室模型——血管外給藥

1、第二章 單室模型第三節(jié) 血管外給藥1醫(yī)學ppt血管外給藥途徑包括: 口服、肌內注射或皮下注射，透皮給藥，粘膜給藥等。 2醫(yī)學ppt與血管內給藥相比，血管外給藥特點： 給藥后，藥物在體內存在一個吸收過程 藥物逐漸進入血液循環(huán)，不像靜脈給藥時，藥物直接進入血液循環(huán)。3醫(yī)學ppt1.模型的建立 血管外給藥后，藥物的吸收和消除常用一級過程描述，即藥物以一級速度過程吸收進入體內，然后以一級速度過程從體內消除，這種模型稱之為一級吸收模型，如下圖所示。一、血藥濃度4醫(yī)學ppt上圖中,X0是給藥劑量；F 為吸收率；Xa為吸收部位的藥量；ka為一級吸收速度常數(shù)；X為體內藥量；k為一級消除速度常數(shù)。XaX0kaF

2、Xk單室模型血管外給藥示意圖5醫(yī)學ppt2.血藥濃度與時間的關系在血管外給藥的一級吸收模型中，吸收部位藥物的變化速度與吸收部位的藥量成正比，用微分方程表示為：（2-3-1）6醫(yī)學ppt體內藥物的變化速度dXdt應等于吸收速度與消除速度之差，即：（2-3-2）7醫(yī)學ppt兩次拉氏變換得：（2-3-3）（2-3-4）8醫(yī)學ppt由上式解出代入（2-3-3）式9醫(yī)學ppt上式應用拉氏變換表，得到體內藥量與時間的雙指數(shù)方程如下：（2-3-5）10醫(yī)學ppt上式表示單室模型血管外給藥體內藥量X與時間t的關系式。由于血管外給藥，吸收不一定很充分，所以習慣上在給藥劑量X0項前加上“吸收系數(shù) F”（0 F l

3、），表示吸收占劑量的分數(shù)值，即吸收率，或稱其為“生物利用度”。則上式變成：11醫(yī)學ppt上式兩端除以藥物的表觀分布容積V得：（2-3-6）（2-3-7）單室模型血管外途徑給藥，體內藥物濃度C與時間t的關系12醫(yī)學ppt 上式表示單室模型血管外途徑給藥，體內藥物濃度C與時間t的關系。 當某藥的藥動學參數(shù)為ka，k，V及F時可通過（2-3-6）式、（2-3-7）式計算出任何時間體內藥量或血藥濃度，以便進行臨床血藥濃度的監(jiān)測及其給藥方案的調整。13醫(yī)學ppt例十：已知某單室模型藥物口服的生物利用度為70%，ka=0.8h-1,V=10L,k=0.07h-1,如口服劑量為200mg，試求服藥后3小時的

4、血藥濃度是多少？如該藥物在體內的最低有效血藥濃度為8g/ml，問第二次服藥在什么時間比較合適？14醫(yī)學ppt解：（1）將題中已知條件代入（2-3-7），得15醫(yī)學ppt （2）在臨床用藥時，一般情況下，為達到有效治療目的，需維持體內血藥濃度始終高于最低有效濃度，因此第二次給藥最好在血藥濃度降至8ug/ml之前。現(xiàn)在需求第一次服藥后血藥濃度降至8ug/ml時所需的時間，這是一個已知濃度C,反過來求t值的問題，即：16醫(yī)學ppt上式是一個超越方程，只能尋求近似解。由于當t取適當大的值時, ，因此，上式中 可以忽略不計，則上式可以簡化為：17醫(yī)學ppt18醫(yī)學ppt上式取對數(shù)，得則：19醫(yī)學ppt

