細(xì)胞信息傳遞和受體分子生物學(xué)課件

1、細(xì)胞信息傳遞和受體分子生物學(xué)概念：細(xì)胞跨膜信息傳遞又稱信號傳導(dǎo)（signal transdction)。細(xì)胞可識(shí)別與之接觸的各種化學(xué)和物理信號，并通過受體將這些信號傳入細(xì)胞內(nèi)，產(chǎn)生各種信息分子和有規(guī)律的級聯(lián)反應(yīng)，從而改變胞內(nèi)的某些代謝過程，這種針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終目的是使機(jī)體適應(yīng)外界環(huán)境變化 信息分子 放大轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)信號 靶細(xì)胞 生物學(xué)效應(yīng) 激素細(xì)胞因子等 （R） 信息分子千差萬別，受體R多種多樣，決定了生命活動(dòng)，復(fù)雜多變。第一節(jié) 信息物質(zhì)細(xì)胞間信息物質(zhì)細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)一、細(xì)胞間信息物質(zhì)概念：由細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)統(tǒng)稱為細(xì)胞間信息物質(zhì) 信息物質(zhì)

2、的化學(xué)本質(zhì)各異，包括蛋白質(zhì)和肽類(如胰島素、生長因子、細(xì)胞因子等)，氨基酸及其衍生物（如甲狀腺素、腎上腺素等），類固醇激素（如：腎上腺皮質(zhì)激素，性激素等），脂肪酸衍生物（如前列腺素），某些氣體分子如一氧化氮。 信 號 分 子各種激素的分子模式根據(jù)信息物質(zhì)的特點(diǎn)及其作用方式將細(xì)胞間信息物質(zhì)分為三大類： 1. 局部化學(xué)介質(zhì)（旁分泌信號，paracrine signal）：如生長因子、細(xì)胞生長抑素、NO、前列腺素；作用時(shí)間短 2.神經(jīng)遞質(zhì)（突觸分泌信號，synaptic signal）：如乙酰膽堿、去甲腎上腺素；作用時(shí)間短 3. 激素（內(nèi)分泌信號，endocrine signal）： 激素是由特殊分

3、化的內(nèi)分泌細(xì)胞合成和分泌，經(jīng)血液長程運(yùn)輸，通過與靶細(xì)胞受體特異結(jié)合，將激素信號轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)一系列化學(xué)反應(yīng)，最終表現(xiàn)出激素的生理效應(yīng)。如胰島素、胰高血糖素、腎上腺素；作用時(shí)間長自分泌信號：對分泌細(xì)胞自身或同種細(xì)胞其調(diào)節(jié)作用，如某些癌蛋白調(diào)控基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子及與翻譯有關(guān)的因子如c-fos,NF-B如上述激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)遞質(zhì)等，配體一般為小分子。受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）親水性信號分子通過膜表面受體傳遞信號受體（receptor)：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。反式作用因子：與順

4、式作用元件結(jié)合而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)因子，常被稱為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子或轉(zhuǎn)錄因子。DAG Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子（STAT）代謝途徑中的關(guān)鍵酶，離子通道和細(xì)胞膜上 的離子泵、載體（1）IP3和DAG的生物合成和功能（三）cGMP-蛋白激酶途徑胰島素、胰島素樣生長因子等鉸鏈區(qū): 核轉(zhuǎn)位（一）cAMP-蛋白激酶途徑如蛋白質(zhì)、肽類、氨基酸及其衍生物激素 受體 G蛋白抑制型G蛋白(inhibitory G protein, Gi)概念： 在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)信息分子千差萬別，受體R多種多樣，決定了生命活動(dòng)，復(fù)雜多變。主要受神經(jīng)遞質(zhì)等信息物質(zhì)調(diào)節(jié)信號細(xì)胞合成激素（化學(xué)信號

