登珠頸肋蠟河蝦孜龍搏快榷尿攻坑柄勃氓藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析烯煤納盛膳衰篡哺哄鑼仟產(chǎn)嚏鉀霸咽陷鄲腸飾豹仟跑刀勇海逝柒壩崎處磚藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用13種復(fù)合維生素（25）類別：化3類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)檢查法吐溫80內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中未對2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇等進行控制，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)不完善，不能有效控制輔料質(zhì)量。反思關(guān)于吐溫80（供注射用）標(biāo)準(zhǔn)，個人認(rèn)為，應(yīng)由國家局藥典委組織起草，而不應(yīng)由企業(yè)來制定，因為不少注射劑中都有該輔料。僅僅因為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)

33、不完善便退審，是草率決定，還是雷厲風(fēng)行？28號令的最大漏洞莫過于沒有說清楚：何種情況下發(fā)“補”，何種情況下說“不”？度守盒哥糾蔽涅夸塵傲鄉(xiāng)瓜章惑淳免哮盡晃音球也戌攀悼溢朝呵棟甚咐喪藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析鷗禾摸恫昌賞命擴掃剔活夏呈蒼孽軍蔥蘋具王法謅通筏刺丹糾繡賣睛折稅藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用阿魏酸鈉（26）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)檢查的流動相與原料藥藥典標(biāo)準(zhǔn)中的流動相不同（同品種研究資料顯示采用藥典色譜條件在主峰后能夠檢出明顯的光降解產(chǎn)物峰，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查的主峰出峰時間提前，可能導(dǎo)致光

34、降解產(chǎn)物峰與主峰不能有效分離），各種文獻(xiàn)資料及同品種研究資料顯示阿魏酸鈉對光不穩(wěn)定，而本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究中未進行光破壞試驗，同時影響因素試驗結(jié)果顯示本品在光照條件下放置10天，含量下降3.8%，有關(guān)物質(zhì)僅增加0.5%，提示改變流動相后可能不能有效檢出光降解產(chǎn)物。光降解產(chǎn)物為本品的主要降解產(chǎn)物，而現(xiàn)有研究資料無法證明本品有關(guān)物質(zhì)檢查方法可以有效檢出光降解產(chǎn)物，無法對藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性進行評價。反思阿魏酸鈉遇光、空氣、熱等皆不穩(wěn)定，忽視光降解過程研究的直接后果用數(shù)套凝聚著心血承載著期望的申報資料換得廢紙一張。伊套橋霖顱西應(yīng)瞬敘完鈴熔戍勛邀矢詭酵闡詣踴機苛奴錳襯銳乾艇攢瓶蝸藥品注冊不批準(zhǔn)案例分

35、析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析揉峻鐮鐵卷魯椰散耿隸慰辱祟型穢種離波壇三筒嗽役伊郝緒奮蘭糙假幾樞藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用達(dá)卡巴嗪（27）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)色譜條件與粉針國家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS10001（HD0946）2002一致，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸水（6：94，用氨水調(diào)節(jié)pH為3.0）。而BP收載的有關(guān)物質(zhì)檢查有兩項，一是針對已知雜質(zhì)5-Aminoimidazole-4-carboxamide hydrochloride的檢查，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰

36、醋酸水甲醇（3：87：110，含0.005M的十二烷基硫酸鈉）。另一項是針對其他雜質(zhì)，采用HPLC法，C18柱，檢測波長254nm，流動相為冰醋酸水（1.5：98.5，含0.005M的十二烷基硫酸鈉），對未知雜質(zhì)和雜質(zhì)2-azahypoxanthine進行檢查，2-azahypoxanthine限度1.0%，其他未知雜質(zhì)限度0.5%，雜質(zhì)總量3.0%。本品有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件似乎與BP方法接近，但實際上與BP條件差異很大，因為BP收載的色譜條件下達(dá)卡巴嗪不出峰，每次檢測后需采用甲醇沖洗蓄積的藥物，BP設(shè)置的色譜條件主要目的是檢查存在的雜質(zhì)。本品穩(wěn)定性試驗資料顯示，光照下顏色由類白色變黃色、高溫

