解熱鎮(zhèn)痛藥與NSAIDs藥物類型布洛芬萘普生酮洛芬舒洛芬非諾洛芬芳課件

1、解熱鎮(zhèn)痛藥與NSAIDs藥物類型藥物類型藥物名稱解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸類阿司匹林 貝諾酯 苯胺類非那西丁 對乙酰氨基酚非甾體抗炎藥吡唑酮類安替比林 安乃近 保泰松 羥布宗鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸 氟芬那酸芳基烷酸類芳基乙酸類吲哚美辛 舒林酸雙氯芬酸鈉 依托度酸 奈美丁酮芳基丙酸類布洛芬 萘普生 酮洛芬舒洛芬 非諾洛芬1,2-苯并噻嗪類吡羅昔康 舒多昔康選擇性COX-2抑制劑塞來昔布 羅非昔布吡唑酮類藥物 安替比林 氨替比林 安乃近 異丙安替比林3-吡唑酮類 解熱鎮(zhèn)痛藥物3,5-吡唑二酮類化合物 NSAIDs保泰松 羥布宗 -酮基保泰松3,5-吡唑二酮類化合物具有較強(qiáng)的消炎作用，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，還具有

2、促尿酸排泄作用，在當(dāng)時(shí)是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。副作用：胃刺激性、肝及血象變化、過敏反應(yīng)保泰松 phenylbutazone羥布宗-酮基保泰松3,5-吡唑二酮類藥物的體內(nèi)代謝此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強(qiáng)的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等。鄰氨基苯甲酸類 藥物甲氯芬那酸 氟芬那酸 氯芬那酸 氯尼辛甲芬那酸 mefenamic acid甲芬那酸的體內(nèi)代謝50%-55%經(jīng)腎排泄，其中6%為原形藥物，25%為3-羥甲基物，20

3、%為二羧酸物代謝物均無活性解熱鎮(zhèn)痛藥與NSAIDs藥物類型藥物類型藥物名稱解熱鎮(zhèn)痛藥水楊酸類阿司匹林 貝諾酯 苯胺類非那西丁 對乙酰氨基酚非甾體抗炎藥吡唑酮類安替比林 安乃近 保泰松 羥布宗鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸 氟芬那酸芳基烷酸類芳基乙酸類吲哚美辛 舒林酸雙氯芬酸鈉 依托度酸 奈美丁酮芳基丙酸類布洛芬 萘普生 酮洛芬舒洛芬 非諾洛芬1,2-苯并噻嗪類吡羅昔康 舒多昔康選擇性COX-2抑制劑塞來昔布 羅非昔布芳基烷酸類NSAIDs芳基乙酸類芳基丙酸類舒林酸 吲哚美辛 雙氯芬酸鈉布洛芬 萘普生1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)吲哚美辛 indomethacin吲哚乙酸類衍生物從300多個(gè)吲哚類衍生物中篩選發(fā)現(xiàn)化學(xué)名：

4、2-甲基-1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-acitic acid吲哚乙酸抗炎活性強(qiáng)度與酸性強(qiáng)度正相關(guān)2位-甲基立體位阻 產(chǎn)生 優(yōu)勢構(gòu)象 甲氧基苯環(huán) 與 N-芳?；?同側(cè)5位-甲氧基取代N-芳?；鶎ξ宦热〈胚崦佬?indomethacin1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2、藥理作用 藥理作用：強(qiáng)力鎮(zhèn)痛消炎作用，抑制PGs的生物合成藥效約為保泰松的25倍鎮(zhèn)痛作用為aspirin的10倍解熱作用強(qiáng)于aspirin和paracetamol 應(yīng)用：用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。毒副作用較為嚴(yán)

5、重： 具有較強(qiáng)的酸性，對胃腸道的刺激較大， 且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。吲哚美辛 indomethacin1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2、藥理作用3、理化性質(zhì) 性狀與溶解性： 穩(wěn)定性 水解性 鑒別反應(yīng)室溫、空氣中穩(wěn)定，對敏感水溶液pH28 穩(wěn)定強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件 水解水解產(chǎn)物 氧化 呈色氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)綠色黃色口服吸收迅速，tmax = 2-3 h酸性物質(zhì)，pKa = 4.5，與血漿蛋白結(jié)合率97%約 50%代謝為去甲基衍生物，失活，10%與葡醛酸結(jié)合排泄吲哚美辛的體內(nèi)代謝1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2、藥理作用3、理化性質(zhì)4、體內(nèi)代謝5、構(gòu)效關(guān)系吲哚美辛 indomethacin3

