第十四章細(xì)胞外基質(zhì)及其與細(xì)胞的相互作用

1、 第十四章 細(xì)胞外基質(zhì)及其與細(xì)胞的相互作用 內(nèi) 容概 述第一節(jié) 膠原與彈性蛋白第二節(jié) 非膠原糖蛋白第三節(jié) 氨基聚糖和蛋白聚糖第四節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)的生物學(xué)作用第五節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)與醫(yī)學(xué) 多細(xì)胞生物 細(xì)胞(cell) ：機(jī)體形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能的基本單位 組織（tissue) :眾多的細(xì)胞由細(xì)胞外基質(zhì)組合在 一起構(gòu)成的細(xì)胞群體。 （上皮組織，結(jié)締組織，肌組織，神經(jīng)組織） 組織(tissue)器官(organ)系統(tǒng)(system) 概 述 在生物多細(xì)胞有機(jī)體內(nèi)，除細(xì)胞之外還有非細(xì)胞性的固有物質(zhì)成分，即細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）。 分布于細(xì)胞外空間，細(xì)胞分泌的由蛋白質(zhì)和多糖構(gòu)

2、成的高度水合性纖維網(wǎng)絡(luò)凝膠結(jié)構(gòu)。細(xì)胞外基質(zhì)定義 ： 來(lái)源：成纖維細(xì)胞（主要） 特化組織細(xì)胞 細(xì)胞外基質(zhì)是由大分子構(gòu)成的結(jié)構(gòu)精細(xì)而錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。它在生物組織中所占據(jù)的空間因組織而異。 上皮組織、肌肉組織、腦與脊髓中ECM含量很少; 結(jié)締組織中ECM含量較高; 皮膚結(jié)締組織中ECM最具代表性。 含量種類(lèi)差別大、決定組織物理性狀適合其功能上皮組織 肌組織 腦脊髓 肝含量少：含量多： 結(jié)締組織平滑肌 細(xì)胞外基質(zhì)的組成成分及組裝形式由所產(chǎn)生的細(xì)胞決定，并與組織的特殊功能需要相適應(yīng)。 角膜的ECM為透明柔軟的片層; 骨、牙者堅(jiān)硬如巖石; 肌腱者堅(jiān)韌如繩索; 眼中的玻璃體透明而柔軟； 上皮和結(jié)締組織者如節(jié)

3、片。 盡管ECM具有如此的多樣性，但其生物學(xué)作用卻基本相同。 膠原和彈性蛋白纖維網(wǎng)架非膠原糖蛋白（纖連蛋白和層粘連蛋白）粘著成分氨基聚糖和蛋白聚糖凝膠樣基質(zhì) 細(xì)胞外基質(zhì)的組成： 細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成了完整的組織，是相互依存的關(guān)系。 ECM成分的合成、分泌和組裝是細(xì)胞活動(dòng)的產(chǎn)物，其化學(xué)成分為蛋白和多糖。 ECM不僅參與組織結(jié)構(gòu)的維持，而且對(duì)細(xì)胞的存活、形態(tài)、功能、代謝、增殖、分化、遷移等基本生命活動(dòng)具有多方位的影響。 ECM成分可以借助其細(xì)胞表面的特異性受體向細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，通過(guò)細(xì)胞骨架或各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑將信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞質(zhì)，乃至細(xì)胞核，影響基因的表達(dá)及細(xì)胞的活動(dòng)。 ECM成分及其生物學(xué)作用的研究倍

4、受重視，近年來(lái)已成為細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)研究熱點(diǎn)及新的進(jìn)展點(diǎn)。 單細(xì)胞生物也常借助于ECM而聯(lián)結(jié)為群落。 在進(jìn)化過(guò)程中，隨著多細(xì)胞生物的出現(xiàn)， ECM發(fā)展成機(jī)體的固有成分。第一節(jié) 膠原與彈性蛋白一、 膠原（collagen） 高度特化、不溶性的纖維蛋白家族。 體內(nèi)含量最多的蛋白(30%)。 分布于各種組織細(xì)胞間。 不同組織中膠原的含量差別很大。 成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞合成分泌。 膠原（collagen）是膠原蛋白的簡(jiǎn)稱(chēng)，是ECM中特化的蛋白質(zhì)，其含量約占人體蛋白質(zhì)總量的30%以上（動(dòng)物體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì)），遍布于各種組織細(xì)胞間，構(gòu)成ECM的結(jié)構(gòu)框架。 膠原在不同組織中的含量 /組織

5、膠原的含量（克100克干重）脫鈣骨88.0跟腱86.0皮膚71.9角膜68.1軟骨4663韌帶17.0主動(dòng)脈1224肺10肝4 （一）膠原分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 三條螺旋肽鏈盤(pán)繞成的三股螺旋結(jié)構(gòu)； 每條肽鏈約1000個(gè)氨基酸殘基； 甘氨酸(Gly)含量約占三分之一； 富含脯氨酸(Pro)和賴氨酸(Lys); 不含色氨酸、酪氨酸和蛋氨酸; 脯氨酸常常羥化成羥脯氨酸(HyPro); 賴氨酸常常羥化成羥賴氨酸(HyLys); 賴氨酸選擇性的糖基化。 肽鏈中的氨基酸組成規(guī)則呈三肽重復(fù)順序: Gly-X-Y X:Pro Y:HyPro或HyLys 由于甘氨酸的分子質(zhì)量最小，使肽鏈相互緊緊纏繞，卷曲形成規(guī)則的螺旋

6、結(jié)構(gòu)，羥化和糖基化使肽鏈互相交聯(lián)。形成穩(wěn)定的3螺旋結(jié)構(gòu)。 膠原是不溶于水的纖維性蛋白，屬于 硬蛋白（scleroprotein）類(lèi)。 （二）膠原的類(lèi)型 不同組織中膠原蛋白其分子類(lèi)型不同，已發(fā)現(xiàn)的膠原類(lèi)型多達(dá)19種，對(duì)至型膠原了解最為清晰。 目前已鑒定出20多種不同的鏈，每種鏈可分為若干亞型，如1()、1()、1()、1()等。每種鏈各由一種基因編碼。各種基因產(chǎn)物以不同方式組合成不同類(lèi)型膠原。 幾種主要類(lèi)型的膠原結(jié)構(gòu)與分布特征 型號(hào)亞基組成超微結(jié)構(gòu)化學(xué)特征分子量分布來(lái)源1（）22（）67nm條狀纖維低羥賴氨酸、低糖類(lèi)95000皮膚、肌腱、骨、眼角膜、韌帶成纖維細(xì)胞1（）367nm條狀纖維高羥賴氨