5、因此第二次給藥最遲應于首次給藥后約9h服用。實際上，為保證藥效可適當提前，如間隔在88.5h服第二劑藥較為合理。20醫(yī)學ppt從（2-3-7）式可以看出，單室模型血管外途徑給藥 ，藥物按一級速度吸收進入體內時，血藥濃 度-時間關系為單峰曲線，如下圖所示。21醫(yī)學ppt22醫(yī)學ppt（1）達峰時間（tmax）和達峰濃度（Cmax）在上面曲線中，一般將 峰左邊稱為吸收相，此時吸收速度大于消除速度，曲線呈上升狀態(tài)，主要體現(xiàn)藥物的吸收情況； 峰右邊稱為吸收后相（即消除相），此時的吸收速度一般小于消除速度。3、達峰時間、峰濃度與曲線下面積23醫(yī)學ppt因此曲線在一定程度上反映了藥物的消除情況。在到達峰頂

6、的一瞬間，吸收速度恰好等于消除速度，其峰值就是峰濃度(Cmax)，這個時間稱為達峰時 (tmax)。這兩個參數(shù)可通過建立數(shù)學關系式進行估算。24醫(yī)學ppt展開（2-3-7）式，得：（2-3-8）對時間取微分25醫(yī)學ppt由于血藥濃度在(tmax)時達到最大血藥濃度 (Cmax)，dCdt=0，所以26醫(yī)學ppt簡化，得：（2-3-9）兩邊取對數(shù)（2-3-10）tmax由ka和k決定27醫(yī)學ppt從上式看出：對于某一給定的藥物，ka ，到 達最大血藥濃度的時間 。將tmax代替（2-3-7）式中的t，可以得最大血藥濃度：（2-3-11）28醫(yī)學ppt代入（2-3-11）得Cmax與X0成正比（2

7、-3-12）29醫(yī)學ppt藥物制劑的達峰時和峰濃度能夠反映制劑中藥物吸收的速度和程度。如果口服固體制劑在胃腸道中能很快崩解和較快地被吸收，則達峰時間短，峰濃度高。書上列了一些藥物的達峰時間，一起來看下P20230醫(yī)學ppt(2)血藥濃度時間曲線下面積(AUC) AUC是血藥濃度-時間曲線的又一個重要 參數(shù)，求算方法與靜脈注射給藥時相同，對式（2-3-8）從時間為零至無窮大間作定積分：(2-3-13)31醫(yī)學pptAUC也可由實驗數(shù)據(jù)用梯形法求得：(2-3-14)32醫(yī)學ppt例十一 已知大鼠口服蒿苯脂的 ka=1.905h-1,k=0.182h-1,V=4.25L,F=0.80, 如口服劑量為

8、150mg,試計算tmax、Cmax及AUC。33醫(yī)學ppt34醫(yī)學ppt4、殘數(shù)法求k和ka殘數(shù)法是藥物動力學中把一條曲線分解成若干指數(shù)成分的一種常用方法，該法又稱羽毛法、削去法或剩余法等。35醫(yī)學ppt在單室模型或雙室模型中應用均較普遍。總之，凡是血藥濃度曲線由多項指數(shù)式表示時，均可用殘數(shù)法逐個求出各指數(shù)項的參數(shù)。在此結合單室模型血管外給藥途徑介紹如下：36醫(yī)學ppt由（2-3-7）假設ka k ,若t充分大時，e-kat 0，則上式簡化為：37醫(yī)學ppt此式描述血藥濃度時間曲線的吸收后相（即此時吸收已不再存在），兩端取對數(shù)，得：(2-3-15)（2-3-16）38醫(yī)學ppt以血藥濃度對時