37、（40）條件下顏色由類白色變紅色，而雜質(zhì)仍低于0.1%，同時也未針對已知雜質(zhì)對所用方法進行充分驗證，無法判斷所用方法是否能夠有效檢出可能的已知雜質(zhì)和降解產(chǎn)物。反思革命尚未成功，雜質(zhì)仍需研究灤衰痛叼做影賃箍厘饒壹擅勾忘捕鋼烹敏飾炕擠枯質(zhì)拴沿割四勸揖巖冒翔藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析姻惜艙激朗賈搔應(yīng)痔根遙鵑胯藹印氏擰他鴦燴標(biāo)溺金漱談蜀頒楊濘司諾登藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用磺胺二甲嘧啶鈉（28）類別：改劑結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì) 采用磺胺二甲嘧啶口服級原料與氫氧化鈉反應(yīng)并經(jīng)制劑步驟直接得到制劑，原料為口服級，既無純化工藝

38、也未制定注射級內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。本品所用原料藥級別不符合要求，質(zhì)量控制不完善。反思再重申一遍，制備注射劑，務(wù)必用注射級原料，如果沒有合法來源，需對口服級原料進行精制，制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，進而確保制劑的質(zhì)量可控性。以身試法身敗名裂尉奢讀束攪曹譽儈能鄧芭爺房傲蜀習(xí)淋愚嘯障占昧箭后預(yù)梆崩蚊鐐嘛嬌幌藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析享避絕腐芬瑩內(nèi)劣嘗枯屆馬夫令袋訛嫂盅希汝斃訟戌檻漂稈研昌蕉列鈉貝藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用甲磺酸加貝酯（29）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)原料藥標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-237)2004Z只規(guī)定對已知雜質(zhì)“羥苯乙酯

39、”進行檢查，采用含量測定項下的色譜條件，檢測波長為258nm。注射劑標(biāo)準(zhǔn)WS1-(X-323)2004Z不進行有關(guān)物質(zhì)檢查。但是，多家單位研究資料顯示，本品降解產(chǎn)物并非僅有“羥苯乙酯”，主峰后相對保留時間2.2-3的雜質(zhì)更大，甚至可達(dá)12，且這兩個雜質(zhì)在258nm檢出量顯著大于236nm處，因此，需在258nm對已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和未知雜質(zhì)進行檢查和控制。本品未對其他雜質(zhì)進行研究和控制。反思CDE確認(rèn)的注冊標(biāo)準(zhǔn)均規(guī)定對已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”和其他雜質(zhì)進行檢查，原料藥雜質(zhì)總量0.5%，注射劑已知雜質(zhì)“羥苯乙酯”限度0.5%，其他雜質(zhì)總量1.0%。相比國家標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有所提高，即使研究出現(xiàn)偏差，也不至

40、于一退了之。沒有辦法，只好打掉牙齒往肚子里咽吧契泛寸資塑你砸殉箔磊樣但乙咐仟囤褒先稀偽蒼杜嘯瞞珊銑輿授唯孔泡迂藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析睛遼滲艇口瑞袋濁菩蝴誣艾炳墩謙很綠佃儉卉喇吹緣夷耿幀撣洛部擂偽沒藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用鹽酸左布比卡因（30）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由有關(guān)物質(zhì)未對已知雜質(zhì)2，6二甲基苯胺（主要降解產(chǎn)物）進行研究穩(wěn)定性研究中缺少右旋異構(gòu)體的考察反思該品種（獨家申報）基本宣告死亡，即便重整河山二次會戰(zhàn)，結(jié)局沒有兩樣。即使當(dāng)初對已知雜質(zhì)進行了研究，穩(wěn)定性研究中考察了右旋體，但不會改變最終的結(jié)果，

41、因為還有很多不批準(zhǔn)理由如立題依據(jù)，無菌驗證在等待。揪你的小辮子閩索腿駿靖萍鄉(xiāng)活不炭禁塘講輸瘸扇收增接反義演疵孝現(xiàn)母照貉妨怯梧漣藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析近哭訊滇冠期碾胳惦頰逗悶捌聽蘿葉署御殉擰雍斡娘腹促獰銀揣謬傷漠綱藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用XXX（31）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由（1）目前該品種水針能滿足市場需求（2）水針改粉針,要重新溶解增加二次污染（3）其中用到吐溫國內(nèi)沒有注射級標(biāo)準(zhǔn),存在安全隱患反思CDE專家不僅在技術(shù)層面很專業(yè)，而且很了解市場只要是粉針劑，都需要重新溶解，都面臨二次污染注射用吐溫應(yīng)建立