5、分子）；鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM） 由一條多肽組成的單體蛋白，有4個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)胞漿的濃度Ca2+ 10-2mmol/L時(shí)， Ca2+與CaM結(jié)合，其構(gòu)象發(fā)生改變而激活Ca2+-CaM激酶。cAMP的作用機(jī)制如胰島素、胰高血糖素、腎上腺素；近年來研究表明，一氧化氮（NO）也是通過 cGMP-蛋白激酶途徑發(fā)揮生理作用的。(Ca2+)GC活化 cGMP 活化蛋白激酶GGC： 見cGMP信息傳遞途徑細(xì)胞信息傳遞和受體分子生物學(xué)圖：內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌根據(jù)激素的化學(xué)組成，可將其分為含氮化合物類和固醇類，前者包括蛋白質(zhì)類和多肽類激素及氨基酸的衍生物，后者包括類固醇激素和甲狀腺素等

6、，兩類激素的特性比較如下表： 親脂性信號分子通過胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)基因表達(dá)親水性信號分子通過膜表面受體傳遞信號信 號 傳 遞如蛋白質(zhì)、肽類、氨基酸及其衍生物如固醇類激素激素通訊包括六個(gè)基本步驟：信號細(xì)胞合成激素（化學(xué)信號分子）；信號細(xì)胞釋放激素;激素分子轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞;特異性受體識(shí)別激素分子;信息的跨膜傳遞;生物學(xué)效應(yīng)。 胞漿酪氨酸蛋白激酶等二、細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì)概念： 在細(xì)胞內(nèi)傳遞細(xì)胞調(diào)控信號的化學(xué)物質(zhì)稱為細(xì)胞內(nèi)信息物質(zhì) 第二信使：cAMP、cGMP、Ca2+、 DAG、IP3種類 胞質(zhì)信號蛋白分子和激酶： Ras蛋白、Raf蛋白、第二節(jié) 受體受體（receptor)：細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能特異識(shí)別生物活性

7、分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，個(gè)別是糖脂。配體(ligand) ：又稱配基，能與受體特異性結(jié)合的生物活性分子 ，主要分布在細(xì)胞外，細(xì)胞內(nèi)極少。如上述激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)遞質(zhì)等，配體一般為小分子。 膜受體受體分類 胞內(nèi)受體一 受體的分子結(jié)構(gòu)及功能環(huán)狀受體七個(gè)跨膜螺旋受體單個(gè)跨膜螺旋受體（一） 膜受體1. 環(huán)狀受體：配體依賴性離子通道主要受神經(jīng)遞質(zhì)等信息物質(zhì)調(diào)節(jié) 激素 受體 G蛋白 酶 第二信使 蛋白激酶 酶或功能蛋白 生物學(xué)效應(yīng)2. 七個(gè)跨膜-螺旋受體：G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白：位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白，由三個(gè)亞基組成( ) 非活化型： 三聚體 與GDP結(jié)合 活化型： 亞基

8、與GTP結(jié)合， 二聚體脫落 激動(dòng)型G蛋白(stimulatory G protein, Gs)抑制型G蛋白(inhibitory G protein, Gi)磷脂酶C型G蛋白(PI-PLC G protein, Gp)不同的G蛋白能特異性地將受體和與之相適應(yīng)的效應(yīng)酶偶聯(lián)起來受G蛋白調(diào)節(jié)的下游信號分子有AC：見cAMP信息傳遞途徑GC： 見cGMP信息傳遞途徑PLC：見IP3，Ca2+-CaM和DG,Ca2+傳遞途徑。 此類受體均為糖蛋白，只有一個(gè)跨膜螺旋結(jié)構(gòu)酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK） 3.單個(gè)跨膜螺旋受體 酪氨酸蛋白激酶受體型 非酪氨酸蛋白激酶受體