6、-位乙酸基是抗炎活性的必需基團(tuán)2-位甲基取代比芳基取代的活性強(qiáng)。甲基的立體作用獲得同側(cè)優(yōu)勢構(gòu)象，加強(qiáng)了和受體的結(jié)合。5-位的甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；?、氟等基團(tuán)取代，取代后得到的化合物比未取代的化合物及5-氯取代的化合物活性強(qiáng)。1-位N-芳?；幕钚暂^好，比N-烷基化的抗炎活性強(qiáng)。N-芳酰基對位取代基對活性的影響順序?yàn)椋篊l, F, CH3S CH3SO, SH CF3 。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈，得到吲哚拉辛，仍有抗炎活性。吲哚美辛 衍生物舒林酸 Sulindac齊多美辛 zidometacin用 -CH= 代替 N= ,將吲哚環(huán)改為茚環(huán)其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，

7、鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。是一個(gè)前體藥物，需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后，甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后產(chǎn)生活性。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。作用特點(diǎn)：起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好。indomethacin中氯原子以疊氮基取代的化合物，比indomethacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低1、結(jié)構(gòu)雙氯芬酸鈉 diclofenac sodium本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng)，劑量小，個(gè)體差異小，不良反應(yīng)少 。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。芳基乙酸類衍生物化學(xué)名：2-( 2,6-二氯苯基 )

8、 氨基 苯乙酸鈉2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt1、結(jié)構(gòu)2、藥理作用雙氯芬酸鈉 diclofenac sodium本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品藥效強(qiáng)，劑量小，個(gè)體差異小，不良反應(yīng)少 。是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。本品的作用機(jī)制比較特別：可抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成，尤其是抑制LTB4，這種雙重的抑制作用可以避免由于單純抑制環(huán)氧合酶而導(dǎo)致脂氧合酶活

9、性突增而引起的不良反應(yīng)。此外，本品還能抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。1、結(jié)構(gòu)2、藥理作用3、理化性質(zhì)雙氯芬酸鈉 diclofenac sodium 性狀與溶解性： 穩(wěn)定1、結(jié)構(gòu)2、藥理作用3、理化性質(zhì)4、 體內(nèi)代謝雙氯芬酸鈉 diclofenac sodium芳基丙酸類藥物的發(fā)展芳基丙酸結(jié)構(gòu)NSAIDs基本結(jié)構(gòu)Fenoprofen SuprofenNaproxen KetorofenIndoprofen Fluprofen 教材p.250 表6-21、結(jié)構(gòu)布洛芬 ibuprofen羧基-位 手性碳原子（甲基取代）異構(gòu)體對映體的生理活性、毒性、分布及代謝 差異（S）-異構(gòu)體 （R

10、）-異構(gòu)體 28倍特殊性：在體內(nèi)，手性異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化 （ R ）-異構(gòu)體 轉(zhuǎn)化為（ S ）-異構(gòu)體 芳基丙酸類衍生物pKa = 4.4化學(xué)名： 2-(4-異丁基苯基)丙酸（RS）-2- (4-Isobutylphenyl) propionic acidR-（-）-ibuprofen在體內(nèi)酶催化下，形成輔酶A硫酯中間體，發(fā)生構(gòu)型逆轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)化為S-（+）-ibuprofen， 在消化道滯留時(shí)間越長，其S：R越大風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等緩解疼痛抑制PGs的生物合成抗炎鎮(zhèn)痛作用，抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的1632倍，布洛芬 ibuprofen1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2、藥理作用 藥理作用：

11、 應(yīng)用：不良反應(yīng) 胃腸道副作用小，對肝、胃及造血系統(tǒng)無明顯副作用。一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見異常。布洛芬 ibuprofen1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2、藥理作用3、理化性質(zhì) 性狀與溶解性：白色結(jié)晶性粉末，有異臭不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷、丙酮易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液中 穩(wěn)定性Ibuprofen 的體內(nèi)代謝異丁基的-1 和-2 氧化，醇酸代謝產(chǎn)物均失活S-（+）- 和 R-（-）-異構(gòu)體的體內(nèi)生物活性 等價(jià)Ibuprofen 構(gòu)效關(guān)系 Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個(gè)或一個(gè)以上碳原子； 在羧基的位有一個(gè)甲基，以限制羧基的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持適合與