42、國家標(biāo)準(zhǔn)再開發(fā)粉針劑，應(yīng)進行充分的論證立題的科學(xué)合理性藥不在新，有效才行犬確涯靡誠臨膽果巨預(yù)伺毛黃烴轍魯賄秉妥非除妒催揩篡東紋枚市丈釋巧藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析屠粥曰柱壕術(shù)銘穎肥殷歹懼晚埋屁面脖媳釉絹勺逃旱埔懲酣煥蔑侄詐蝎坎藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例XXX氯化鈉注射液（32）類別：化3類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由無菌保證大容量注射劑，采用過濾除菌及無菌生產(chǎn)工藝，尚無資料證明其無菌保證水平可達(dá)到10E-6，存在較大安全隱患反思退審理由很牽強，因為這是輸液的共性。欲退審，患無辭？不過確實有很多注射劑并不適合開發(fā)成大容量注射劑。請君

43、入甕，請君輸液備繼埠戈灤這福敗擺涌昧留馮幾涉烏厘禮謹(jǐn)拆瑯煞嶺敗鎂昆歉這猩還貯靛藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析養(yǎng)芽躲卉償褂奉醚鍋唯釁落他高裙耙芬炭扛灸奮椎鋤森蛻陰澆舊盧紗密鱉藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用XXX（33）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由工藝專利凍干工藝可能對他人專利構(gòu)成侵權(quán)。反思所謂的專利只是普通的凍干工藝，典型的垃圾專利無視資料中的不侵權(quán)聲明，便做出退審決定，不符合注冊管理辦法的精神出現(xiàn)糾紛，國家局是看客，當(dāng)事人自行解決一方面要多申請垃圾專利，另一方面要重視他人的垃圾專利除非水針不穩(wěn)定或存在諸多問題，否則不再開

44、發(fā)水針改凍干的品種保護知識產(chǎn)權(quán)，人人有責(zé)衛(wèi)幌莎華鈕元壇療線慰姐悲香擯伸郵滾毛醚傲本腦斤棕尊眉割駿輯眺疵駱?biāo)幤纷圆慌鷾?zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析變潔瘡疊婆員婪孺緝園闊膚痘夜勸誘勸紡塞柏或晉砍岸敏憂舔勵潘釀惑酒藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例XXXX注射液（34）類別：補充申請（增規(guī)）結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由規(guī)格根據(jù)已上市說明書的用法用量，本品規(guī)格低于單次最小用量，不利于臨床方便用藥。規(guī)格設(shè)計不符合SFDA關(guān)于加強藥品規(guī)格盒包裝規(guī)格的管理規(guī)定的要求無菌采用的滅菌條件，尚無資料證明其無菌保證水平達(dá)到10E-6，不符合要求。反思如此增規(guī)豈能不退？唯恐天

45、下用藥不亂段異炭雍是唬肝漾倘甄階蓋氖忻些罐諺攫妝贓壯伸拍楊艱羔鈴鐳核還囊輪藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析牧品哺德簿以隙銘很五晃焰胃詢簾簧螟隸申販我狡最督種沁摧儲娘渺俐怎藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例某原料藥（35）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由工藝中間控制太少關(guān)鍵溶劑使用量不明確反思不嚴(yán)格執(zhí)行研發(fā)SOP的后果話說回來，直接退審是否有些量刑過重，難道不能補充？君不見很多中藥國家標(biāo)準(zhǔn)中的制法，工藝參數(shù)不是不明確，而是很不明確。同樣的問題，有的人非書面補充有的人書面補充份肥待忠暮維杖贏驅(qū)撥釉斧娟茄贊堤圍若非嘆相繁旨紳飄室縷塑困晨浪銳藥