7、酸、高糖類(lèi)95000軟骨、椎間盤(pán)、脊索、玻璃體成軟骨細(xì)胞成纖維細(xì)胞1（）367nm條狀纖維高羥脯氨酸、低羥賴氨酸、低糖類(lèi)95000皮膚、血管、子宮、胃腸道網(wǎng)狀細(xì)胞1（）22（）網(wǎng)狀，非纖維結(jié)構(gòu)很高羥賴氨酸、高糖類(lèi)170000-180000基底膜上皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞(三) 膠原的合成 產(chǎn)生膠原的細(xì)胞主要是間質(zhì)細(xì)胞，例如由皮膚、肌腱及其它結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞（fibroblast）、骨組織和軟骨組織的成骨細(xì)胞(osteoblast)和成軟骨細(xì)胞等合成和分泌。 膠原的合成開(kāi)始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的核糖體，膠原纖維裝配始于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，繼續(xù)于高爾基復(fù)合體進(jìn)行，最終完成于細(xì)胞外。生成的全過(guò)程包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外兩個(gè)階段。

8、1在細(xì)胞內(nèi)形成前膠原分子 膠原分子的基因很大，一般約為30-40Kb，分別由50個(gè)左右的外顯子和內(nèi)含子組成，大多數(shù)外顯子為54或54的倍數(shù)個(gè)的核苷酸，說(shuō)明鏈的基因是由含54個(gè)核苷酸的原始基因成倍擴(kuò)大演化而來(lái)。 首先在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的核糖體中合成前體鏈，再進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中切去信號(hào)肽，在肽鏈兩端加上一小段氨基酸順序（不含Gly-X-Y序列），即前肽（prepeptide）,成為前鏈（pro- chain）。 前鏈N-端前肽具有150個(gè)氨基酸殘基，C-端前肽具有250個(gè)氨基酸殘基，具有較多的酸性氨基酸及芳香族氨基酸殘基，并含有半胱氨酸殘基。帶有前肽的前鏈再被運(yùn)輸?shù)礁郀柣w中加工。 在高爾基體中，脯氨酸

9、殘基羥化成羥脯氨酸，賴氨酸羥化成羥賴氨酸，并選擇性糖基化。 然后三條前鏈在C端前肽之間借助二硫鍵彼此交聯(lián)，對(duì)齊排列，互相纏繞，合成繩索狀的前膠原分子（procollagen molecule）。其前肽序列部分保持非螺旋卷曲狀態(tài)，阻抑前膠原在細(xì)胞內(nèi)組裝成膠原纖維。 前膠原分子通過(guò)小泡出胞，分泌到細(xì)胞外。 分泌到細(xì)胞外的前膠原分子，在前膠原肽酶（蛋白水解酶）的作用下切去C,N兩端的前肽nm,長(zhǎng)300nm膠原分子（collagen molecule）。 膠原分子按相鄰分子相交錯(cuò)四分之一長(zhǎng)度（約67 nm）、前后分子首尾相隔35 nm的距離自我裝配，成為明暗相間、直徑約1030 nm的原膠原纖維(co

10、llagen fibril)。若干原膠原纖維再經(jīng)糖蛋白粘合成為粗細(xì)不等的膠原纖維（collagen fiber )?？偨Y(jié)膠原蛋白合成過(guò)程: 前體鏈前肽前鏈前膠原分子 糖基化并3合1 胞外切前肽膠原分子原膠原纖維膠原纖維 交錯(cuò) 糖蛋白粘合 Assembly of collagen fibers begins in the ER and is completed outside the cell總結(jié)膠原的合成裝配與降解：來(lái)源：成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、上皮細(xì)胞等合成：細(xì)胞內(nèi)（細(xì)胞核-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-分泌小泡）裝配：細(xì)胞外降解：細(xì)胞外鏈基因細(xì)胞核hnRNAmRNA 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-核糖體前體肽鏈

11、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔：切去信號(hào)肽前體鏈兩端有前肽前鏈。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/高爾基體內(nèi)：羥基化、糖基化、三股 螺旋 C端前肽以二硫鍵連接形成前膠原分子細(xì)胞外基質(zhì)：切去前肽原膠原分子自我裝配 膠原原纖維膠原纖維 膠原的轉(zhuǎn)換率一般較慢，半衰期為數(shù)周或數(shù)年不等。骨膠原分子可維持10年不發(fā)生降解;肌腱膠原的轉(zhuǎn)換最慢;牙齦膠原的轉(zhuǎn)換率高于骨、軟骨及皮膚。 在某些局部區(qū)域、特殊生理（胚胎發(fā)育、傷口愈合）或病理（炎癥反應(yīng)）情況下，膠原的轉(zhuǎn)換加快，并常伴有膠原類(lèi)型的改變。 二、彈性蛋白 彈性蛋白（elastin）是高度疏水的非糖基化蛋白，約含750-830個(gè)氨基酸殘基。由兩種類(lèi)型的短肽交替排列構(gòu)成的無(wú)規(guī)則卷曲。 一種短肽是疏水短肽，提

12、供給分子以彈性； 另一種短肽為富集丙氨酸及賴氨酸殘基的螺旋，并在相鄰分子間形成交聯(lián)。 彈性蛋白的氨基酸成分近似于膠原: 也富含甘氨酸及脯氨酸; 但很少含羥脯氨酸，不含羥賴氨酸; 彈性蛋白沒(méi)有膠原特有的Gly-X-Y序列，故不形成規(guī)則的三股肽鏈的絞合結(jié)構(gòu)，而呈無(wú)規(guī)則卷曲; 不發(fā)生糖基化修飾。 彈性蛋白的兩種短肽各由一個(gè)外顯子編碼。在細(xì)胞中合成后，以可溶性的原彈性蛋白形式分泌到細(xì)胞外，再經(jīng)賴氨酰氧化酶催化，使肽鏈中的賴氨酸轉(zhuǎn)化為醛，借此而彼此聚集交聯(lián)，在膜附近裝配成具有多向伸縮性的彈性纖維立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。 彈性蛋白是彈性纖維的主要成分。通過(guò)細(xì)胞外基質(zhì)中的彈性纖維網(wǎng)絡(luò)使組織中具有彈性和回縮能力，保證組