9、型 （催化型受體） 多為反式作用因子，當(dāng)與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。（二）胞內(nèi)受體順式作用元件：真核生物編碼基因兩側(cè)的DNA序列，可影響自身基因的表達(dá)活性，通常是非編碼序列，包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子、沉默子反式作用因子：與順式作用元件結(jié)合而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)因子，常被稱為轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子或轉(zhuǎn)錄因子。 1. 高度可變區(qū)：具有轉(zhuǎn)錄激活作用 2. DNA結(jié)合區(qū) ：富含半胱氨酸，具有鋅指結(jié)構(gòu) 與配體結(jié)合 與熱休克蛋白結(jié)合 使受體二聚化 激活轉(zhuǎn)錄 4. 鉸鏈區(qū): 核轉(zhuǎn)位 3. 激素結(jié)合區(qū)：作用包括二、受體作用的特點(diǎn) 1. 高度的專一性 2. 高度親和力 3. 可飽和性 4. 可

10、逆性 5. 特定的作用模式第三節(jié) 信息的傳遞途徑 * 膜受體介導(dǎo)的信息傳遞 * 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信息傳遞一、膜受體介導(dǎo)的信息傳遞 （一）cAMP-蛋白激酶途徑 （二）Ca2+ -依賴性蛋白激酶途徑 （三）cGMP-蛋白激酶途徑 （四）酪氨酸蛋白激酶途徑 （五）核因子B途徑（一）cAMP-蛋白激酶途徑 通過與G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、激活腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase, AC）催化使胞內(nèi)cAMP濃度增加，激活蛋白激酶A（protein kinase A, PKA）產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。 cAMP-蛋白激酶途徑 激素 受體 G蛋白 ATP cAMP 蛋白激酶A( PKA)激活活化ACMg

11、2+PP i釋放 亞基s-GTP激活胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素 能與此型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺激素和維甲酸等 激素 受體 G蛋白 ATP cAMP PKA信息傳導(dǎo)過程可歸納為細(xì)胞外信息物質(zhì)受 體G 蛋 白A C 第二信使（cAMP） 蛋白激酶（A激酶）酶或功能性蛋白質(zhì)生 物 學(xué) 效 應(yīng) ATP cAMP 5-AMP磷酸二酯酶ACMg2+PP iH2OMg2+1. cAMP的合成和分解磷酸二酯酶：phosphodiesterase,PDE2. cAMP的作用機(jī)制cAMP依賴性蛋白激酶 ，又稱蛋白激酶A（PKA） 3. PKA的作用 PKA被cAMP激活后，能在ATP存

12、在的情況下使許多蛋白質(zhì)特定的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的物質(zhì)代謝和基因表達(dá). 對代謝的調(diào)節(jié)作用對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用 CRE 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)中的一類 cAMP應(yīng)答元件 （cAMP response element） CREB cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白 （cAMP response element binding prorein） PKA催化亞基進(jìn)入細(xì)胞核后，催化CREB磷酸化，磷 酸化的CREB形成同源二聚體，與DNA上的CRE結(jié)合，從而激活受CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄對某些功能性蛋白質(zhì)磷酸化（二） Ca2+ -依賴性蛋白激酶途徑以靶細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度變化為共同特征。胞外鈣內(nèi)流、胞內(nèi)

13、鈣動(dòng)員都可引起胞漿內(nèi)Ca2+增加Ca2+ 作為第二信使，通過（CaM）等多種結(jié)合蛋白直接或間接影響某些酶的活性和離子通道的開/關(guān)，進(jìn)而產(chǎn)生生理效應(yīng)隨后胞內(nèi)增加的鈣排出至胞外或重新進(jìn)入鈣庫貯存 Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑 Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑1. Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑 信息分子與膜受體特異性結(jié)合后，經(jīng)特定G蛋白（GP）介導(dǎo)活化磷脂酶C（PI-PLC），催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解生成三磷酸肌醇（IP3）和二脂酰甘油（DAG），IP3促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)儲(chǔ)存Ca2+釋放至胞液，Ca2+、IP3、DAG三者均為該途徑的主要的信使分子，通過激活蛋白激酶C（pr