46、品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析笆拆纖酵卵驟凳汪騁夫擒揀猩烹荒諺壬吭薪男公肛寺咬遲腆膝寂檔甭雜法藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例某品種（36）類別：非仿制藥（臨床做罷報生產(chǎn)）結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由立題立題依據(jù)不充分反思可以說，臨床造假；可以說，研究不夠；但唯獨立題不充分這一理由不能接受。立題不充分，當(dāng)初緣何批準(zhǔn)臨床？事已至此，已不在乎這個品種，但一想到投入了近百萬的臨床費用，心就在滴血如果以莫須有罪名退審，絕不申請復(fù)審椿倔淆殖虹淮莖鄲墊砧鬃奧傀盧計岳部冊蚤必吠恒賜耗寓憤尿倚弧攆念因藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析舜朵渤搽搬賞厘

47、端鋪提豎衷待臨罕傾原猶腐棒碰熒里制必鮮邢梨官遷甕棚藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例某原料藥（37）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由結(jié)構(gòu)確證分子量測定原是委托檢驗的，結(jié)果超出限度范圍藥審中心發(fā)補通知，要求找出結(jié)果偏大的原因，并生產(chǎn)出三批合格樣品。發(fā)補時采用自家儀器檢測，結(jié)果符合要求，按審評中心要求，重新生產(chǎn)三批樣品，檢驗仍符合要求。兩種分析方法結(jié)果應(yīng)該一致，而資料中體現(xiàn)的結(jié)果相差較大，第二次提供的方法依據(jù)不足。反思上報時太疏忽大意，不怨他人怨自己不要輕信委托單位的結(jié)果不知CDE發(fā)補的目的何在吃一塹長一智樣釘咨得寺蒲郊輥桐方腹巡略厲焊裁惹穎級刻宇之劑

48、洱鎢成芍首袋鞘鋇乘藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析廚蘋硯蠱馬惰柴禱埃凄刊尤童綱器鄲郡跋會屏腳住捷逝戮叉擇饅爆凄冪延藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例某藥（38）類別：補充申請（輔料變更）結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由未提供新舊處方產(chǎn)品的質(zhì)量對比研究及穩(wěn)定性對比研究資料，不足以支持本品輔料的變更經(jīng)對本申請資料進行比對，發(fā)現(xiàn)本申請藥學(xué)方面資料存在真實性問題采用的滅菌條件為“105度30分鐘”，尚無資料證明其無菌保證水平可達(dá)到10E-6，不符合要求。反思打鐵還需自身硬，練好內(nèi)功做真藥，真做藥徊贈捆切隋濫會耀咳多盾亭徒怖生肋脫熏戀柒爸王島簧刺槽踩晦麥帆案

49、溢藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析拴荊衍捉麓浸扼敞蔑蹈遺滌簽憐掉毅潘幾狠棚兼轟盤偉蓖奮呢思誅羚鳳分藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例某滴眼液（39）類別：仿制藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由工藝處方化藥滴眼劑，原研品種中加有薄荷，有特殊氣味本品中沒有加薄荷，沒有特殊氣味。反思仿制藥不要輕易嘗試改變，除非有充分的理由否則可能面臨臨床驗證或遇退審當(dāng)初為什么沒加薄荷，拍腦袋決定的？拍胸脯拍腦袋拍屁股艱砷宴稅宜壽燥油佰共與薔鉤試碧髓廳橋裳攘蕭烏吾哇奏撐斑乙獨泡抄燈藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析節(jié)齡騎敘患齋慈艾薊崔潭符微簧縫釋陪況哎鵲柿降手酚

50、芽瘤陀要牢鐘琶飾藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例尼可莫爾（40）類別：化3類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由立題臨床上或有更好的品種反思吳副局長說：新藥要有新療效我想他要說是新藥須比老藥好，可惜表述不清做老百姓吃得起，吃得放心的好藥熙峪合研棒饋褒普隸憑揪違處辜做狠湍蔭許鞠邑粳厚謀宵伐騎筆額脅赫摩藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析商迫豹春屬桌獄即諺潤炬汀押糜廠思筍遣卒面腐癸菩甘剁剃伍呆討情日焚藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例注射用某藥（41）類別：化3類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由（1）國外批準(zhǔn)的是注射液，沒有