13、織器官的彈性功能。彈性纖維與膠原互相交織，可維持皮膚等的韌性，防止組織和皮膚撕裂和過(guò)度伸展。 彈性蛋白結(jié)構(gòu)模型 最近研究表明，在彈性蛋白外周包繞一層有糖蛋白構(gòu)成的微原纖維（microfibils）殼，保持了彈性纖維的完整性。外殼糖蛋白微原纖維先于彈性蛋白出現(xiàn)，作為彈性蛋白附著的支架和組織者。彈性蛋白沉淀時(shí)，糖蛋白微原纖維外殼即消退于彈性纖維附近。 微原纖維基因發(fā)生突變，可能引發(fā)一種人類(lèi)遺傳性疾病馬方綜合征。 第二節(jié) 非膠原糖蛋白 存在于ECM中的非膠原糖蛋白有數(shù)十種，為多功能大分子，具有分別與細(xì)胞以及細(xì)胞外其它成分結(jié)合的多個(gè)結(jié)構(gòu)域，是ECM成分的組織者，直接影響到細(xì)胞的存活、形狀、黏著、鋪展、

14、遷移、增殖和分化。纖連蛋白和層黏連蛋白是非膠原糖蛋白的主要成員。 一、纖連蛋白 1纖連蛋白的類(lèi)型 纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）不僅在動(dòng)物界普遍存在，而且存在于較低等的原始多細(xì)胞海綿體內(nèi)。 為高分子量糖蛋白，含糖4.5%9.5%，其亞單位分子質(zhì)量為220250kD。各亞單位在C-末端形成二硫鍵交聯(lián)。 目前至少已鑒定出了20種以上纖連蛋白多肽亞單位。 不同組織來(lái)源的纖連蛋白的不同亞單位為同一基因的編碼產(chǎn)物，只是在轉(zhuǎn)錄后hnRNA剪接上有所差異，因而產(chǎn)生了不同的mRNA，再翻譯出不同的纖連蛋白亞單位（異型性），翻譯后的修飾（如糖基化）也有差異。 FN在動(dòng)物體內(nèi)分布十分廣泛，根據(jù)存在部位的

15、不同可分為兩種類(lèi)型: 血漿纖連蛋白 細(xì)胞纖連蛋白 （1）血漿纖連蛋白：血漿FN是一種由兩條相似的肽鏈（A鏈和B鏈）在C端以二硫鍵交聯(lián)形成的V字形二聚體。以可溶性狀態(tài)存在于血漿和各種體液中，主要由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，少數(shù)產(chǎn)生于血管內(nèi)皮細(xì)胞。 （2）細(xì)胞纖連蛋白： 借助于更多的鏈間二硫鍵交聯(lián)成纖維束。以不溶形式分布于ECM 、基膜、細(xì)胞間和細(xì)胞表面。 細(xì)胞纖連蛋白包括細(xì)胞表面纖連蛋白和基質(zhì)纖連蛋白兩大類(lèi)。主要由間質(zhì)細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞、成骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）產(chǎn)生，為多聚體結(jié)構(gòu)。 不溶性細(xì)胞FN并非自發(fā)性組裝，必須在細(xì)胞表面相應(yīng)的FN受體的指導(dǎo)和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的參與下，通過(guò)分子間二硫鍵連接，組裝成纖維。 纖

16、連蛋白的每個(gè)亞單位由數(shù)個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，具有與細(xì)胞表面受體、膠原、纖維素和硫酸蛋白多糖高親和性的結(jié)合部位。 纖連蛋白分子結(jié)構(gòu)示意圖 FN的結(jié)構(gòu)模型 每條肽鏈有12個(gè)型重復(fù)序列模塊結(jié)構(gòu)單位，分三組排列。其中兩組為與蛋白聚糖的弱結(jié)合結(jié)構(gòu)域，一組與型模塊結(jié)構(gòu)一起構(gòu)成可與膠原結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。 型重復(fù)序列模塊結(jié)構(gòu)單位構(gòu)成與細(xì)胞、DNA、蛋白聚糖強(qiáng)結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。 用蛋白酶水解、化學(xué)合成小肽及重組DNA技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞結(jié)構(gòu)域中Arg-Gly-Asp (RGD）三肽序列是細(xì)胞識(shí)別的最小結(jié)構(gòu)單位。該序列是細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白識(shí)別和結(jié)合的部位。 化學(xué)合成外源性非纖連蛋白R(shí)GD三肽，可與FN蛋白競(jìng)爭(zhēng)與細(xì)胞結(jié)合的部位，從而抑制

17、細(xì)胞同ECM的結(jié)合。 但RGD序列并非FN所獨(dú)有，它較為廣泛地存在于多種ECM中，單純的RGD與整聯(lián)蛋白受體的親和性遠(yuǎn)低于整個(gè)FN分子，說(shuō)明ECM與細(xì)胞結(jié)合RGD不是惟一的因素，還有其他相關(guān)協(xié)同序列作用。 2纖連蛋白的功能 纖連蛋白是一種多功能分子。 （1）介導(dǎo)細(xì)胞粘著 可增強(qiáng)細(xì)胞間粘連及細(xì)胞與基質(zhì)的粘連，能使細(xì)胞錨定在底物上靜止不動(dòng)。通過(guò)粘著，纖連蛋白可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的形狀和細(xì)胞骨架的組織，促進(jìn)細(xì)胞鋪展。 （2） 誘導(dǎo)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)遷移 比如胚胎發(fā)育早期神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移。在神經(jīng)管形成時(shí)，神經(jīng)嵴細(xì)胞從神經(jīng)管的背側(cè)遷移到胚胎各個(gè)區(qū)域，分化成神經(jīng)節(jié)、色素細(xì)胞等不同類(lèi)型的細(xì)胞。纖連蛋白基質(zhì)纖維為細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)提供