12、受體或酶結(jié)合的構(gòu)象，以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用； 在芳環(huán)的對位或間位 可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)、環(huán)己基、烯丙氧基等。活性均有所加強(qiáng)。 在芳環(huán)的對位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F、Cl等，可以加強(qiáng)抗炎活性。Ibuprofen 構(gòu)效關(guān)系在芳環(huán)的對位或間位 可以引入另一個(gè)疏水基團(tuán)，如烷基、芳環(huán)（苯環(huán)或芳雜環(huán)、環(huán)己基、烯丙氧基等。活性均有所加強(qiáng)。如在羧基的間位引入疏水基團(tuán)得到的非諾洛芬 fenoprofen、酮洛芬 ketoprofen、噻洛芬酸 tiaprofenic acid、舒洛芬 suprofen等非諾洛芬 fenoprofen 酮洛芬 ketopro

13、fen噻洛芬酸 tiaprofenic acid 舒洛芬 suprofenIbuprofen 構(gòu)效關(guān)系在芳環(huán)（通常是苯環(huán)）的對位引入另一疏水基團(tuán)后，還可在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F、Cl等，可以加強(qiáng)抗炎活性。如氟比洛芬（flubiprofen）和吡洛芬（piroprofen）等間位的取代基可以使對位的疏水基團(tuán)（尤其是苯環(huán)）產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)處于非共平面狀態(tài)，有利于與受體或酶的結(jié)合?；瘜W(xué)名：（）-a-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸（aS）-6-methoxy-a-methyl- 2-naphthaleneacetic acid 萘普生 naproxen藥用S（+）異構(gòu)體（S）-異構(gòu)體 （

14、R）-異構(gòu)體 35倍用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊髓炎等。葡糖醛酸結(jié)合物葡糖醛酸結(jié)合物口服吸收迅速完全t =12 15 h代謝物 無活性1,2-苯并噻嗪類吡羅昔康 piroxicam20世紀(jì)70年代，Pfizer公司開發(fā)痛昔康 1,2-苯并噻嗪昔康類Oxicams 該類藥物的副反應(yīng)的發(fā)生率較高， 對胃腸道刺激的反應(yīng)較小。 藥物作用有一定的選擇性， 對COX-2抑制作用比COX-1強(qiáng)。piroxicam 的體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 因 物種不同 而存在差異人體內(nèi)：吡啶環(huán)羥基化產(chǎn)物葡醛酸結(jié)合物 少量 苯環(huán)羥基化產(chǎn)物、水解及脫羧產(chǎn)物 代謝物 無活性1,2-苯并噻嗪類吡羅昔康 piroxicam舒

15、多昔康美洛昔康 噻吩昔康 伊索昔康 安吡昔康 N-芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物。酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定 原生酶 COX-1： 促進(jìn)生理性PGs的合成，調(diào)節(jié) 正常組織細(xì)胞的生理活動(dòng)。 保護(hù)胃黏膜 誘導(dǎo)酶 COX-2： 在炎癥細(xì)胞中高度表達(dá)，促進(jìn)炎癥性PGs的合成。 紅腫、水腫、痛覺、發(fā)熱環(huán)氧合酶 COXCOX-2選擇性抑制劑的分子基礎(chǔ) 教材p.255 COX-1 COX-2在90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制COX-2的兩個(gè)先導(dǎo)化合物Ns-398和Dup697。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到塞來昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib）。選擇性COX-2抑制劑塞利昔布 celecoxib羅非昔布 rofecoxib塞利昔布 celecoxib典型的COX-2抑制劑，對COX-1無抑制作用根據(jù)其COX酶的特征，運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法所設(shè)計(jì)的新藥1997年首次合成，1999年FDA批準(zhǔn)主要用于OA 和 RA與傳統(tǒng)NSAIDs相比，潰瘍發(fā)生率與腎臟毒性顯著降低Celecoxib 的體內(nèi)代謝空腹吸收良好，生物利用度99%，tmax = 2 3 h約3%以原形藥物排泄，其他以代謝產(chǎn)物從尿及糞便中排泄CYP2C9代謝，4-甲基羥基化氧化為羧酸形式Celexib 也可抑制CYP2D6，會(huì)改變經(jīng)該酶作用