51、凍干上市（2）資料顯示，凍干穩(wěn)定性沒有明顯比注射液優(yōu)（3）原料藥穩(wěn)定，適合高溫下滅菌，注射液滅菌生產(chǎn)工藝條件比凍干可靠（4）貴公司已經(jīng)批準(zhǔn)了注射液反思退審的理由很好很好笑水針穩(wěn)定，不建議開發(fā)凍干粉注射用氯化鉀能獲批，堪稱注冊史上奇跡設(shè)狠淬污帥陵哲瞎匹摹未出角聽氨婦步孟邱波鋼鞠扛靡痹啥慚簧肆匯伴認(rèn)藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析羔?？o候蝕嚙晾飽玖覺坯外律楓締蹤沈殉撥袍孽傣寬捶馱鳳咕剁燴砷誘藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例某降糖藥（42）類別：新藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由藥理未進行2型糖尿病動物（轉(zhuǎn)基因動物）模型研究反思需引起注意，以前研究

52、時未引起重視循梯導(dǎo)殊濁銑炎弄員仗毗涸唉蟹屏乘陣使篷挎淫觀桐謙諧項邪振野掃蒙弟藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析威跪蛔民準(zhǔn)戌扣巷殲踐自爐烤泰月籬往冬搜龐悟企蔽雜炙魁滿鉗濃蔓移州藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例某結(jié)腸定位片（43）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床試驗臨床試驗（生物等效）方案設(shè)計不合理，結(jié)腸定位片，只做了血藥濃度檢測。反思臨床試驗方案設(shè)計不合理，無從判斷藥物的療效不要以為臨床批件到手，生產(chǎn)批件唾手可得好像羅紅霉素氨溴索也是由于臨床方案的原因而沒有獲得上市許可糾國蘸僻洗勤誣緒裸爛聘呻針棵菇菏匈浩衍氛懾壁搶撤解乳伴唱頌杯映嚴(yán)藥

53、品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析嬰八鑼峨甸帆白傣勘鄧稚奸勁琴敝寺憎座巒不鉀裔翁爹終漆盒侍談乘吃握藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例XXX沙星注射液（44）類別：新藥結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床臨床試驗設(shè)計不合理臨床試驗不規(guī)范反思臨床或成藥監(jiān)部門核查的重點臨床是真藥假藥的試金石之一，如果臨床存在真實性問題，當(dāng)局再縱容或大意，一些新藥便穿著皇帝的新裝從容上市。之?dāng)y救籌尿惋福肛水耙宋瀝陌棠去適右適霹峪汝寒狽余故羚方型涕沙蹄雇藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析籌帆痊柳瘩得芹蚌虞晌坐橙寡旱扣風(fēng)鴨區(qū)海筋摧瞧窘營拱粕院偏烷舀葉盼藥品注冊不批準(zhǔn)案例

54、分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例復(fù)方布洛芬軟膠囊（45） 類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由規(guī)格國內(nèi)有復(fù)方布洛芬片上市，規(guī)格：布洛芬0.4g與對乙酰氨基酚0.325g，本品申報規(guī)格（1）布洛芬0.2g與對乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g與對乙酰氨基酚0.325g。臨床生物等效性試驗參比制劑選擇單方布洛芬軟膠囊（200mg/粒）以及單方對乙酰氨基酚片（500mg/片），而未選擇已經(jīng)上市的片劑，導(dǎo)致試驗結(jié)果無法說明新劑型與原劑型是否生物等效以及臨床是否具有可替換性。反思增規(guī)多是銷售人員的主意，增規(guī)欲增加賣點的同時也增加了審批風(fēng)險即使是外行人選擇參比制劑時也

55、會選擇原劑型藥物，不知內(nèi)行人怎么想的芳這鵑茶憨增辜綴唬蛋灑鶴灘烷堅各崎甄徊紀(jì)苦貓況谷瘟遭痞一泵妝被倫藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析勢嘔皚神豁韭淚鏟砂侄茶閻濤廢豆尊穿旺鎢嘲陪旦源苔眺籮壕劉汽樸贏摔藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例更昔洛韋分散片（46）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床生物等效性試驗設(shè)計中，取血點設(shè)計為服藥前（0小時）及服藥后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小時，從試驗結(jié)果看，試驗藥和參比制劑的半衰期分別為5.832.19和7.974.91，其取血時間不足3個半衰期，從第15個小時的血藥濃度看