18、了軌道。 （3） 在組織創(chuàng)傷修復(fù)中的作用 促進(jìn)巨噬細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞遷移到受損部位。血漿纖連蛋白能促進(jìn)血液凝固和創(chuàng)傷面修復(fù)。組織創(chuàng)傷時(shí)，免疫細(xì)胞可與血漿纖維蛋白結(jié)合，在傷口處吸引成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞向傷口遷移，形成肉芽，然后形成瘢痕，刺激上皮細(xì)胞增生，使創(chuàng)面修復(fù)。二、層黏連蛋白1層黏連蛋白的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 層黏連蛋白（lanminin，LN）是各種動(dòng)物的胚胎及成體組織的基膜（特化的細(xì)胞外基質(zhì)）的主要功能成分，也是胚胎發(fā)育中出現(xiàn)最早的ECM成分。 LN是糖鏈結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的高分子糖蛋白（含糖量15%28%），具有50條左右N-連接的寡糖，分子質(zhì)量巨大，約850 kD。 LN由一條重鏈（鏈）

19、和兩條輕鏈（、鏈）構(gòu)成，三條肽鏈借二硫鍵交聯(lián)成非對(duì)稱(chēng)的十字形分子。 十字形分子三條短臂由3條肽鏈的N-端序列構(gòu)成，每一短臂包括2個(gè)或3個(gè)球區(qū)和短桿區(qū)。 十字形分子長(zhǎng)臂由3條肽鏈的近C-端序列共同構(gòu)成桿區(qū)；末端的分葉狀大球區(qū)由鏈C-端序列卷曲而成，是與硫酸肝素結(jié)合的部位。 目前已發(fā)現(xiàn)的LN分子結(jié)構(gòu)亞單位有1、 2、 3、 1、 2、 3、 1和 2 8種之多，分別由8個(gè)不同的結(jié)構(gòu)基因編碼，這些亞單位至少可以形成7種類(lèi)型的LN。 2. 層黏連蛋白的功能 層黏連蛋白與型膠原、硫酸乙酰肝素、肝素、腦苷脂和神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，成為基膜的重要成分。 也有被上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞表面的LN受體識(shí)別與結(jié)合的

20、RGD(Arg-Gly-Asp)三肽順序，使細(xì)胞附于基膜上，并促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。三、基膜與整聯(lián)蛋白 基膜是ECM的特化結(jié)構(gòu)形式，存在于多種組織之中。 整聯(lián)蛋白是動(dòng)物細(xì)胞與ECM蛋白的主要受體，普遍存在于各類(lèi)細(xì)胞表面。 LN作為基膜的主要成分，對(duì)基膜基質(zhì)的組裝起關(guān)鍵作用。 基膜是緊貼上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞下方的一層薄膜，它對(duì)維持細(xì)胞的形狀及功能起著主要的作用。 1.基膜的成分 基膜中主要有4種蛋白成分： 包括型膠原蛋白、層黏連蛋白、滲濾素（硫酸乙酰肝素蛋白聚糖，perlecan）及內(nèi)聯(lián)蛋白（entactin）。（1）型膠原蛋白 非連續(xù)三股螺旋結(jié)構(gòu)，是構(gòu)成基膜的主要結(jié)構(gòu)成分和基本框架。（2）層黏連蛋白

21、 通過(guò)內(nèi)聯(lián)蛋白與型膠原蛋白二維網(wǎng)絡(luò)相連接。是胚胎發(fā)育過(guò)程中最早合成的基膜成分。（3）滲濾素 硫酸類(lèi)肝素蛋白聚糖分子 可與許多ECM成分和細(xì)胞表面分子交聯(lián)結(jié)合。（4）內(nèi)聯(lián)蛋白形成型膠原纖維網(wǎng)絡(luò)與層黏連蛋白纖維網(wǎng)絡(luò)之間的連橋。分子呈啞鈴狀。在基膜的組裝中非常重要，并協(xié)助ECM中其他成分的結(jié)合。 基膜（basement membrane）是動(dòng)物上皮層的下方特化的細(xì)胞外基質(zhì)，是一層網(wǎng)膜，柔軟可折曲，不同的部位的基膜厚度不同，一般染色在光鏡下難以辨認(rèn)，PAS染色及鍍銀染色可以顯示。 電子顯微鏡下基膜分為三層：靠近上皮基底面為透明板（lamina lucida），是一電子致密度低的薄層，厚約1050nm；

22、下面的電子密度高的是均質(zhì)層，稱(chēng)致密板（lamina densa）, 厚約20300nm，由細(xì)絲狀物質(zhì)和無(wú)定形基質(zhì)組成，是上皮細(xì)胞分泌而來(lái)的；致密板之下，靠近結(jié)締組織稱(chēng)為網(wǎng)織板（lamina fibroreticularis），較厚，有網(wǎng)狀纖維和基質(zhì)組成，該層由結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。 2.基膜的功能 基膜是上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的鋪墊，也包繞于肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)髓鞘細(xì)胞和脂肪細(xì)胞周?chē)綦x細(xì)胞與結(jié)締組織。在組織結(jié)構(gòu)上，基膜把細(xì)胞與其下方的結(jié)締組織隔開(kāi)。 基膜是一種半透膜，具有選擇性屏障作用。上皮的基膜可阻止下方結(jié)締組織中的成纖維細(xì)胞與上皮細(xì)胞接觸，卻不阻止巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和神經(jīng)突起穿過(guò)；

23、在腎小球、肺泡等部位基膜介于兩層細(xì)胞之間，基膜起分子篩濾作用； 肌肉、神經(jīng)、上皮受損傷后，基膜為再生細(xì)胞提供支架； 基膜還決定細(xì)胞的極性，影響細(xì)胞代謝，在細(xì)胞膜周?chē)M織蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和引導(dǎo)細(xì)胞遷徙等。 ECM的各種生物學(xué)作用都是通過(guò)與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合而啟動(dòng)的。 陸續(xù)鑒定出許多ECM成分的受體。大多為跨膜糖蛋白。某些糖脂及跨膜蛋白聚糖可作為一些ECM成分的輔助受體。 每種ECM分子都有數(shù)種受體；不同的ECM分子又可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合同一種受體。 3.整聯(lián)蛋白 整聯(lián)蛋白(integrin)是多種ECM成分的受體， 是一個(gè)相當(dāng)大的受體家族。 （1）整聯(lián)蛋白的受體作用 整聯(lián)蛋白族受體與可溶性信