9、間作圖得二項指數(shù)曲線，其尾端為一條直線， 直線的斜率為 該直線外推至零時間的截距為39醫(yī)學ppt40醫(yī)學ppt從直線的斜率能求出k值。若F、V已知，從截距中可繼續(xù)求出ka。一般情況下，F(xiàn)、V是未知的，此時可應用殘數(shù)法求出吸收速度常數(shù)ka。方法如下：基本思路：消滅k41醫(yī)學ppt移項取對數(shù)設轉化為42醫(yī)學ppt式中，Cr為殘數(shù)濃度，以lgCr對t作圖，得到第二條直線，稱為“殘數(shù)線”直線的斜率為截距為 看圖（2-3-17）（2-3-16）43醫(yī)學ppt分析一下Cr值，根鋸(2-3-15）式，可以看出 為t時間后段直線相（即外椎線）上的數(shù)值，而C為t時間實測的血藥濃度值，它們的差值即為殘數(shù)值殘數(shù)法的

10、名稱由此而來。設44醫(yī)學ppt因此，在“血藥濃度-時間”半對數(shù)圖上，可以很方便地求出各個殘數(shù)值。 將血藥濃度半對數(shù)曲線尾端的直線部分外推至與縱軸相交 用外推線上血藥濃度值減去吸收相中同一時間上的實測濃度，得到一系列殘數(shù)濃度值，即Cr值 然后同一半對數(shù)坐標中以lgCr-t作圖得到另一條直線，即殘數(shù)線，從該直線的斜率即可求出Ka值。45醫(yī)學ppt殘數(shù)法操作步驟：1.作lgC-t圖2.用消除相（曲線尾端）幾個點作直線求k3.將直線外推得外推線，求吸收項各時間（實測濃度）C1、C2、C3在外線相應處的外推濃度C1外、C2外、C3外4.外推濃度-實測濃度=殘數(shù)濃度（Cr）5.作lg Cr-t圖得殘數(shù)線，

11、從殘數(shù)線的斜率求出ka46醫(yī)學ppt例十二 口服某單室模型藥物100mg的溶液劑后，測得各時間點的血藥濃度如下，試求該藥的k、t1/2及ka、t1/2(a)值。時間(h)0.51.02.04.08.012.018.024.036.048.072.0血藥濃度（g/ml）5.369.9517.1825.7829.7826.6319.4013.265.882.560.4947醫(yī)學ppt時間（h）血藥濃度C（g/ml）尾端直線相外推線的濃度C（g/ml）殘數(shù)濃度Cr（g/ml）0.55.3665.4860.121.09.9563.2853.332.017.1859.1041.924.025.7851.

12、5525.778.029.7839.229.4412.026.6329.843.2118.019.4024.013.2636.05.8848.02.5672.00.49解：根據(jù)各時間的血藥濃度數(shù)據(jù)如下表：48醫(yī)學ppt在半對數(shù)坐標上，以血藥濃度C對時間t作圖，尾端為一直線，斜率為-0.02968，所以-k/2.303=-0.02968k=-0.02968(-2.303)=0.0683(h-1)由此得到 t1/2=0.693/k=0.693/0.0683=10.15(h)49醫(yī)學ppt然后將尾段直線外推并與縱軸相交，可以得到前段時間(1.0,2.0,12.0h)的外推濃度C(表中第3列)，將外推

13、濃度C減去相應時間的血藥濃度C，得到殘數(shù)濃度Cr (表中第4列)。以殘數(shù)濃度Cr的對數(shù)對時間t作圖得殘數(shù)線，殘數(shù)線斜率為-0.1103。50醫(yī)學ppt故-ka/2.303=-0.1103,ka=-01103(-2.303)=0.254(h-1)吸收相半衰期t1/2(a)=0.693/ka=0.693/0.254=2.728(h)51醫(yī)學ppt殘數(shù)法操作步驟：1.作lgC-t圖2.用消除相（曲線尾端）幾個點作直線求k3.將直線外推得外推線，求吸收項各時間（實測濃度）C1、C2、C3在外線相應處的外推濃度C1外、C2外、C3外4.外推濃度-實測濃度=殘數(shù)濃度（Cr）5.作lg Cr-t圖得殘數(shù)線，