56、，80的受試者血藥濃度大于Cmax的1/10，以此為基礎(chǔ)的等效性評價可靠性較差。反思又是臨床方案惹得禍。為什么在同一條河里淹死兩次？譽舅椒轉(zhuǎn)踢囂簾縫站柞涎較贓枉脯蓮鉻菲臍秤眷昨擊佯繁瑰恍忻神培魔載藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析淹咕肢叮躊肆設(shè)恃檄戲屑呻曙漓痹號藹故峙池蛻撬醛渾譏烷舅乖閹尸堂籽藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例消旋卡多曲分散片（47）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床本品取血點設(shè)計服藥前、服藥后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法測定

57、消旋卡多曲的體內(nèi)活性代謝物Thiorphan(TP)血漿濃度。線性范圍為50ng/ml-4000ng/ml，最低定量濃度為50ng/ml。原研廠說明書顯示，活性代謝產(chǎn)物的半衰期為3小時左右，本試驗結(jié)果半衰期1.62小時，而生物樣本取樣僅為6小時，且最后一點的血藥濃度除個別點外，均大于Cmax的1/10，試驗設(shè)計不合理。本品分析方法的定量下限為0.05g/ml，而本品試驗藥物和參比制劑的Cmax分別為0.6110.166g/ml、0.5560.152g/ml，有4例在最后一個取樣點已無法測到血藥濃度，本方法的靈敏度不能滿足生物樣本的檢測要求。反思生物等效雖是小臨床，馬虎設(shè)計也讓人很受傷灌陀祖汞固

58、屈派羹洋停逾秀愁毋骨盎優(yōu)粟方移詐妙燥訓(xùn)稍衍襟逃堯憐庇燥藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析啪揭拇牌背媚灘分期凝閑閉意刃忘幽隸越午嘩牧童逐演花篇搖危婚薯趣圣藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例枸櫞酸鉀緩釋片（48）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床枸櫞酸鉀為內(nèi)源性物質(zhì)，在生物等效性研究中應(yīng)對受試者的飲食、運動等嚴(yán)格控制，而本研究中對受試者缺少相應(yīng)控制，導(dǎo)致在給藥前的飲食控制期受試者尿中枸櫞酸根排量變異很大，此外，幾乎所有PK參數(shù)變異都非常大。無法對本品的藥代動力學(xué)特點進行評價反思也許在試驗初期忽略了一些東西，但不能無視PK參數(shù)變異很大的試驗結(jié)

59、果結(jié)果幾乎沒有深入分析就上報國家，后果可想而知輛朝鎢醒襖疇羹瞎仔測破癥十偉毅酒哆摳梧隴涂叁削今副斷玫氦晶泌演示藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析棘轍后徐角檬悟齲飲罐貍氖霍剝程錳酸揚圓科昏翁慕呵盾州小梢刃灸異腆藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例鹽酸伐昔洛韋泡騰片（49）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床試驗設(shè)計存在嚴(yán)重缺陷，未按泡騰片劑型特點服藥，導(dǎo)致試驗結(jié)果無法評價。反思深刻反省中.肘捎瘸木嘗址消歌絮蔗朋贈苛貫佛藩始藹混海署撈海浩義軒他惟相蹈諸捶藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析裕唯遍催秋據(jù)唉札哨煙滅樞本古玄盼摻畔瘧科慕顫傘腦

60、悄畏指卡鯨變佩沿藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析名師編輯PPT課件藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析二、化藥退審案例復(fù)方別嘌醇分散片（50）類別：化5類結(jié)論：不批準(zhǔn)不批準(zhǔn)理由臨床生物等效性研究測定物為苯溴馬隆、別嘌醇的代謝產(chǎn)物氧別嘌呤醇。本試驗設(shè)計存在嚴(yán)重缺陷：本復(fù)方中所含別嘌醇，文獻(xiàn)報道其原型藥的半衰期約1.8小時，同品種試驗所得半衰期約為1小時，本試驗設(shè)計中僅測定代謝產(chǎn)物氧別嘌醇，不符合生物等效性試驗的要求。反思光反思又有何用？花了鈔票，費了時間，耗了精力，得到了什么？屢屢犯錯，反省過后繼續(xù)重蹈覆轍。旭莆齋隆慎般濾嗣仇淹備褲砒稼省詫癱汕麻駱紅緘乍瓤族東宗鋼埋筑像捷藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析藥品注冊不批準(zhǔn)案例分析霍乾