24、號(hào)分子（如激素、生長(zhǎng)因子等）的細(xì)胞表面受體不同，與配體的親和性低而在細(xì)胞表面的濃度高（一般高10100倍）。細(xì)胞通過(guò)整聯(lián)蛋白與ECM分子進(jìn)行多位點(diǎn)的弱結(jié)合，從而使細(xì)胞可在不脫離黏附的狀態(tài)下探察其周?chē)h(huán)境，并通過(guò)可逆性的結(jié)合與解離而進(jìn)行細(xì)胞遷移。 一種ECM成分常以幾種整聯(lián)蛋白為受體。有的整聯(lián)蛋白受體只結(jié)合一種配體；有的整聯(lián)蛋白受體則可識(shí)別并結(jié)合數(shù)種配體，但結(jié)合的親和性不同。 整聯(lián)蛋白受體的表達(dá)具有組織特異性及發(fā)育階段特異性。 不同的組織或不同的發(fā)育階段可通過(guò)不同的受體與不同的ECM成分作用而表現(xiàn)出不同的生物學(xué)效應(yīng)。 不同分化狀態(tài)下的細(xì)胞可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白的分子數(shù)來(lái)改變其與細(xì)胞外基質(zhì)及其

25、它細(xì)胞之間的相互作用。 （2）整聯(lián)蛋白的分子組成 整聯(lián)蛋白由和兩個(gè)肽鏈亞單位組成（異源二聚體）。亞單位16種，亞單位9種，組成20多種不同的異二聚體，分別與不同類(lèi)型的受體結(jié)合。 組成整聯(lián)蛋白的肽鏈由最初合成的產(chǎn)物被切割成長(zhǎng)短不同的兩個(gè)序列片段，再通過(guò)二硫鍵結(jié)合彼此相連而成。 鏈單次穿膜，C端伸入膜內(nèi)側(cè)，N端在細(xì)胞膜外與長(zhǎng)肽序列的C端形成二硫鍵結(jié)合，這與整聯(lián)蛋白與配體結(jié)合時(shí)的Ca2+ 或Mg2+依賴性相關(guān)。肽鏈長(zhǎng)鏈N端折疊成3-4個(gè)二價(jià)陽(yáng)離子結(jié)合位點(diǎn)。 鏈與鏈同向單次穿膜，非共價(jià)鍵結(jié)合，形成整聯(lián)蛋白異二聚體分子。半胱氨酸 整聯(lián)蛋白主要是以1亞單位與9種亞單位分別構(gòu)成的異二聚體。大多數(shù)細(xì)胞表達(dá)同一

26、配體或不同配體的多種獨(dú)特整聯(lián)蛋白。但是，許多整聯(lián)蛋白卻主要表達(dá)某些類(lèi)型的細(xì)胞。 下表列舉脊椎動(dòng)物的幾種介導(dǎo)細(xì)胞與ECM組分和（或）細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecule,CAM）相互作用的整聯(lián)蛋白。 不僅同一種整聯(lián)蛋白可以與一種以上的不同配體現(xiàn)結(jié)合，同一種配體也可以與不同的整聯(lián)蛋白相結(jié)合。常見(jiàn)于脊椎動(dòng)物的幾種整聯(lián)蛋白亞單位組成細(xì)胞分布 配 體11多種細(xì)胞膠原、層黏連蛋白21多種細(xì)胞膠原、層黏連蛋白41造血細(xì)胞纖維結(jié)合蛋白、CAM-151成纖維細(xì)胞纖維結(jié)合蛋白L2T淋巴細(xì)胞CAM-1、 CAM-2M2單核細(xì)胞血清蛋白、 CAM-1b3血小板血清蛋白、 纖維結(jié)合蛋白64上皮細(xì)胞

27、層黏連蛋白第三節(jié) 氨基聚糖和蛋白聚糖 氨基聚糖（glycosaminoglyan，GAG）與蛋白聚糖（proteoglycan，PG）是一些高分子量的含糖化合物，形成ECM高度親水性的凝膠。 一、氨基聚糖1分子結(jié)構(gòu) 氨基聚糖是由重復(fù)的二糖單位構(gòu)成的無(wú)分枝長(zhǎng)鏈多糖，故名。 二糖單位之一是氨基己糖（N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖）； 二糖單位的另一個(gè)常是糖醛酸（葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸）。 只有硫酸角質(zhì)素例外，以半乳糖代替了糖醛酸。在多數(shù)的氨基聚糖種類(lèi)中，其糖基常硫酸化。 重復(fù)二糖單位構(gòu)成的直鏈多糖，多數(shù)糖基硫酸化并帶有羧基，呈強(qiáng)負(fù)電性。艾杜糖醛酸N-乙酰半乳糖-4-硫酸硫酸皮膚素二糖重復(fù)單

28、位2. 氨基聚糖的分類(lèi) 根據(jù)組成的糖基、連接方式、硫酸化的數(shù)量及位置的不同氨基聚糖至少可分為6種。 6種類(lèi)型 ( 按糖基連接方式 硫酸化位置分)：1. 透明質(zhì)酸（HA）2. 硫酸軟骨素（CS）3. 硫酸皮膚素（DS）4. 硫酸角質(zhì)素（KS）5. 硫酸乙酰肝素（HS）6. 肝素（heparin）氨基聚糖的分子特性及組織分布二糖單位： N-乙酰氨基葡萄糖 葡萄糖醛酸 5 00010 000個(gè)二糖重復(fù)單位透明質(zhì)酸（hyaluronic acid,HA）-1,3連接組成N-乙酰氨基葡萄糖葡萄糖醛酸 抗壓能力 透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）是一種重要的氨基聚糖，一個(gè)分子中包含幾千個(gè)二糖