14、從殘數(shù)線的斜率求出ka（起始的幾個濃度）52醫(yī)學ppt若采用線性回歸法，先作散點圖確定對這些點進行回歸處理，得出尾端直線的回歸方程后，根據(jù)斜率求出k與t1/2。將吸收相各時間t1，t2，t3代入回歸方程能求出外推濃度，然后按上述同樣方法求出殘數(shù)濃度和ka。53醫(yī)學ppt需要注意的是應用殘數(shù)法，必須是在kak的倩況下，這符合大多數(shù)藥物。因為一般藥物制劑的吸收半衰期t1/2(a) 總是短于消除半衰期（t1/2)但緩釋劑型除外若出現(xiàn)kka的情況，通過殘數(shù)法先求的是ka，作殘數(shù)線法得出的是k。54醫(yī)學ppt應用殘數(shù)法的條件：必須在吸收相內多次取樣，一般不少于3點kak取樣時間t充分長55醫(yī)學ppt5、

15、Wagner-Nelson法求ka56醫(yī)學ppt5、Wagner-Nelson法求ka殘數(shù)法求吸收速度常數(shù)ka必須在藥時曲線上能擬合某一合適模型才可用，如不能以適當模型擬合，則用WagnerNelson法較為有利，因為此法與吸收模型無關，不管吸收常數(shù)是一級還是零級均適用。？W-N法是求算吸收速度常數(shù)的一個經典方法。57醫(yī)學ppt由于吸收進入全身循環(huán)的藥量 XA ，等于給藥后任意時間的體內藥量 X 及在該時間消除累積量 XE 之和。 因此 XA= X + XE對時間t微分藥物在體內的消除符合一級速度過程，則有：X=VC代入（2-3-18）58醫(yī)學ppt自時間0至t積分得Ct為t時血藥濃度 為時間

16、0-t的血藥濃度-時間曲線下面積自時間0至積分得 為完全被吸收的藥量 為血藥濃度-時間曲線下的總面積（2-3-19）（2-3-20）59醫(yī)學ppt上式描述了一定時間被吸收藥物累積量與完全被吸收藥量之間的關系。（2-3-21）分別將上式右側式子進行整理，最終目標：整理成只含ka的式子60醫(yī)學ppt61醫(yī)學ppt62醫(yī)學ppt移項63醫(yī)學ppt兩邊乘100取對數(shù)，得（2-3-22）為待吸收分數(shù)64醫(yī)學ppt采用WN法求算參數(shù)時，要注意如下幾點:本法只適用于單室模型藥物，對于雙室模型藥物要采用L-R法本法不僅適用于一級吸收，也適用于零級吸收（例如恒速靜脈滴注）65醫(yī)學pptWagner-Nelson

17、法操作步驟：Cn為最后一點的血藥濃度tn為最后一點取樣時間以lgC-t作圖得曲線，從后半段直線的斜率求k做C-t圖，用梯形法求用 乘k求出按梯形法或以下式計算 66醫(yī)學ppt應用方程 ，求出吸收分數(shù)以 對t作圖，從直線斜率求ka67醫(yī)學ppt例十三 單劑量口服某藥物，測得各時間的血藥濃度，如下表所示，用Wagner-Nelson求吸收速率常數(shù)。68醫(yī)學pptT(h)C(g/ml)00100128.2414.120.9829.2273.91246.3151.403.5649.8755.47357.33103.227.1564.4842.42463.48163.6211.3474.8233.185

18、66.29228.5115.8482.1326.66765.90360.7025.0090.9018.821058.60574.4537.9496.5413.791543.51802.7255.6399.1411.472031.14899.3568.5699.7010.97503.911515.10105.00108.912.741000.121615.85111.98112.200.0069醫(yī)學ppt解:(1)lgC-t作圖得曲線，從后端直線斜率求出k值斜率=-0.03k=-2.303(-0.03)=0.06931(h-1)(2)作C-t圖，用梯形法求 ， 和 以及 ,有關數(shù)據(jù)列于上表中(3