14、otein kinase，PKC）廣泛調(diào)節(jié)機(jī)體物質(zhì)代謝、基因表達(dá)、細(xì)胞增殖與分化等重要生理活動(dòng)。Ca2+依賴性蛋白激酶途徑信息傳導(dǎo)過程可歸納為細(xì)胞外信息物質(zhì)受 體G 蛋 白磷脂酶 C DAG Ca2+ 蛋白激酶（C激酶）酶或功能性蛋白質(zhì)生 物 學(xué) 效 應(yīng)PIP2DAG + IP3膜磷脂第二信使 （1）IP3和DAG的生物合成和功能 甲狀腺釋放激素、去甲腎上腺素和抗利尿激素作用于靶細(xì)胞 上特異受體后，通過特定的G蛋白激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PI-PLC）, PI-PLC水解PIP2生成DAG和IP3（2）PKC的生理功能 1）對代謝的影響 受PKC調(diào)節(jié)的靶蛋白大致可分為三類： 2）對基因表

15、達(dá)的調(diào)節(jié)作用 代謝途徑中的關(guān)鍵酶，離子通道和細(xì)胞膜上 的離子泵、載體 與信息傳遞有關(guān)的蛋白質(zhì)，如表皮生長因子受體、 胰島素受體 調(diào)控基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子及與翻譯有關(guān)的因子如c-fos,NF-B胞液細(xì)胞核胞外立早基因 鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM） 由一條多肽組成的單體蛋白，有4個(gè)Ca2+結(jié)合位點(diǎn)，當(dāng)胞漿的濃度Ca2+ 10-2mmol/L時(shí)， Ca2+與CaM結(jié)合，其構(gòu)象發(fā)生改變而激活Ca2+-CaM激酶。 Ca2+- CaM激酶可使底物Ser/Thr殘基磷酸化，調(diào)節(jié)底物的活性。如Ca2+- CaM激酶既能激活A(yù)C又能激活PDE，參與了PKA激活和抑制的調(diào)節(jié)；還能激活胰島素受體的酪氨酸

16、蛋白激酶活性。2. Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑 （ Ca2+- CaM激酶途徑）（三）cGMP-蛋白激酶途徑cGMP的生成 cGMP通過cGMP-依賴性蛋白激酶（蛋白激酶G）以啟動(dòng)細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)，基本過程如下：(Ca2+)GC活化 cGMP 活化蛋白激酶G 靶蛋白或酶的磷酸化 生理效應(yīng)（平滑肌舒張） 近年來研究表明，一氧化氮（NO）也是通過 cGMP-蛋白激酶途徑發(fā)揮生理作用的。（心絞痛：硝酸甘油）鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC)（四）酪氨酸蛋白激酶途徑酪氨酸蛋白激酶有兩類1. 受體型TPK 本身即膜受體（催化型受體），如胰島素受體等，它們與相應(yīng)配體結(jié)合后發(fā)生

17、受體間二聚化而激活2. 非受體型TPK，分布在胞漿，常與非催化型受體偶聯(lián)而激活。如底物酶JAK，某些原癌基因（src、yes、berabl）編碼的TPK 兩類TPK活化后，都能催化底物蛋白Tyr殘基磷酸化，但信息傳遞途徑有所不同 SH2結(jié)構(gòu)域（src homology 2 domain）：某些連接物蛋白具有的結(jié)構(gòu)域，與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源，能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK） 胰島素、胰島素樣生長因子等 受體型TPK 受體型TPK中介蛋白（GRB2、SOS等） Ras （p21蛋白或小G蛋白） Raf 有絲分裂原激活蛋白系統(tǒng)（MAPK） 生物學(xué)效應(yīng)1. 受體型TPK-Ras-MAPK途徑干擾素、生長素、某些白介素等 非TPK型受體 非受體型TPK（JAKs） 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子（STAT） 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄2. J