29、單位，分子量大。是增殖細(xì)胞和遷移細(xì)胞的ECM的主要成分，特別是在胚胎組織中。 HA分子表面含有大量親水基團(tuán)，可結(jié)合大量水分子，形成粘性的水化凝膠。 HA分子表面的糖醛酸羧基還可結(jié)合陽(yáng)離子，增加了基質(zhì)的離子濃度和滲透壓，大量水分子被攝入基質(zhì)。因此，HA 傾向于向外膨脹，產(chǎn)生壓力，使結(jié)締組織具有抗壓能力。 潤(rùn)滑作用 在體液（尤其是關(guān)節(jié)液）中HA 起潤(rùn)滑作用，利于細(xì)胞運(yùn)動(dòng)遷移。在胚胎發(fā)育早期和創(chuàng)傷修復(fù)時(shí)，細(xì)胞分泌大量的HA，促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖 。 結(jié)構(gòu)：最簡(jiǎn)單 不發(fā)生硫酸化 含有大量親水基團(tuán)、負(fù)電荷形態(tài)：呈無(wú)規(guī)則卷曲狀降解：透明質(zhì)酸酶功能：賦予組織彈性、抗壓性 促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖創(chuàng)傷修復(fù)愈合透明質(zhì)酸

30、（hyaluronic acid， HA） 二、蛋白聚糖 蛋白聚糖（protroglycan，PG）存在于所有結(jié)締組織和ECM及許多細(xì)胞表面，是氨基聚糖與核心蛋白質(zhì)（core protein）的絲氨酸殘基共價(jià)結(jié)合而成的大分子，含糖量極高可達(dá)90%95%。 蛋白聚糖單體連接蛋白透明質(zhì)酸 蛋白聚糖多聚體 非共價(jià)氨基聚糖核心蛋白透明質(zhì)酸分子篩形成巨大多聚體異質(zhì)性高分類(lèi)困難 蛋白聚糖的一個(gè)顯著特點(diǎn)是多態(tài)性，即蛋白聚糖的核心蛋白和氨基聚糖的種類(lèi)和數(shù)目不同，有極大的差異性，分類(lèi)十分困難。近年來(lái)常采用DNA重組技術(shù)，根據(jù)核心蛋白的氨基酸順序?qū)G進(jìn)行分類(lèi) 。蛋白聚糖的功能:1.占據(jù)空間，有強(qiáng)大的抗變形能力;

31、2.構(gòu)成基底膜的重要成分;3.與生長(zhǎng)因子結(jié)合,增強(qiáng)或抑制其活性.第四節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)的生物學(xué)作用一、細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)細(xì)胞生物學(xué)行為的影響 ECM不是靜態(tài)的僅僅發(fā)揮支持、連接、保水、抗壓、保護(hù)等物理學(xué)作用的結(jié)構(gòu)，而是動(dòng)態(tài)的對(duì)細(xì)胞的基本生命活動(dòng)產(chǎn)生多方面影響與控制的、具有重要生物學(xué)作用的精細(xì)結(jié)構(gòu)。 1、細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)作用 ECM大分子以高度有序的形式組裝成具有組織特異性的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。以膠原為骨架選擇性的與非膠原糖蛋白、蛋白聚糖及彈性蛋白結(jié)合成三維精細(xì)空間結(jié)構(gòu)。賦予組織以韌性、彈性、保水性及對(duì)機(jī)械力的緩沖性，并為細(xì)胞提供生存及從事各種活動(dòng)的微環(huán)境。 2、影響細(xì)胞的生存與死亡 正常真核細(xì)胞，除成熟血細(xì)胞外，

32、大多須黏附于特定的ECM上才能抑制凋亡而存活，稱(chēng)為錨著依賴性（anchorage dependence）。 例如，上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞一旦脫離了ECM則會(huì)發(fā)生程序性死亡或凋亡（anoikis，a Greek word meaning “homelessness”）。上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞只有黏附于ECM的天然成分才得以存活。乳腺上皮細(xì)胞黏附于人工基膜時(shí)，可避免凋亡，當(dāng)黏附于纖連蛋白或性膠原時(shí)，凋亡發(fā)生。CHO細(xì)胞和人成骨肉瘤細(xì)胞在無(wú)血清培養(yǎng)時(shí)，唯有通過(guò)51整聯(lián)蛋白的介導(dǎo)黏附于纖連蛋白上方可存活，其他整聯(lián)蛋白雖然能介導(dǎo)黏附，卻不能防止凋亡。 3、決定細(xì)胞的形態(tài) 各種細(xì)胞脫離了ECM呈單個(gè)游離狀態(tài)時(shí)多呈

33、球形。同一種細(xì)胞在不同的ECM上黏附時(shí)可表現(xiàn)出完全不同的形狀。 上皮細(xì)胞黏附于基膜上才能顯現(xiàn)出其極性狀態(tài)，并通過(guò)細(xì)胞間連接的建立而形成柱狀上皮細(xì)胞。 成纖維細(xì)胞在天然ECM中呈扁平多突狀，在型膠原凝膠中呈梭狀，置于玻片上時(shí)又會(huì)呈球狀。 ECM決定細(xì)胞的形狀這一作用是通過(guò)其受體影響細(xì)胞骨架的組裝而實(shí)現(xiàn)的。不同細(xì)胞具有不同的細(xì)胞外基質(zhì)，介導(dǎo)的細(xì)胞骨架組裝的狀況不同，從而表現(xiàn)出不同的形狀。形態(tài)會(huì)直接影響和改變細(xì)胞的功能狀態(tài)。 4、參與細(xì)胞的增殖的調(diào)節(jié) 絕大多數(shù)真核細(xì)胞在球形狀態(tài)下不能增殖。不同的ECM對(duì)細(xì)胞增殖的影響不同。 成纖維細(xì)胞在纖連蛋白基質(zhì)上增殖加快，在層黏連蛋白基質(zhì)上增殖減慢； 上皮細(xì)胞對(duì)

34、纖連蛋白及層黏連蛋白的增殖反應(yīng)則相反; 只是腫瘤細(xì)胞的增殖喪失了錨著依賴性，可在半懸浮狀態(tài)增殖。 ECM中的許多成分含有某些生長(zhǎng)因子的同源序列； 一些ECM成分可結(jié)合生長(zhǎng)因子； ECM中的不溶大分子可與細(xì)胞表面的特異性受體發(fā)生作用。 以上這些因素均可能直接或間接地影響到細(xì)胞的增殖活動(dòng)。5、參與細(xì)胞分化的調(diào)控 細(xì)胞通過(guò)與特定的ECM成分作用而發(fā)生分化。即特定的ECM可使某些類(lèi)型的細(xì)胞撤出細(xì)胞周期，進(jìn)行功能與形態(tài)的分化。 成肌細(xì)胞在纖連蛋白上增殖并保持未分化的表型；當(dāng)被置于層黏連蛋白上則停止增殖，轉(zhuǎn)入分化，進(jìn)而融合為肌管。而纖連蛋白對(duì)成紅細(xì)胞，有促進(jìn)分化作用。 未分化的間質(zhì)細(xì)胞: 在纖連蛋白和型膠