19、)以 對t作圖，對前面吸收相五組數(shù)據(jù)進行回歸，得回歸方程：所以 ka=-0.1108 2.303=0.2553 (h-1)70醫(yī)學ppt（了解）6、滯后時間（lag time）有些口服制劑，服用后往往要經過一段時間才能吸收，滯后時間是指給藥開始至血液中開始出現(xiàn)藥物的那段時間，常用t0或Tlag表示。藥物的吸收時間要進行校正。吸收時間取樣時間滯后時間（t0）71醫(yī)學ppt考慮滯后時間，單室模型血管外給藥t時間的血藥濃度公式可改寫成：滯后時間的求法有圖解法、參數(shù)計算法及拋物線等方法。72醫(yī)學ppt(1)圖解法：在血藥濃度與時間的曲線尾段直線的外推線與殘數(shù)線的交點引垂直于橫坐標的直線，則與橫坐標的交

20、點即為t0。73醫(yī)學ppt（2）參數(shù)計算法：此法原理與圖解法相同。因為曲線消除相的直線方程為：殘數(shù)線的方程為：在兩線的交點：74醫(yī)學ppt則整理并簡化得：如已知k,ka,C0,A0,則t0可求出。75醫(yī)學ppt76醫(yī)學ppt77醫(yī)學ppt78醫(yī)學ppt79醫(yī)學ppt80醫(yī)學ppt二.尿藥排泄數(shù)據(jù)1. 速度法（求k）與靜脈注射給藥一樣，血管外給藥后假定藥物有相當多的部分以原形從尿中排出，并且藥物經腎排泄過程符合一級速度過程，即尿中藥物排泄速度與當時體內的藥量成正比，則有下列微分方程成立：81醫(yī)學ppt式中X為體內藥量。將血管外途徑給藥體內藥量公式代入上式，得：與靜脈注射速度法公式相同當t時,e-

21、kat 0，則上式簡化為：82醫(yī)學ppt兩邊取對數(shù)83醫(yī)學ppt與靜脈注射尿藥排泄數(shù)據(jù)處理一樣，以Xu/ t代替dXu/dt，以tc代替t，即以 作圖，從直線斜率可以求出k值。84醫(yī)學ppt例十四 口服某抗生素劑量250mg，實驗數(shù)據(jù)如下表。求消除速率常數(shù)k，消除半衰期t1/2以及尿藥排泄百分數(shù)。85醫(yī)學pptt(h)tc(h)t(h)Xu(mg)Xu/t010.5144.021.5155.032.515.65.664.5316.865.62108.0414.43.61512.5510.52.102419.594.50.9086醫(yī)學ppt解：對后四點回歸處理得回歸方程：87醫(yī)學ppt88醫(yī)學p

22、pt89醫(yī)學ppt2、虧量法拉式變換（2-3-23）解得t 時e-kt 0e-kat 090醫(yī)學ppt（2-3-24）整理得虧量ka k t充分大時e-kat 091醫(yī)學ppt兩邊取對數(shù)（2-3-25）92醫(yī)學ppt如要繼續(xù)求出Ka，可在（2-3-24）式的半對數(shù)圖中，利用殘數(shù)法作殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率即可求出Ka值。93醫(yī)學ppt但需往意，利用血管外給藥后的尿藥數(shù)據(jù)以殘數(shù)法求Ka時，必須在吸收相內收集足夠的尿樣，這只有在藥物吸收較慢時才有可能。由于多數(shù)藥物吸收較快，在吸收相內不易獲得較多的尿藥數(shù)據(jù)，因此難以精確求出 ，采用此法只能提供初步的資料。94醫(yī)學ppt3、Wagner-Nelson法 運用該法可根據(jù)尿藥排出量測定吸收程度和速度95醫(yī)學ppt腎清除率與尿排