35、原基質(zhì)中可形成結(jié)締組織的成纖維細(xì)胞； 在軟骨黏連蛋白和型膠原基質(zhì)中演化為成軟骨細(xì)胞； 在層黏連蛋白與型2膠原基質(zhì)中則會(huì)分化為呈片層狀極性排列的上皮細(xì)胞。 6、參與細(xì)胞的遷移 ECM可以控制細(xì)胞遷移的速度與方向，并為細(xì)胞遷移提供“腳手架”，以及遷徙細(xì)胞未來(lái)的分化趨勢(shì)。 細(xì)胞的遷移依賴于細(xì)胞的粘附與去黏附，細(xì)胞骨架的組裝與去組裝。細(xì)胞黏附于一定的ECM時(shí)誘導(dǎo)黏著斑的形成，黏著斑是聯(lián)系ECM與細(xì)胞骨架的“鉚釘”。 纖連蛋白可促進(jìn)成纖維細(xì)胞及角膜上皮細(xì)胞的遷移；層黏連蛋白可促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的遷移。 神經(jīng)嵴周?chē)腅CM富含透明質(zhì)酸可促進(jìn)神經(jīng)嵴細(xì)胞的分散遷徙。當(dāng)神經(jīng)嵴細(xì)胞分別沿著背、腹兩側(cè)進(jìn)行遷徙時(shí)，由于

36、背、腹兩側(cè)不同路徑中ECM成分差異，導(dǎo)致原本同一來(lái)源的同種細(xì)胞在背、腹兩側(cè)遷移速度不同。背側(cè)ECM中硫酸軟骨素含量較高，對(duì)遷徙有抑制作用，使得背側(cè)的移動(dòng)速度慢于腹側(cè)細(xì)胞。神經(jīng)嵴細(xì)胞在沿富含纖連蛋白基質(zhì)部位遷徙時(shí)，最終分化為腎上腺素能神經(jīng)元、形成神經(jīng)節(jié)；當(dāng)遷徙停止于缺乏或不含有FN部位時(shí)，細(xì)胞表面出現(xiàn)神經(jīng)元黏附分子和N鈣粘素，以使神經(jīng)節(jié)中的細(xì)胞黏合。 7、促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù) FN可吸引成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)創(chuàng)傷部位修補(bǔ)損傷組織，然后纖維化，形成瘢痕組織。 ECM成分還可刺激上皮細(xì)胞向血塊遷移而閉合創(chuàng)面。然后由上皮組織產(chǎn)生并分泌LN及型膠原等成分取代FN及纖維蛋白成為永久性基膜。 組織損

37、傷后只要基膜存在，就可以為再生的細(xì)胞提供遷移的基礎(chǔ)，使組織的構(gòu)筑易于重建。 二、細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的決定性作用 1、細(xì)胞是所有ECM產(chǎn)生的來(lái)源； 2、不同ECM的差異性取決于其來(lái)源細(xì)胞的性質(zhì)和功能狀態(tài)； 3、ECM成分的降解是在細(xì)胞控制下進(jìn)行。 1、細(xì)胞是所有ECM產(chǎn)生的來(lái)源 ECM是細(xì)胞生命活動(dòng)的產(chǎn)物，細(xì)胞按既定的程序，以一定的方式合成并經(jīng)由一定的轉(zhuǎn)運(yùn)方式分泌。 同時(shí)，細(xì)胞調(diào)控ECM組分在胞外的加工修飾過(guò)程、整體組裝形式和空間分布狀態(tài)。2、不同ECM的差異性取決于其來(lái)源細(xì)胞的性質(zhì)和功能狀態(tài) 不同的ECM成分由不同的局部細(xì)胞產(chǎn)生、合成和分泌。 同一個(gè)體的不同組織、同一組織的不同發(fā)育階段；或同一發(fā)

38、育階段、同一組織細(xì)胞的不同功能狀態(tài)，所產(chǎn)生的ECM不同。 例如：胚胎結(jié)締組織成纖維細(xì)胞產(chǎn)生： 纖連蛋白、透明質(zhì)酸、型膠原及彈性蛋白為主的ECM成年結(jié)締組織成纖維細(xì)胞產(chǎn)生： 纖連蛋白、型膠原為主的ECM軟骨細(xì)胞產(chǎn)生： 軟骨黏連蛋白、型膠原為主的ECM 成分的降解是在細(xì)胞嚴(yán)密控制下進(jìn)行的。 蛋白成分可在金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）家族與絲氨酸蛋白酶家族的聯(lián)合作用下被降解，其糖鏈部分則在各種相應(yīng)的糖苷酶的催化下完成。這些酶無(wú)一不是由細(xì)胞產(chǎn)生的。 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一種水解酶，對(duì)蛋白多糖、膠原、彈性蛋白、纖連蛋白、明膠和層黏連蛋白具有降解作用。

39、迄今已鑒定出20多種MMPs，根據(jù)各自的底物特異性，分為5個(gè)亞家族：由28個(gè)成員組成的5個(gè)基質(zhì)金屬蛋白酶亞家族： 膠原酶：MMP-1 明膠酶：MMP-2 基質(zhì)溶素： MMP-3 模型基質(zhì)金屬蛋白酶：MT-1-MMP 其它：基質(zhì)裂解蛋白 MMPs家族中的成員基本結(jié)構(gòu)一致。經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程產(chǎn)生MMPs前酶原的N端有信號(hào)肽序列，引導(dǎo)翻譯后的產(chǎn)物至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 信號(hào)肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)切除后，MMPs以無(wú)活性的酶原形式分泌至細(xì)胞外，特異性地與ECM結(jié)合而被激活。 前肽區(qū)約由80個(gè)氨基酸組成，含有保守的半胱氨酸序列（-PRCGXPD-），通過(guò)半胱氨酸中的硫原子與活性位點(diǎn)二價(jià)鋅離子的相互作用抑制酶活性。當(dāng)酶原中的前肽

40、區(qū)被其它的MMPs或蛋白酶（如纖溶酶）切除后， MMPs就會(huì)具有活性，這一激活過(guò)程由所謂的“半胱氨酸開(kāi)關(guān)（cysteine switch)”機(jī)制完成。 Signal Propeptide Catalytic Hemopexin-like TransmembraneZa2+ Za2+MMPs的基本結(jié)構(gòu)（兩個(gè)鋅離子位于催化區(qū)） MMPs具有降解ECM成分的能力，對(duì)細(xì)胞分化、骨骼生長(zhǎng)、組織修復(fù)、胚胎發(fā)生和血管生成等具有重要作用。 在造血干細(xì)胞的活化與遷徙中，MMP-9對(duì)ECM 的水解十分關(guān)鍵，體內(nèi)缺乏MMP-9的小鼠的骨骼形成和生長(zhǎng)受到明顯抑制。 由于MMPs家族成員對(duì)底物的選擇具有重復(fù)性，單個(gè)MM

41、Ps成員基因的剔除并不產(chǎn)生致死性結(jié)果。 MMPs調(diào)節(jié)過(guò)程一旦受到破壞就會(huì)引發(fā)的疾病有：關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、腦卒中、動(dòng)脈硬化、腫瘤轉(zhuǎn)移等。 骨性關(guān)節(jié)炎與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中膠原酶（ MMP-1、 MMP-8、 MMP-13）表達(dá)和對(duì)膠原的降解能力有所增加； MMP-1過(guò)表達(dá)致使小鼠心臟間質(zhì)中的膠原含量降低，導(dǎo)致心臟收縮功能下降。細(xì)胞外基質(zhì)的功能功能：1.細(xì)胞生長(zhǎng)2.細(xì)胞分裂3.細(xì)胞分化4.細(xì)胞運(yùn)動(dòng)5.細(xì)胞遷移6.細(xì)胞識(shí)別7.細(xì)胞粘著8.細(xì)胞代謝 總之，由于細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)細(xì)胞的形狀、結(jié)構(gòu)、功能、存活、增殖、分化、遷移等一切生命現(xiàn)象具有全面的影響，因而無(wú)論在胚胎發(fā)育的形態(tài)發(fā)生、器官形成過(guò)程中，或在

42、維持成體結(jié)構(gòu)與功能完善（包括免疫應(yīng)答及創(chuàng)傷修復(fù)等）的一切生理活動(dòng)中均具有不可忽視的重要作用。第五節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)與醫(yī)學(xué)一、膠原與疾病 因膠原的含量、結(jié)構(gòu)或類(lèi)型異常而導(dǎo)致的疾病，不但種類(lèi)多，而且累及的范圍廣。這些病統(tǒng)稱(chēng)為“膠原病”（collagen disease）。 例如:累及心血管系統(tǒng)時(shí)，可發(fā)生動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化及心瓣膜病；累及骨、關(guān)節(jié)時(shí)，可致骨脆性增加而易骨折、關(guān)節(jié)活動(dòng)度過(guò)大和關(guān)節(jié)炎；累及皮膚時(shí)，可造成愈合不良與異常膨脹；累及眼時(shí),可引起晶體脫位。病變的部位可發(fā)生在間隙膠原或基膜膠原。1. 成骨不全(osteogenesis imperfect，OI)2. Ehlers-Danlos綜合征

43、3. 維生素缺乏病 成骨不全(osteogenesis imperfecta,OI) 是一類(lèi)以骨脆性增加、骨量減少、伴有其他膠原組織改變?yōu)椴±肀憩F(xiàn)的遺傳?。ˋD)的統(tǒng)稱(chēng)。 主要的致病原因是 1和 2鏈各自的編碼基因Collagen I1(Col I1)和Collagen I2(Col I2)發(fā)生點(diǎn)突變，導(dǎo)致三螺旋區(qū)域Gly-X-Y三聯(lián)體的甘氨酸殘基替換，進(jìn)而阻止成骨細(xì)胞合成和分泌1型膠原。因其以易發(fā)骨折為標(biāo)志。 其他臨床表現(xiàn)：骨質(zhì)疏松、牙齒缺陷、藍(lán)鞏膜、耳聾、容易挫傷、關(guān)節(jié)松弛以及脊柱側(cè)彎等。稱(chēng) “玻璃娃娃”。男女均有發(fā)病，發(fā)病率約1/1000015000 。 除遺傳因素占主要外，英國(guó)Blum

44、sohn認(rèn)為患者父親年齡增加(超過(guò)35歲)是散發(fā)型OI病例的高危因素。 尚無(wú)確切的根治手段。針對(duì)OI患兒病殘的防治主要包括減輕疼痛、降低骨折發(fā)病率等。 Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danlos syndrome ） 先天性結(jié)締組織發(fā)育不全綜合征（埃勒斯-當(dāng)洛綜合征 ） （皮膚彈性過(guò)度綜合征） 由Ehlers(1901年)與Danlos(1908年)提出 一般認(rèn)為是在胚胎期，由于中胚層細(xì)胞發(fā)育不全而引起。因多有血緣婚姻史，故認(rèn)為是一種顯性遺傳性疾病。 三大主征：皮膚及血管脆弱；皮膚彈性過(guò)強(qiáng)，可牽引出很長(zhǎng)的皮襞，皮膚變?。魂P(guān)節(jié)活動(dòng)度過(guò)大，可做自動(dòng)、被動(dòng)的關(guān)節(jié)過(guò)度伸屈。常繼發(fā)感染，有時(shí)可合并先天性心臟病。 無(wú)根治方法。 蛋白飲食，大量維生素E和硫酸軟骨素效果較好。 預(yù)防合并感染。防止外傷，預(yù)防血管破裂所致大出血。 Ehlers-Danlos綜合征 遺傳異質(zhì)性：各種亞型：EDS-EDS 等，EDS 型病情最嚴(yán)重（AD或AR）。型：編碼型膠原纖維的1鏈膠原基因COL5 A1、COL5 A2突變型：COL3 A1基因突變型：賴氨酰羥化酶基因突變a型：COL1 A1缺陷b型：COL1 A2缺陷c型：前膠原N-肽酶缺陷維生素C缺乏病(scur